幽門螺桿菌與急性消化道出血關(guān)系的研究進(jìn)展

楊少鵬 綜述，王 冬， 張曉嵐 審校

河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院消化內(nèi)科 河北省消化病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 河北省消化病研究所，河北 石家莊 050035

急性消化道出血是一種常見(jiàn)的臨床急危重癥，病情嚴(yán)重者可危及生命。以屈氏韌帶為界，可將其分為急性上消化道出血及急性下消化道出血。急性上消化道出血年發(fā)病率約為100/10萬(wàn)，總病死率為2%～10%[1-2]。雖然急性下消化道出血發(fā)病率較急性上消化道出血低，為(33～87)/10萬(wàn)，但其病因相比上消化道出血更加復(fù)雜[3]。幽門螺桿菌(Helicobacter pylori，H.pylori)是一種定植于胃內(nèi)的革蘭氏陰性微需氧菌。目前許多研究發(fā)現(xiàn)，H.pylori與多種消化道出血相關(guān)疾病存在一定聯(lián)系，但H.pylori與急性消化道出血關(guān)系尚不十分明確，本文就兩者間的關(guān)系作一概述，以期為急性消化道出血的診治提供新的思路。

1 H.pylori的致病機(jī)制

H.pylori是一種含有較多致病因子的病原菌，其致病機(jī)制復(fù)雜。H.pylori定植于胃黏膜后主要通過(guò)產(chǎn)生兩種重要的毒力因子VacA及CagA破壞消化道黏膜屏障并誘發(fā)黏膜炎癥反應(yīng)。一方面VacA及CagA通過(guò)激活NF-κB通路并釋放IL-8破壞細(xì)胞間的緊密連接，從而損傷黏膜機(jī)械屏障，削弱防御機(jī)制[4]；另一方面，H.pylori定植于胃黏膜后，可被上皮細(xì)胞識(shí)別并呈遞給CD4+T細(xì)胞，促使其向Th1及Th17細(xì)胞分化，并分泌白細(xì)胞介素17(interleukin-17，IL-17)、干擾素-γ(interferon-γ，IFN-γ)及腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)等炎癥因子引起炎癥反應(yīng)造成胃黏膜損傷[5]。H.pylori還可促進(jìn)B細(xì)胞活化，使其產(chǎn)生抗體限制H.pylori侵襲及遷移而定植于某一病灶的胃黏膜表面，而且還能與B細(xì)胞結(jié)合刺激CD8+T細(xì)胞產(chǎn)生增多，介導(dǎo)胃黏膜炎癥反應(yīng)，加重其損傷甚至引起出血[6]。

2 H.pylori感染與急性消化道出血的關(guān)系

2.1H.pylori與消化性潰瘍出血H.pylori感染是引起消化性潰瘍及其并發(fā)癥常見(jiàn)的病因，但其與消化性潰瘍出血(peptic ulcer bleeding，PUB)的關(guān)系并不十分明確。目前大部分研究認(rèn)為，H.pylori感染是引起PUB的重要因素，根除H.pylori可預(yù)防PUB[7]。因此，對(duì)PUB患者應(yīng)進(jìn)行H.pylori檢測(cè)，對(duì)于陽(yáng)性病例進(jìn)行根除治療，并及時(shí)評(píng)估療效。對(duì)于根除治療時(shí)機(jī)的選擇，有研究認(rèn)為，在恢復(fù)飲食初期立即進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性根除治療獲益最高，若根除治療延遲超過(guò)120 d可能提高潰瘍復(fù)發(fā)及再住院的風(fēng)險(xiǎn)[7-8]。根除H.pylori不但可預(yù)防出血，還可降低PUB患者再出血的發(fā)生率。國(guó)外一項(xiàng)前瞻性研究通過(guò)對(duì)3 253例PUB合并H.pylori感染的患者進(jìn)行為期1年的隨訪，發(fā)現(xiàn)根除H.pylori后患者再出血的發(fā)生率僅為0.15%，因此認(rèn)為H.pylori根除成功后無(wú)需再持續(xù)抑酸治療[9]。長(zhǎng)期口服非甾體類消炎藥(non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs)、阿司匹林及其他抗血小板聚集的藥物是PUB的另一重要致病因素，當(dāng)口服上述藥物的患者出現(xiàn)H.pylori感染時(shí)發(fā)生PUB的風(fēng)險(xiǎn)顯著增高，其中聯(lián)合應(yīng)用多種抗血小板聚集藥物出血的風(fēng)險(xiǎn)最高。因此，對(duì)于需要長(zhǎng)期低劑量口服阿司匹林或NSAIDs患者，應(yīng)提前進(jìn)行H.pylori檢測(cè)及治療以降低發(fā)生潰瘍出血的風(fēng)險(xiǎn)[10-11]。

近年來(lái)，隨著H.pylori根除率的提高，H.pylori陰性潰瘍合并出血發(fā)生率也將隨之升高，并且已經(jīng)形成H.pylori陰性潰瘍更易并發(fā)出血的趨勢(shì)。我國(guó)一項(xiàng)臨床對(duì)照研究納入了14個(gè)中心消化性潰瘍合并與不合并出血患者各420例，在初次內(nèi)鏡檢查時(shí)采用快速尿素酶試驗(yàn)(rapid urease test，RUT)及病理檢測(cè)H.pylori。結(jié)果顯示，在完成研究的617例患者中，PUB患者H.pylori的陽(yáng)性率為61.2%(161/263)，顯著低于消化性潰瘍不合并出血患者的87.9%(311/354)，因此認(rèn)為我國(guó)H.pylori陰性潰瘍?cè)赑UB中的比例較高，H.pylori陰性潰瘍可能更易并發(fā)消化道出血[12]，后來(lái)的多項(xiàng)研究亦支持這一結(jié)論[13-15]。此外，Chung等[16]研究在首次內(nèi)鏡檢查時(shí)采用銀染色或RUT分析了232例PUB患者的H.pylori感染情況，發(fā)現(xiàn)H.pylori陰性潰瘍出血患者住院期間再出血發(fā)生率為30%，而H.pylori陽(yáng)性患者僅為7.4%，因此認(rèn)為H.pylori陰性潰瘍患者有更高的再出血風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)接受更嚴(yán)密的監(jiān)測(cè)。H.pylori陰性潰瘍?cè)龆嗫赡芘cNSAIDs藥物及心血管藥物使用增多有關(guān)。但從總體上看，H.pylori在PUB中是一個(gè)不可忽視的致病因素，需引起消化?？漆t(yī)師的重視，及時(shí)根治H.pylori可使PUB患者獲益。

2.2H.pylori與應(yīng)激性潰瘍出血應(yīng)激性潰瘍(stress ulcer，SU)亦稱為急性胃黏膜病變(acute gastric mucosal lesions，AGML)，是指機(jī)體在各類嚴(yán)重創(chuàng)傷、危重疾病或嚴(yán)重的心理創(chuàng)傷等應(yīng)激狀態(tài)下發(fā)生的急性胃腸道黏膜糜爛、潰瘍等病變[17]。H.pylori是消化性潰瘍的重要致病因素早已得到國(guó)內(nèi)外共識(shí)的證實(shí)，但H.pylori與應(yīng)激性潰瘍出血(stress ulcer bleeding，SUB)的關(guān)系如何，可資借鑒的研究尚少。從目前的研究來(lái)看，在應(yīng)激狀態(tài)下胃黏膜中H.pylori定植增多，H.pylori感染與胃黏膜的損傷程度存在相關(guān)性，甚至可能引起消化道出血。van der Voort等[18]分析了44例出現(xiàn)不同胃黏膜損傷的ICU患者H.pylori的感染情況，發(fā)現(xiàn)胃黏膜損傷較輕患者中H.pylori陽(yáng)性率為34.5%(10/29)；而胃黏膜損傷較重患者H.pylori陽(yáng)性率高達(dá)80%(12/15)；另一項(xiàng)針對(duì)4 341例ICU患者的研究發(fā)現(xiàn)，在合并消化道出血的患者中H.pylori感染率為36%，顯著高于未出血患者16%(P<0.05)[19]。與之相反，Robert等[20]的一項(xiàng)前瞻性、多中心研究納入1 776例ICU患者，其中消化道出血患者49例(2.8%)，通過(guò)直腸試紙抗原檢測(cè)H.pylori感染情況，結(jié)果顯示在消化道出血的患者中，H.pylori的感染陽(yáng)性率為5.4%，而未出血組感染率為6.3%，兩組感染率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，由此認(rèn)為H.pylori不增加SUB的風(fēng)險(xiǎn)。但該研究中納入的消化道出血患者例數(shù)較少，且用于檢測(cè)的樣本來(lái)自直腸試紙而非糞便，可能影響抗原檢測(cè)的靈敏度及準(zhǔn)確性。

2.3H.pylori與肝硬化門靜脈高壓相關(guān)的消化道出血門脈高壓性胃病(portal hypertensive gastropathy，PHG)是肝硬化常見(jiàn)的并發(fā)癥，內(nèi)鏡下所見(jiàn)胃黏膜呈馬賽克征或蛇皮樣改變，嚴(yán)重者可見(jiàn)紅色或棕色斑點(diǎn)，組織學(xué)表現(xiàn)為胃毛細(xì)血管和小靜脈擴(kuò)張、充血和曲折，有報(bào)道顯示，PHG患者急性上消化道出血的發(fā)生率為2%～20%[21-22]。PHG屬于胃黏膜病變，多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)H.pylori在PHG發(fā)病機(jī)制中起重要作用，其機(jī)制可能為：PHG充血水腫的胃黏膜為H.pylori的定植提供一個(gè)良好的環(huán)境，H.pylori定植后可引起胃黏膜的炎癥反應(yīng)，進(jìn)而使IL-8及TNF-α產(chǎn)生增多，進(jìn)而損傷胃黏膜，引起消化道出血；另外肝硬化患者機(jī)體免疫力低下，使胃腸道黏膜抵抗細(xì)菌定植能力下降，導(dǎo)致H.pylori感染率上升[23-24]。

H.pylori感染不但可能加重PHG胃黏膜損傷，而且可能是引起門靜脈高壓相關(guān)的消化道出血的高危因素。劉光偉等[25]通過(guò)回顧性分析280例PHG合并H.pylori感染患者，并與282例未合并H.pylori感染患者對(duì)比，發(fā)現(xiàn)H.pylori感染組出血例數(shù)及出血累積發(fā)生次數(shù)均顯著多于對(duì)照組。Sathar等[23]納入肝硬化合并PHG患者70例，同時(shí)以70例無(wú)PHG的肝硬化患者為對(duì)照組，用H.pylori抗體IgG檢測(cè)H.pylori的感染情況。結(jié)果顯示，PHG組H.pylori感染率為44.3%，高于對(duì)照組27.1%(P=0.034)；在PHG組中，H.pylori陽(yáng)性患者有19例出現(xiàn)嚴(yán)重的PHG，而H.pylori陰性患者僅有5例，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)，提示H.pylori感染與PHG有關(guān)，且肝硬化合并H.pylori感染更易加重PHG。遺憾的是，該研究未進(jìn)一步了解在PHG合并消化道出血的患者中H.pylori感染情況。

除此之外，H.pylori可能是誘發(fā)食管胃底靜脈曲張出血的重要因素之一。近期一項(xiàng)研究納入76例肝硬化合并胃底靜脈曲張患者，應(yīng)用胃黏膜組織切片染色檢測(cè)H.pylori后發(fā)現(xiàn)出血組H.pylori感染率為72.7%，顯著高于未出血組，進(jìn)一步通過(guò)多因素分析后顯示H.pylori為胃底靜脈曲張出血的危險(xiǎn)因素[26]。另一研究發(fā)現(xiàn)，H.pylori陽(yáng)性的肝硬化患者出現(xiàn)食管胃底靜脈曲張出血、PHG及肝性腦病等并發(fā)癥的發(fā)生率顯著高于未感染者，建議及時(shí)根除H.pylori以防止嚴(yán)重的并發(fā)癥發(fā)生[24]。

2.4H.pylori與梅克爾憩室出血梅克爾憩室(Meckel’s diverticulum，MD)是兒童下消化道出血常見(jiàn)的病因之一，多由于胚胎期卵黃管退化不完全所致的消化道先天畸形。有研究發(fā)現(xiàn)，在少數(shù)胃黏膜異位的MD組織中可檢測(cè)到H.pylori，因此認(rèn)為H.pylori感染與MD存在相關(guān)性。Zhou等[27]應(yīng)用免疫組織化學(xué)法檢測(cè)45例MD合并出血患兒MD組織中H.pylori的感染情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)H.pylori陽(yáng)性率為76%(34/45)，明顯高于未出血MD患兒的47%(17/36)(P<0.05)，進(jìn)一步行相關(guān)分析后顯示，MD合并出血與患兒MD組織或胃組織中H.pylori陽(yáng)性率呈正相關(guān)(r=0.835，P=0.009)。因此認(rèn)為H.pylori感染在MD合并消化道出血中起一定的作用。還有研究認(rèn)為，H.pylori在MD組織中的檢出率很低，MD合并出血主要與MD中異位胃黏膜致MD潰瘍有關(guān)[28]。目前支持H.pylori與MD出血存在相關(guān)性的研究有限，MD出血是否需完善H.pylori檢測(cè)，臨床醫(yī)師應(yīng)充分評(píng)估患者的風(fēng)險(xiǎn)與獲益情況。

2.5 其他Omori等[29]回顧性分析92例因不明原因消化道出血接受膠囊內(nèi)鏡檢查患者的H.pylori感染情況，發(fā)現(xiàn)46.7%的H.pylori感染患者合并有小腸黏膜損傷，而非感染者僅有11.2%。因此認(rèn)為H.pylori感染與小腸黏膜損傷有關(guān)，H.pylori可能通過(guò)參與免疫反應(yīng)并改變小腸菌群的平衡誘發(fā)小腸黏膜損傷。

3 急性消化道出血對(duì)H.pylori檢測(cè)結(jié)果的影響

H.pylori的檢測(cè)手段主要分為侵入性和非侵入性兩大類，侵入性檢測(cè)主要有：RUT、胃黏膜組織切片染色鏡檢和細(xì)菌培養(yǎng)；而非侵入性包括：13C或14C尿素呼氣試驗(yàn)、血清H.pylori抗體檢測(cè)及糞便H.pylori抗原檢測(cè)。在消化道出血的狀態(tài)下，不同檢測(cè)方法靈敏度不同，胃內(nèi)殘留的血液及PPIs的使用均可能影響H.pylori的檢測(cè)結(jié)果，選擇合適的檢測(cè)手段對(duì)提高檢測(cè)結(jié)果的準(zhǔn)確性十分重要。Maastricht Ⅴ共識(shí)及國(guó)內(nèi)共識(shí)意見(jiàn)指出消化道出血可導(dǎo)致胃內(nèi)細(xì)菌負(fù)荷量下降，是H.pylori檢測(cè)的干擾因素，血清學(xué)檢測(cè)不受其影響[30-31]。然而常規(guī)的血清學(xué)試驗(yàn)檢測(cè)H.pylori抗體IgG，其陽(yáng)性不一定是現(xiàn)癥感染，因此目前尚缺少消化道出血檢測(cè)H.pylori感染的理想方法。一項(xiàng)研究分析了6例H.pylori感染引起的AGML患者，結(jié)果顯示，UBT、RUT、顯微鏡檢查、H.pylori培養(yǎng)及免疫化學(xué)染色均可能出現(xiàn)假陰性結(jié)果，而糞便抗原試驗(yàn)檢測(cè)靈敏度最高，認(rèn)為AGML患者應(yīng)選擇糞便抗原檢測(cè)H.pylori[32]，但該研究樣本量較少。UBT是一項(xiàng)應(yīng)用十分廣泛的非侵入性檢測(cè)手段，但因檢測(cè)時(shí)需口服含有尿素的膠囊或溶液，是否適用于禁食的消化道出血患者仍有爭(zhēng)議。因此，UBT可能更適用于已恢復(fù)飲食或者初次使用侵入性方法檢測(cè)H.pylori陰性需復(fù)查的患者。

在侵入性檢測(cè)方法中，何種方法受消化道出血的影響最??？有研究專門對(duì)比了RUT、細(xì)菌培養(yǎng)及組織學(xué)檢查三種侵入性方法在消化道出血中的靈敏度及特異度，結(jié)果顯示，出血組中RUT及細(xì)菌培養(yǎng)的靈敏度均顯著低于非出血組，分別為85.0%及40.0%；而組織學(xué)檢查受出血的影響最小，其靈敏度(92.5%)均顯著高于RUT及細(xì)菌培養(yǎng)[33]。對(duì)于消化道出血患者，另一有效提高檢測(cè)準(zhǔn)確性的方法是重復(fù)行H.pylori檢測(cè)。有研究采用RUT或組織學(xué)等檢測(cè)方法對(duì)170例PUB患者行H.pylori檢測(cè)，結(jié)果顯示平均陽(yáng)性檢出率僅為46.4%，間隔6～8周后對(duì)H.pylori檢測(cè)呈陰性的患者進(jìn)行重復(fù)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，33%初次檢測(cè)陰性患者檢測(cè)結(jié)果呈陽(yáng)性[34]。該研究還提出一種新的檢測(cè)方法基于雙引物寡核苷酸的多重(dual-priming oligonucleotide-based multiplex，DPO)PCR，其在PUB中診斷敏感性為97.2%，特異性為91.8%，在H.pylori相關(guān)的消化道出血中具有一定的診斷價(jià)值。總的來(lái)說(shuō)，急性消化道出血對(duì)H.pylori的檢測(cè)結(jié)果存在一定影響，容易出現(xiàn)假陰性的結(jié)果，醫(yī)師應(yīng)選擇靈敏度高、干擾因素少的檢測(cè)方法，且應(yīng)重復(fù)測(cè)量以降低漏診率。

4 現(xiàn)狀與展望

目前大多數(shù)研究主要側(cè)重于對(duì)比H.pylori在消化道出血與未出血中的發(fā)生率來(lái)探討H.pylori與消化道出血的關(guān)系。但研究H.pylori感染是否與胃腸道疾病的出血并發(fā)癥有關(guān)，更需要通過(guò)可靠的檢測(cè)手段與自身對(duì)照研究來(lái)證實(shí)出血時(shí)與出血后H.pylori感染是否存在差異。急性消化道出血是臨床常見(jiàn)的急危重癥，如果能明確H.pylori在不同病因引起的急性消化道出血中的作用，將在急性消化道出血的防治及明確H.pylori根除適應(yīng)證等方面引發(fā)更多的思考。遺憾的是，在消化道出血的情況下，目前尚缺少一種理想的H.pylori檢測(cè)手段，因此H.pylori感染與急性消化道出血的關(guān)系還需更多研究以進(jìn)一步明確。