頑固性高血壓的發(fā)病機(jī)制和治療進(jìn)展

朱瑤瑤 林忠偉

廣東藥科大學(xué)附屬第一醫(yī)院（廣州510030）

2018年的美國心臟協(xié)會(huì)科學(xué)聲明中闡述了頑固性高血壓的定義［1］：是指使用3種不同類型（其中一種為利尿劑）的降壓藥物，且均達(dá)到最大劑量，但血壓仍未達(dá)到目標(biāo)，同時(shí)排除其他原因引起的藥物抵抗。依據(jù)生化表型可將頑固性高血壓分為低腎素/低醛固酮、高腎素/高醛固酮這兩個(gè)亞型。近年來還提出了難治性高血壓，它是頑固性高血壓中的特殊類型，是指使用了至少5 種不同類別的降壓藥，包括氯噻酮等長效噻嗪類利尿劑和螺內(nèi)酯等鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑，但血壓仍不達(dá)標(biāo)［2］。

在接受治療的高血壓患者中有將近10%的患者會(huì)出現(xiàn)頑固性高血壓［3］。美國的多個(gè)NHANES周期數(shù)據(jù)研究中發(fā)現(xiàn)，難治性高血壓患病率為0.6%［4］。CRISTINA 等［5］對266 例頑固性高血壓患者進(jìn)行觀察研究發(fā)現(xiàn)，有17.4%的頑固性高血壓患者會(huì)進(jìn)展為難治性高血壓。而眾多數(shù)據(jù)表明，頑固性高血壓尤其是難治性高血壓的心血管風(fēng)險(xiǎn)高，合并癥更多，治療難度也更大。因此，本文希望通過對頑固性高血壓發(fā)病機(jī)制的分析，為臨床用藥提供理論依據(jù)；并歸納總結(jié)臨床常用的治療方案，同時(shí)從新興降壓藥物、中醫(yī)治療、手術(shù)治療等方面講述治療進(jìn)展，希望能給臨床工作者提供更全面的治療參考，共同探尋新的研究方向和治療思路。

1 發(fā)病機(jī)制

1.1 體液潴留體液潴留是頑固性高血壓的發(fā)病機(jī)制中重要的部分。當(dāng)機(jī)體中攝入過多的鹽分、腎素-血管緊張素-醛固酮過度激活等都會(huì)導(dǎo)致體液潴留。RAJIV 等［6］在2019 進(jìn)行對574 例頑固性高血壓患者進(jìn)行分析，觀察他們均為鈉潴留的狀態(tài)。SIDDIQUI 等［7］提出利尿劑的降血壓效果同減少有效血容量成正比。PATHWAY-2 研究發(fā)現(xiàn)，加用螺內(nèi)酯治療比加用比索洛爾、多沙唑嗪或安慰劑，可以更有效降低頑固性高血壓患者的血壓，考慮為過量醛固酮所致高血壓，這主要與醛固酮誘導(dǎo)的體液潴留有關(guān)。綜上均證明了體液潴留是頑固性高血壓的基本機(jī)制。當(dāng)前對于利尿劑的研究越發(fā)重視，同時(shí)也在努力尋找更多的藥物例如鉀結(jié)合劑以輔助增強(qiáng)降壓效果。

1.2 血管內(nèi)皮損傷和動(dòng)脈硬化在高血壓的發(fā)病機(jī)制中，內(nèi)皮損傷和動(dòng)脈硬化是重要的方面。MAGDALENA等［8］利用內(nèi)皮功能障礙標(biāo)志物研究內(nèi)皮損傷與頑固性高血壓的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)頑固性高血壓患者的循環(huán)內(nèi)皮細(xì)胞數(shù)量增加，循環(huán)內(nèi)皮祖細(xì)胞/循環(huán)內(nèi)皮細(xì)胞比例降低，提示著其存在明顯的內(nèi)皮損傷。有研究利用24 h 動(dòng)態(tài)血壓證實(shí)內(nèi)皮素受體拮抗劑有降壓作用，有望成為新的降壓藥物。在血管內(nèi)皮受損中，一氧化氮釋放使血管平滑肌細(xì)胞松弛，舒張血管改善血流。一氧化氮產(chǎn)生受損會(huì)導(dǎo)致氧化應(yīng)激，并使內(nèi)皮依賴性擴(kuò)張受損，從而引起動(dòng)脈硬化。脈搏波傳導(dǎo)速度（PWV）和增強(qiáng)指數(shù)（AIx）是最常用的評估動(dòng)脈硬化的方法。隨著PWV 的增加，動(dòng)脈硬化會(huì)更明顯。研究發(fā)現(xiàn)，較高的脈搏波傳導(dǎo)速度表示顯著的動(dòng)脈硬化和升高的TNF-α 可能介導(dǎo)頑固性高血壓中的血管損傷。PWV和Aix可作為高血壓心血管事件的評估指標(biāo)，或可以此為單獨(dú)的靶點(diǎn)研究新的降壓藥物。故此，血管內(nèi)皮損傷和動(dòng)脈硬化是引起頑固性高血壓不可忽視的機(jī)制。

1.3 交感神經(jīng)及RAAS 軸過度活躍的交感神經(jīng)活動(dòng)及異常激活的RAAS 軸對頑固性高血壓中也是同樣重要的。交感神經(jīng)系統(tǒng)的激活，導(dǎo)致血鈉潴留及循環(huán)容量擴(kuò)張，促進(jìn)頑固性高血壓的發(fā)生。對于難治性高血壓，交感神經(jīng)過度活躍是主要的作用機(jī)制［9］。MIGUEL 等［10］發(fā)現(xiàn)在頑固性高血壓患者中，難治性高血壓患者的24 h 血壓更高，心率更快，提示更多的交感神經(jīng)激活。RAAS 軸的過度激活也會(huì)引起頑固性高血壓。長期升高的血管緊張素II（Ang II）可促進(jìn)免疫系統(tǒng)的激活及高血壓、炎癥的發(fā)展；同時(shí)免疫系統(tǒng)產(chǎn)生的炎癥因子可協(xié)同RAS，促進(jìn)血壓升高和RAS 相關(guān)組織損傷的發(fā)生。腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）在涉及血壓調(diào)節(jié)的整個(gè)中樞神經(jīng)系統(tǒng)和周圍器官中都有表達(dá)，有研究［11］利用敲除BDNF 的小鼠進(jìn)行實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)BDNF 的敲除可以減輕血管緊張素II 引起的高血壓，為臨床藥物治療提供更多的降壓思路。

2 生活方式調(diào)整

2.1 合理膳食高血壓飲食中除了強(qiáng)調(diào)低鈉飲食（＜1 500 mg/d），還提出飲食中攝入適量鉀，均可促進(jìn)血壓的下降。有關(guān)文獻(xiàn)還建議減少高果糖飲食。高果糖會(huì)使腎對鈉離子重吸收增強(qiáng)，從而進(jìn)一步升高血壓［12］。高血壓患者還需注意酒精攝入，酒精過量會(huì)加重高血壓的心血管風(fēng)險(xiǎn)。目前最佳的酒精劑量仍在研究，需明確是否可以攝入適量酒精，以達(dá)到降低心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)。

2.2 控制體重保持正常體重及腹圍也是同樣重要的。內(nèi)臟脂肪增多的患者會(huì)出現(xiàn)胰島素抵抗和氧化應(yīng)激；循環(huán)脂肪因子的增加可能導(dǎo)致腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的活性增加，引起腎臟的血流動(dòng)力學(xué)改變，導(dǎo)致水鈉潴留增加，使高血壓更難控制［13］。臨床醫(yī)師可結(jié)合患者情況，制定適宜的運(yùn)動(dòng)方案以加強(qiáng)降壓療效。

2.3 可考慮進(jìn)食富含乙酰膽堿的食物SHOHEI YAMAGUCHI 等［14］利用動(dòng)物試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)茄子有降壓作用。茄子中存在的乙酰膽堿通過M3 mAChR 抑制交感神經(jīng)活動(dòng)，從而達(dá)到降壓效果。富含乙酰膽堿的食物還有牛奶、筍及香菇等。這為頑固性高血壓的治療提供了新的思路，希望有更多的臨床證據(jù)去證明其有效性。

3 非手術(shù)治療

3.1 常用降壓藥物2018年的《高血壓防治指南》中推薦選擇常規(guī)劑量的RAS 抑制劑+CCB+噻嗪類利尿劑，可依據(jù)患者耐受性考慮增加各藥劑量，應(yīng)達(dá)到全劑量，其中噻嗪類利尿劑推薦長效噻嗪類利尿劑如氯噻酮。ANNA［15］等從頑固性高血壓的病例中發(fā)現(xiàn)與有效劑量的鹽酸氫噻嗪相比，氯噻酮有更好的降壓效果，尤其是在控制夜間血壓，其低鈉血癥或低鉀血癥的風(fēng)險(xiǎn)更低。

PATHWAY-2等研究均推薦螺內(nèi)酯作為三聯(lián)用藥后仍難以控制血壓的第四個(gè)降壓藥。ISABEL等［16］對216 例頑固性高血壓患者進(jìn)行評估，發(fā)現(xiàn)使用螺內(nèi)酯治療在3個(gè)月時(shí)就可顯著降壓，應(yīng)用12個(gè)月可維持穩(wěn)定。服用螺內(nèi)酯3 個(gè)月后出現(xiàn)不良反應(yīng)，即肌酐清除率的降低和血鉀的升高，但可長期保持穩(wěn)定?，F(xiàn)已研究出鉀結(jié)合劑（例如patiromer）來應(yīng)對這一情況。AMBER 研究［17］中發(fā)現(xiàn)patiromer 與螺內(nèi)酯一起使用，是頑固性高血壓合并腎功能不全的患者的有效治療方法。螺內(nèi)酯不能耐受時(shí)，可選用阿米洛利替代，但目前研究樣本較少，缺乏科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)性，需更多的臨床研究。當(dāng)出現(xiàn)螺內(nèi)酯或阿米洛利禁忌、不良事件時(shí)，可考慮使用多沙唑嗪、比索洛爾或可樂定等幾類藥物［18］。

單片復(fù)方制劑（兩或三種降壓藥復(fù)合，SPC）發(fā)展為降壓藥物的聯(lián)合用藥提供了更多選擇與治療思路，可減少患者服藥的數(shù)量，提高患者治療依從性。在藥物研究中發(fā)現(xiàn)肝臟代謝可通過影響降壓藥的血藥濃度從而影響降壓藥物的作用效果，因此提出了篩查對特定肝藥物代謝酶的基因型如CYP 酶多態(tài)性變體，來確定影響常用降壓藥的藥物代謝速率的因素，從而幫助優(yōu)化劑量選擇［19］。

3.2 其他藥物治療Firibrastat 是一種腦胺肽酶抑制劑，可特異性和選擇性地抑制胺肽酶A，減少大腦中血管緊張素Ⅲ的形成，從而降低血壓。研究發(fā)現(xiàn)Firibrastat可有效地降低多個(gè)亞組的血壓［20］，有望成為新的降壓藥物，目前需更多的對照試驗(yàn)去提供更多信息。鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2 抑制劑（如治療2型糖尿病的恩格列凈）可能會(huì)是新的降壓藥。恩格列凈隨機(jī)對照研究［21］發(fā)現(xiàn)其對2型糖尿病和高血壓的患者有降血糖和血壓作用，但其降壓機(jī)制尚不清楚，考慮可能和動(dòng)脈僵硬度降低有關(guān)?，F(xiàn)發(fā)現(xiàn)促炎性細(xì)胞因子的增加同頑固性高血壓患者的血壓升高及靶器官損傷有關(guān)。TNF-α和白介素-6抑制劑等藥物在動(dòng)物模型和人類中均顯示出降低血壓的潛力，這或許也會(huì)是治療頑固性高血壓的新方向。

3.3 中醫(yī)治療頑固性高血壓的主要病機(jī)為臟腑氣血陰陽失調(diào)，肝腎虧虛，陽亢于上。丹參中提取物可減少膽固醇在血管內(nèi)的沉積，起到降壓的作用。常用的中藥提取制劑——丹參川芎嗪注射液，對頑固性高血壓患者血清CRP 及同型半胱氨酸水平具有較好的臨床治療效果。除了各種中藥方劑外，針刺結(jié)合祛痰平肝方［22］，以針灸配合中藥共同調(diào)治經(jīng)絡(luò)、臟腑，成效顯著；還發(fā)現(xiàn)鄧鐵濤沐足方［23］可持續(xù)降低頑固性高血壓患者血壓，改善臨床癥狀。中醫(yī)治療于頑固性高血壓前景十分可觀，有望成為將來主要的研究方向，進(jìn)行更多的隨機(jī)對照研究去提高可信性。

3.4 OSA 的治療ESTHER 和GERARD 等［24］觀察到頑固性高血壓受試者中睡眠呼吸暫停（OSA）的患病率較高，研究強(qiáng)調(diào)頑固性高血壓中識(shí)別OSA的重要性，并建議通過氣道正壓通氣來減少其對血壓控制的影響。CLAUDIA 等［25］對頑固性高血壓合并中/重度OSA 的患者進(jìn)行6 個(gè)月氣道正壓通氣治療，研究發(fā)現(xiàn)并沒有降低動(dòng)脈僵硬度，但與未進(jìn)行氣道正壓通氣治療者相比，可能會(huì)阻止動(dòng)脈僵硬進(jìn)展。此外，有研究表明在中/重度OSA 合并頑固性高血壓患者中，未進(jìn)行氣道正壓通氣者的神經(jīng)血管事件及高血壓危象發(fā)生率有增加，但對冠脈血管事件無明顯改變?？蓪?dòng)脈僵硬度檢查作為監(jiān)測指標(biāo)，驗(yàn)證長期的氣道正壓通氣對高危人群的心血管風(fēng)險(xiǎn)是否有降低作用。

3.5 糞菌移植治療糞菌移植（fecal microbiota transplantation，F(xiàn)MT）是將健康人糞便中的功能菌群，移植到患者腸道內(nèi)，重建新的腸道菌群，達(dá)到治療腸道及腸道外疾病的目的。FU 等［26］運(yùn)用893 位健康人建立的預(yù)測模型，發(fā)現(xiàn)腸道微生態(tài)與高密度脂蛋白具有正相關(guān)。因此，可通過FMT改善頑固性高血壓患者的血脂水平從而達(dá)到更好的降壓效果。

4 手術(shù)治療

腎動(dòng)脈去交感神經(jīng)術(shù)是通過阻斷腎交感神經(jīng)活性從而降低血壓，目前已被提議作為頑固性高血壓的替代治療方法［27］。自2009年首次應(yīng)用腎動(dòng)脈去交感神經(jīng)術(shù)治療頑固性高血壓患者的研究起，隨后的Symplicity HTN-1、HTN-2、HTN-3 等試驗(yàn)既證明該技術(shù)的安全性與有效性，但也提出其降壓效果可否與降壓藥物相比的疑問。RADIANCE-HTN SOLO 試驗(yàn)［28］顯示術(shù)后2 個(gè)月隨訪過程中未出現(xiàn)重大不良事件，這也為將來的研究帶來希望，但仍需更長的隨訪時(shí)間去檢驗(yàn)術(shù)后患者長時(shí)間停用降壓藥的安全性。

壓力反射激活療法，即對頸動(dòng)脈分叉處的壓力感受器進(jìn)行電刺激，激活壓力反射達(dá)到降壓效果。有關(guān)研究［29］已顯示其可降低頑固性高血壓患者的血壓，并降低高血壓相關(guān)住院率及住院時(shí)間。MobiusHD 是一種可用于壓力反射激活療法的血管支架，首次人體研究表明該設(shè)備有可接受的安全性，但仍需大型的、隨機(jī)的對照試驗(yàn)。目前美國的CALM-FIM_US 試驗(yàn)正在進(jìn)行中，將進(jìn)一步研究MobiusHD 治療頑固性高血壓是否可行［30］。

另外，通過如動(dòng)靜脈耦合器、微血管減壓術(shù)、胃轉(zhuǎn)流手術(shù)、血液凈化技術(shù)等來達(dá)到降壓效果，但這些術(shù)式的安全性和有效性尚不明確，需更多研究證據(jù)。

5 結(jié)論

頑固性高血壓的治療，首先是規(guī)范診治過程，并應(yīng)用診室外血壓測量（家庭血壓及動(dòng)態(tài)血壓）確診，同時(shí)排除假性高血壓，期間可篩查特定肝藥物代謝酶的基因型，從而制定個(gè)性化的治療方案。頑固性高血壓治療難度大、治療效果差仍是臨床醫(yī)生面臨的難題，降壓藥的多聯(lián)應(yīng)用依舊是首選的治療手段，而各種新藥的研發(fā)拓展了藥物的選擇，不同的降壓術(shù)式也提供更多方案，以期達(dá)到更高效、更安全的降壓效果。