新型冠狀病毒感染與心血管疾病和心肌損傷的研究進(jìn)展

楊逸成 熊長(zhǎng)明

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院，北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院阜外醫(yī)院（北京100037）

1 新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）和新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）

SARS-CoV-2 屬于套式病毒目冠狀病毒亞科β冠狀病毒屬，與SARS-CoV 同為SARS 相關(guān)冠狀病毒種，但兩者分類呈平行關(guān)系，分類于不同簇［1-3］。大多冠狀病毒感染人類引起的癥狀較輕，截至目前，高致病性冠狀病毒包括SARSCoV、MERS-CoV 和SARS-CoV-2 這3 種［4］。

SARS-CoV-2 感染常引起發(fā)熱、咳嗽、乏力和肌肉酸痛等呼吸道癥狀和全身癥狀，嚴(yán)重者可以引起急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）、膿毒性休克、凝血功能障礙和多器官功能障礙。與SARS-CoV 感染相比，SARS-CoV-2 感染存在以下幾點(diǎn)不同之處：（1）高傳染性，據(jù)中國(guó)國(guó)家疾控中心團(tuán)隊(duì)基于425例患者流行病學(xué)數(shù)據(jù)，分析新冠肺炎基本傳染數(shù)R0為2.2，更有研究預(yù)測(cè)SARS-CoV-2 的R0值達(dá)到3.28［5］。YANG 等［6］納入9 000 例患者后預(yù)測(cè)R0為3.77，傳染性明顯超過(guò)SARS-CoV。受病例數(shù)據(jù)不確定性和可變性的影響，研究結(jié)果不相一致，但結(jié)合當(dāng)前流行病學(xué)研究分析，SARS-CoV-2 傳播能力強(qiáng)，且傳播范圍比SARS-CoV 廣。截至2020年4月3日，全球206 個(gè)國(guó)家出現(xiàn)SARS-CoV-2 感染病例，累計(jì)確診超過(guò)100 萬(wàn)例；（2）病死率低，中國(guó)疾病預(yù)防控制中心報(bào)道COVID-19 粗病死率為2.3%，病死密度為0.015/10 人/d［7］；（3）傳播途徑多樣，包括飛沫傳播、接觸傳播、氣溶膠傳播等途徑，是否能經(jīng)消化道傳播、母嬰垂直傳播尚需進(jìn)一步研究；（4）潛伏期多為1～14 d，也有潛伏期長(zhǎng)達(dá)24 d 的個(gè)例，COVID-19 患者在潛伏期內(nèi)也具有傳染性。全人群普遍易感，77.8%的COVID-19 患者年齡在30～69 歲之間，其中50～60 歲年齡段的比例最高［7］。COVID-19 以低熱為主，甚至無(wú)體溫升高，也有患者以心悸、胸悶等心血管系統(tǒng)癥狀以及嘔吐、腹瀉等消化道癥狀為首發(fā)［8］；（5）感染患者常合并基礎(chǔ)疾病，SARS-CoV-2 還易造成呼吸系統(tǒng)以外的心肌損傷和腎臟損傷等。

2 SARS-CoV-2 與心血管疾病

多項(xiàng)流行病學(xué)研究提示，COVID-19 患者中常合并基礎(chǔ)疾病，其中以高血壓、冠心病多見(jiàn)，此外合并心血管疾病的患者中病情較重，死亡風(fēng)險(xiǎn)上升，提示SARS-CoV-2 更易感染患有心血管疾病的患者，以及該病毒感染會(huì)加重對(duì)心血管系統(tǒng)的損害。

在COVID-19 確診患者中常合并有基礎(chǔ)疾病，以心血管疾病多見(jiàn)。一項(xiàng)薈萃分析納入6 項(xiàng)流行病學(xué)研究共1 527 例確診患者，指出COVID-19 患者中最常見(jiàn)的心血管合并癥是高血壓（17.1%，95%CI：9.9%～24.4%）和心腦血管疾?。?6.4%，95%CI：6.6%～26.1%）［9］。HUANG 等［10］納入41例患者資料，指出32%的確診患者合并基礎(chǔ)疾病，其中15%患者合并心血管疾病，15%患者合并高血壓；WANG 等［11］分析的138 例COVID-19 患者中14.5%合并心血管疾病，31.2%患者合并高血壓；鐘南山等［8］涵蓋552 家醫(yī)院1 009 例患者的研究分析得出合并高血壓的COVID-19 患者占14.9%，合并冠心病的比例為2.5%。由于納入病例數(shù)不同以及選擇偏倚，上述流行病學(xué)研究報(bào)道結(jié)果不完全一致。另一方面，合并心血管疾病的患者病情重，轉(zhuǎn)入重癥監(jiān)護(hù)室（ICU）的比例上升［11］。研究分析COVID-19 患者的基本情況發(fā)現(xiàn)重癥患者中合并有高血壓（23.7%vs.13.3%）和冠心?。?.8%vs.1.8%）的占比均較非重癥患者高，且兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［8］。由中國(guó)疾病預(yù)防控制中心開(kāi)展的流行病學(xué)研究總共納入72 314 例大樣本報(bào)道COVID-19 無(wú)合并癥患者粗病死率約為0.9%，而合并高血壓和心血管疾病患者的病死率分別上升至6%和10.5%［7］。合并心血管疾病的COVID-19 患者與無(wú)心血管疾病的患者相比是否存在人群特征如年齡、性別等方面的差異需要循證醫(yī)學(xué)證據(jù)和大樣本數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，從而有助于臨床醫(yī)生對(duì)患者病情的預(yù)判并進(jìn)行更佳的干預(yù)決策。此外，7.3%的COVID-19 患者以心悸為初始癥狀［12］，因此對(duì)于以心血管系統(tǒng)癥狀就診的患者在臨床上仍需重視，并注意排查，減少漏診和誤診。

3 SARS-CoV-2 誘發(fā)心肌損傷

心肌損傷在COVID-19 患者中較為常見(jiàn)，與病情嚴(yán)重程度和院內(nèi)死亡風(fēng)險(xiǎn)明顯增加相關(guān)［12］。多項(xiàng)研究觀察到COVID 患者中存在心肌酶譜和心肌損傷標(biāo)志物的異常。HUANG 等［10］報(bào)道33%患者伴隨CK 升高以及12%患者h(yuǎn)s-cTnI 持續(xù)升高。WANG 等［11］統(tǒng)計(jì)138 例患者中10 例LDH 水平升高，出現(xiàn)急性心肌損傷；鐘南山等［8］則指出41%患者存在HDL 升高，13.7%患者CK 指標(biāo)上升。另一方面，以上研究均指出心肌損傷標(biāo)志物異常的患者與病情的嚴(yán)重程度相關(guān)，重癥患者中存在心肌損傷標(biāo)志物異常的患者占22%～58.1%不等，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于在輕癥患者中的比例［13］。SHI 等［14］發(fā)現(xiàn)心臟損傷患者的心肌酶譜、肌鈣蛋白、C 反應(yīng)蛋白和降鈣素原等水平明顯升高，且兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。CHEN 等［15］納入99 例確診患者發(fā)現(xiàn)76%存在乳酸脫氫酶（LDH）升高（＞250 U/L）且13%患者CK 升高。CHEN 等［16］收集113 例COVID-19 死亡患者和161 例康復(fù)患者的臨床數(shù)據(jù)，得出死亡和康復(fù)患者的平均CK濃度（參考值范圍：≤190.0 U/L）分別為189.0 U/L和84.0 U/L；LDH（參考值范圍：135.0～225.0 U/L）為564.5 U/L 和268.0 U/L；高敏肌鈣蛋白I 為（參考值范圍：≤15.6 pg/mL）40.8 pg/mL 和3.3 pg/mL，組間均存在較大差異。以上結(jié)果提示心肌酶譜和心肌損傷標(biāo)志物的升高很可能是COVID-19 患者不良預(yù)后的危險(xiǎn)因素和預(yù)測(cè)指標(biāo)。無(wú)心臟損傷的COVID-19患者與伴有心臟損傷者在年齡和輔助檢查結(jié)果等方面存在差異。SHI 等［14］根據(jù)是否存在心臟損傷將416 例COVID-19 確診患者分為兩組，組間患者性別比例無(wú)差異，但與無(wú)心臟損傷者相比，伴有心臟損傷的患者年齡大（74 歲vs.60 歲）且多存在高血壓等合并癥，常出現(xiàn)急性腎損傷（8.5%vs.0.3%）、凝血功能障礙（7.3%vs.1.8%）等并發(fā)癥；影像學(xué)檢查結(jié)果提示超過(guò)60%合并心臟損傷的患者表現(xiàn)為多發(fā)斑紋和毛玻璃樣混濁，而在無(wú)心臟損傷的患者中僅占4.5%。GUO 等［17］報(bào)道187 例COVID-19 患者中28%存在心肌損傷（肌鈣蛋白T 升高大于第99 個(gè)百分位數(shù)上限），該人群年齡大（71.4 歲vs.53.5 歲）但以男性患者多見(jiàn)，與SHI 等［14］的研究結(jié)果類似，存在心肌損傷的患者也常伴有合并癥以及C 反應(yīng)蛋白、降鈣素原水平的顯著升高。以上研究結(jié)果提示臨床上對(duì)于存在心肌酶譜、肌鈣蛋白等指標(biāo)異常和影像學(xué)提示毛玻璃樣混濁的老年患者（特別是男性患者）更應(yīng)重視心臟損傷情況，進(jìn)行最佳干預(yù)決策，改善預(yù)后。

有病理報(bào)告稱COVID-19 患者心臟組織中僅存在少量炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，但心肌無(wú)其他實(shí)質(zhì)損傷［17］。鑒于此研究?jī)H納入1 例病理結(jié)果，且該患者先前無(wú)相關(guān)心血管系統(tǒng)癥狀和心肌損傷標(biāo)志物改變，尚不能得出SARS-CoV-2 不引起心臟損傷的結(jié)論。然而截至目前，也未有體外基礎(chǔ)研究直接證明SARS-CoV-2 對(duì)心肌細(xì)胞的損傷性。心肌酶譜和心肌損傷標(biāo)志物的升高受許多因素影響，對(duì)于COVID-19 患者心肌酶譜和心肌損傷標(biāo)志物的升高是由病毒感染還是膿毒性休克［18-19］、肝損傷或腎臟損傷等合并癥所引起尚需基礎(chǔ)研究和更多尸檢結(jié)果予以證實(shí)。

4 SARS-CoV-2 引起心血管損傷的可能機(jī)制

SARS-CoV-2 引起心肌損傷的具體機(jī)制尚未明確。SARS-CoV-2 與SARS-CoV 屬于同個(gè)病毒種，病毒結(jié)構(gòu)、生物學(xué)性狀、入侵細(xì)胞方式等存在諸多相似之處，借鑒SARS-CoV 的致病機(jī)制以及結(jié)合SARS-CoV-2 現(xiàn)有的研究成果，推測(cè)其致病機(jī)制可能如下。

4.1 病毒直接損傷作用SARS-CoV 的S 棘突蛋白通過(guò)與血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2（ACE2）受體識(shí)別并結(jié)合，從而入侵肺泡細(xì)胞和支氣管上皮細(xì)胞，造成細(xì)胞脫落阻塞肺泡腔和氣道，引起呼吸窘迫綜合征［20］。WRAPP 等［21］通過(guò)重建SARS-CoV-2 的S 棘突蛋白并發(fā)現(xiàn)其與ACE2 之間的親和力較SARSCoV 增加了10～20 倍之多。由于心肌細(xì)胞中廣泛表達(dá)ACE2 受體，大量新型冠狀病毒可能直接與ACE2 結(jié)合后，入侵并直接損傷心肌細(xì)胞。此外，SARS-CoV-2 的生存和繁殖依賴于宿主細(xì)胞，大量病毒進(jìn)入心肌細(xì)胞后，利用胞內(nèi)的原料、營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和能量進(jìn)行復(fù)制增殖，并不斷調(diào)節(jié)線粒體的產(chǎn)能提高病毒的自我復(fù)制能力。大量病毒感染加重心肌細(xì)胞的負(fù)擔(dān)，并導(dǎo)致心肌細(xì)胞內(nèi)線粒體結(jié)構(gòu)的破壞和功能異常，通過(guò)激活凋亡途徑等機(jī)制引起心肌細(xì)胞的損傷和死亡［22］。對(duì)于本身合并基礎(chǔ)疾病的患者，SARS-CoV-2 的感染更加重了心肌細(xì)胞的負(fù)擔(dān)，使其更易受到損傷。

4.2 ACE2 下調(diào)介導(dǎo)的心肌損傷ACE2 雖然是ACE 的同系物，但兩種酶的功能完全不同。ACE介導(dǎo)的ACE-AngⅡ-AT1 軸引起血管收縮、血壓上升和炎癥反應(yīng)，而ACE2 介導(dǎo)的ACE2-Ang 1-7-Mas軸可拮抗以上效應(yīng)［23］。血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）作為一種炎癥因子調(diào)節(jié)蛋白，在介導(dǎo)心肌損傷中發(fā)揮著重要的調(diào)控作用，其水平升高促進(jìn)NADPH氧化酶產(chǎn)生活性氧，介導(dǎo)心肌細(xì)胞的氧化應(yīng)激損傷［24-25］，另一方面AngⅡ通過(guò)NADPH 氧化酶/P38 MAPK 途徑可誘導(dǎo)心肌細(xì)胞的凋亡。研究指出AngⅡ升高還可以通過(guò)介導(dǎo)胞內(nèi)鈣超載、心臟纖維化導(dǎo)致心肌的不可逆性損傷［26-27］。由于對(duì)AngⅡ具有負(fù)性靶向調(diào)節(jié)作用，ACE2 在心臟和腎臟等器官中表現(xiàn)出保護(hù)作用［28-30］?？赡芘cSARSCoV 類似，心肌細(xì)胞受病毒感染后ACE2 表達(dá)減少，造成AngⅡ水平升高，可能通過(guò)以上機(jī)制造成心肌細(xì)胞損傷和凋亡。此外，病毒感染引起的ACE2迅速下調(diào)會(huì)激活A(yù)DAM-17/TACE 途徑導(dǎo)致腫瘤壞死因子α（TNF-α）的釋放增加而引起心肌炎癥性損傷［31］。

4.3 免疫損傷和細(xì)胞因子風(fēng)暴SARS-CoV-2 可能通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞因子大量釋放造成細(xì)胞因子風(fēng)暴，損傷心肌細(xì)胞。HUANG 等［10］的研究指出COVID-19 患者中促炎細(xì)胞因子包括IL-2、IL-7、L1B、IFN-γ、IP-10 和MCP1 等水平升高，激活Th1細(xì)胞，且細(xì)胞因子水平高低與疾病嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，此外在患有心臟損傷的患者中，炎癥反應(yīng)標(biāo)志物如C 反應(yīng)蛋白、降鈣素和白細(xì)胞計(jì)數(shù)等水平顯著升高；另一項(xiàng)研究納入123 例COVID-19 患者分析發(fā)現(xiàn)血漿IL-6 和IL-10 等細(xì)胞因子水平升高且細(xì)胞因子越高，病情越重，同時(shí)重癥患者中CD4+T 和CD8+T 細(xì)胞水平較低［32］。以上結(jié)果提示SARS-CoV-2 損傷或者致死的機(jī)制可能與細(xì)胞因子風(fēng)暴導(dǎo)致的心肌凋亡和壞死相關(guān)［11］。

當(dāng)前病理報(bào)告結(jié)果也提示嚴(yán)重的免疫損傷有可能是SARS-CoV-2 的致病機(jī)制。雖然COVID-19患者中常見(jiàn)外周血淋巴細(xì)胞下降，CD4+和CD8+細(xì)胞的數(shù)量大大減少，但病理免疫組化提示淋巴細(xì)胞功能可被激活。另一方面，COVID-19 患者中具有促炎效應(yīng)的CCR4+CCR6+Th17 細(xì)胞增加以及存在含有高濃度細(xì)胞毒性顆粒的CD8+T 細(xì)胞，能部分解釋COVID-19 患者的免疫損傷［18］。SARS-CoV誘導(dǎo)的心肌炎癥主要由巨噬細(xì)胞和由此產(chǎn)生的趨化因子介導(dǎo)［31］，與SARS-CoV類似，COVID-19患者尸體解剖也發(fā)現(xiàn)心臟也有巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)，經(jīng)典激活性的巨噬細(xì)胞和替代激活性巨噬細(xì)胞之間的轉(zhuǎn)化可能在細(xì)胞因子風(fēng)暴中扮演了重要的角色［32-33］?；罨木奘杉?xì)胞產(chǎn)生TNF-α 從而引起一系列的促炎因子釋放造成嚴(yán)重的心肌細(xì)胞損傷。值得注意的是，ACE2 下調(diào)也會(huì)導(dǎo)致TNF-α 的釋放，提示ACE2 可能與細(xì)胞因子風(fēng)暴有關(guān)。

在重癥SARS 患者中，可以使用糖皮質(zhì)激素抑制炎性介質(zhì)的釋放，減輕細(xì)胞因子反應(yīng)，在改善患者臨床癥狀中發(fā)揮重要的作用［34］。然而針對(duì)重癥COVID-19 患者，使用糖皮質(zhì)激素的臨床效果并不明顯，可能與SARS-CoV-2 感染誘導(dǎo)的是Th17/CD8過(guò)度活化且其對(duì)激素不夠敏感相關(guān)。在國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)頒布的第七版新型冠狀病毒肺炎診療方案中，對(duì)氧合指標(biāo)進(jìn)行性惡化，影像學(xué)進(jìn)展迅速和機(jī)體炎癥反應(yīng)過(guò)度激活狀態(tài)的患者仍保留短期使用糖皮質(zhì)激素的建議。

4.4 氧供需失衡肺部病理學(xué)提示SARS-CoV-2感染后以滲出性改變?yōu)橹?，?dǎo)致患者出現(xiàn)低氧血癥。另一方面COVID-19 患者出現(xiàn)發(fā)熱等全身癥狀，需氧量增加，進(jìn)一步加劇了氧供需間的失衡。

氧供不足導(dǎo)致的線粒體損傷和氧化應(yīng)激是病毒感染引起心臟損傷的重要病理生理機(jī)制［35-36］，推測(cè)SARS-CoV-2 誘導(dǎo)的心肌損傷可能也與氧化應(yīng)激有關(guān)。低氧狀態(tài)下線粒體結(jié)構(gòu)和功能失調(diào)，抗氧化物質(zhì)生成減少而活性氧水平增加，誘導(dǎo)心肌損傷。此外研究發(fā)現(xiàn)低氧誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激后，通過(guò)激活PERK-ATF4-CHOP（蛋白激酶R 樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶-轉(zhuǎn)錄激活子4-C/EBP 同源蛋白）途徑使促凋亡因子和凋亡基因的表達(dá)增加，從而誘導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡和心臟損傷［37］。目前仍需進(jìn)一步的研究明確COVID-19 患者氧供需失衡誘導(dǎo)心肌損傷的機(jī)制。

5 總結(jié)

COVID-19 疫情的爆發(fā)嚴(yán)重威脅人類的健康。SARS-CoV-2 具有人傳人、多種傳播途徑等高傳染性特征；全人群普遍易感，總病死率較SARS 低，但重癥COVID-19 患者常因機(jī)體多個(gè)器官、系統(tǒng)受損導(dǎo)致救治更加困難。流行病學(xué)分析顯示COVID-19 感染患者常合并包括高血壓、冠心病等在內(nèi)的心血管疾病，并與病情嚴(yán)重程度相關(guān)。此外確診患者中?？梢?jiàn)心肌酶譜和心肌損傷標(biāo)志物的升高，SARS-CoV-2 很可能通過(guò)直接損傷、誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)和細(xì)胞因子風(fēng)暴以及造成氧供-需失衡等機(jī)制誘發(fā)心肌損傷，具體分子機(jī)制仍有待于進(jìn)一步研究。當(dāng)然，臨床上心肌酶譜和心肌損傷標(biāo)志物升高受許多因素的影響，僅依賴心肌損傷標(biāo)志物的異常尚不能準(zhǔn)確診斷心肌損傷，仍應(yīng)結(jié)合心電圖、多普勒超聲、影像學(xué)等手段以綜合評(píng)估判斷。