結(jié)直腸癌患者合并2型糖尿病的臨床現(xiàn)狀研究

周斌杰，賈蘭，王繼瓊，張業(yè)，韓鋒，展鵬遠（通訊作者★）

( 1.河南大學第一附屬醫(yī)院，河南 開封；2.河南大學淮河醫(yī)院，河南 開封）

0 引言

結(jié)直腸癌（colorectal cancer,CRC）是一種常見的胃腸道惡性腫瘤，其發(fā)病率和病死率有逐年增高趨勢。據(jù)統(tǒng)計，在全球癌癥中結(jié)直腸癌位居第三位[1]。在美國癌癥引起的死亡原因中已躍居第二位[2]。在我國的發(fā)病率現(xiàn)也已位居第3～5位[3]。隨著我國生活方式的改變也使得2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）成為一種最常見的慢性疾病。有研究表明[4]，對于罹患T2DM的患者來說發(fā)生結(jié)直腸腫瘤的比率較正常人升高。另有研究發(fā)現(xiàn)[5-6]，乳腺癌，結(jié)直腸癌，肺癌和前列腺癌在糖尿病患者中比正常人群的發(fā)病率更高。有學者認為T2DM是通過多種途徑參與CRC等多種惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展，引起預(yù)后不良。雖然現(xiàn)在對于T2DM與癌癥之間的機制仍未闡明，但在治療上需謹慎對待此類患者。

1 CRC與T2DM發(fā)病機制的關(guān)系

在流行病學研究中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)家族遺傳因素、高脂肪和低纖維素飲食、缺乏運動、肥胖等是CRC的高危因素。然而T2DM與CRC患者都具有相似的生活方式及環(huán)境危險因素。高脂肪和低纖維素飲食、缺乏運動、肥胖被認為是二者的共同危險因子。胡水清等[7]研究表明糖尿病患者較非糖尿病患者罹患CRC的危險度高出1.72倍，在CRC患者中糖尿病已成為獨立危險因素。Sandhu等[8]研究發(fā)現(xiàn)胰島素抵抗與CRC直接相關(guān)，提出了胰島素抵抗-結(jié)腸癌假說。Sridhar等[9]針對糖尿病與CRC兩者關(guān)系的深入研究，提出胰島素一胰島素樣生長因子(IGF)軸學說。T2DM患者體內(nèi)存在高血糖癥、高胰島素血癥以及胰島素抵抗現(xiàn)象。研究表明[10]，在CRC組織中發(fā)現(xiàn)胰島素樣生長因子-1（IGF-1）及其受體的過表達現(xiàn)象。長期胰島素抵抗可引起血清中胰島素含量進一步增加。而胰島素的增加能進一步引起游離胰島素樣生長因子-1(IGF-1)的水平升高。IGF-1具有促有絲分裂、誘導(dǎo)細胞分化和微弱的降血糖的作用。IGF-1通過IGF-1或胰島素受體介導(dǎo)可非選擇性使細胞過度分裂增殖，增加腫瘤的發(fā)生機率并且能減少腫瘤細胞凋亡，最終導(dǎo)致CRC的發(fā)生。另一項研究表明，IGF-1可上調(diào)CRC細胞中的血管內(nèi)皮生長因子(vEGF)的表達，促進腫瘤組織血管的生成，為腫瘤細胞提供營養(yǎng)物質(zhì)并為其血行轉(zhuǎn)移提供基礎(chǔ)[11]。

另外T2DM引起的長期胰島素抵抗現(xiàn)象,前期使胰島β細胞呈高負荷狀態(tài)，增加胰島素的分泌，后期導(dǎo)致胰島β細胞凋亡，此時胰島素分泌水平下降而血糖仍然持續(xù)性增高。長期處于高水平的血糖狀態(tài)可引發(fā)一系列自主神經(jīng)病變，引起糖尿病性胃腸動力障礙癥，其主要表現(xiàn)是腹脹與便秘。長期便秘導(dǎo)致排泄物滯留腸道時間延長，使某種致癌物質(zhì)長期作用于結(jié)直腸粘膜引起粘膜異常增殖導(dǎo)致細胞癌變[12]。高血糖狀態(tài)還能產(chǎn)生大量自由基，對細胞DNA造成氧化損傷，當損傷未能及時自我修復(fù)時又可引起基因突變，使腫瘤細胞產(chǎn)生。并且血糖增高還可引起毛細血管基底膜增厚，血管通透性降低，進一步破壞線粒體上呼吸酶的活性，使糖酵解作用增強。葡萄糖作為腫瘤細胞的唯一能量來源，CRC細胞增殖較快且具有較強的無氧酵解能力得以適應(yīng)性存活。并且糖酵解過程產(chǎn)生的過量乳酸使CRC細胞周圍pH值降低，導(dǎo)致正常組織細胞凋亡，增加膠原酶活性促進腫瘤細胞遷移，這也可能是腫瘤合并糖尿病患者預(yù)后較差的一個原因。

國外有學者提出糖尿病炎癥學說，認為糖尿病是一種慢性低度炎癥性疾病，炎癥因子在其中起著重要的作用，在高血糖狀態(tài)下可以刺激白介素6（IL-6）、單核細胞趨化蛋白（MCP）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）等釋放。這些炎癥因子在調(diào)節(jié)細胞惡性轉(zhuǎn)化和（或）癌癥進展中起重要作用。該類因子在分泌至腸道時可以引起菌群失調(diào)增加腫瘤發(fā)生機率[13,14]。免疫學研究發(fā)現(xiàn)T2DM患者體內(nèi)的CD4、CD4/CD8比值明顯降低，提示T2DM患者免疫功能紊亂，機體對腫瘤細胞的監(jiān)視功能減弱，從而使腫瘤細胞存活[15]。

滕家安等[16]根據(jù)T2DM的病程將其分為小于5年組，5～10年組，10～20年組，20年以上組，與非T2DM組比較結(jié)果顯示在20年以內(nèi)的患者發(fā)生CRC的危險度隨病程的延長而增加，而大于20年以后，發(fā)生CRC的危險性低于其他各組。Flood等[17]研究表示,T2DM的病史在4～8年者與CRC相關(guān)性最為密切。當病程大于12年以后無明顯的相關(guān)性。T2DM的病程與CRC之間的關(guān)系仍有待進一步研究。

因此T2DM引起CRC的發(fā)生是由多途徑共同作用的結(jié)果。其中高血糖，高胰島素血癥及其胰島素抵抗可能起主要作用。

2 CRC合并T2DM圍手術(shù)期控制血糖的治療方法

T2DM能使CRC的發(fā)病率顯著增高,預(yù)后更差，對于合并T2DM的患者來說應(yīng)該加強圍手術(shù)期的血糖管理。目前對于CRC患者來說手術(shù)切除是首選的治療方式，外科醫(yī)師經(jīng)過評估患者腫瘤的大小、位置，身體素質(zhì)等選擇不同的手術(shù)切除方式。他們關(guān)注的重點是腫瘤本身與周圍組織的關(guān)系以及有無重大的基礎(chǔ)疾病，如合并心肺功能疾病等。對于T2DM這種慢性代謝性疾病往往只是對癥處理，并未嚴格要求血糖的控制。因此，容易忽略二者之間的密切聯(lián)系。

T2DM患者本身就具有代謝紊亂的表現(xiàn)，而腫瘤患者機體又是一種高消耗狀態(tài)，長期處于兩者之間，患者機能將進一步下降。T2DM既增加了手術(shù)的風險又增加術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率，同時也影響術(shù)后切口愈合以及抗腫瘤治療藥物的應(yīng)用效果。有研究表明[18]，營養(yǎng)不良對于手術(shù)患者來說可增加術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率，對于腫瘤患者來說增加死亡風險。因此在圍手術(shù)期穩(wěn)定患者血糖，維持患者營養(yǎng)狀況是十分重要的。孔令亨等[19]研究發(fā)現(xiàn)合并T2DM的CRC患者中術(shù)后總體并發(fā)癥的發(fā)生率為18.5%,其中感染發(fā)生率為14.8%。另有其他報道[20]顯示合并T2DM的患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率為34.3%，其感染發(fā)生率為28.6%。國外一項薈萃研究顯示[21]，與空腹血糖水平＜5.6mmol/L的人相比，空腹血糖水平為5.6～6.9mmol/L的人死于任何癌癥的風險為1.13倍?？崭寡恰?.0mmol/L的參與者表現(xiàn)出任何癌癥致死風險的1.39倍。因此，對于CRC合并T2DM的患者來說，圍手術(shù)期嚴格控制血糖穩(wěn)定也是至關(guān)重要的。

對于罹患腫瘤的患者來說，了解病情后出現(xiàn)的緊張、失眠等情緒變化會使患者整個圍手術(shù)期持續(xù)處于應(yīng)激狀態(tài)。此時會加重T2DM患者的血糖波動，使患者按照原來使用的降糖藥物劑量不能夠很好的控制血糖變化。因此，監(jiān)測術(shù)前血糖水平變得尤為重要。術(shù)前血糖的具體控制標準，一般認為通過飲食控制良好者術(shù)前無須特殊處理?？诜堤撬幍幕颊咝g(shù)前一天晚上停藥，口服長效降糖藥的患者應(yīng)提前2至3天停用。應(yīng)用胰島素的患者，術(shù)前調(diào)整血糖穩(wěn)定后手術(shù)日晨停用。大多數(shù)人認為術(shù)前血糖應(yīng)控制在5.6～8.3mmol/L之間為益，也有人主張術(shù)前血糖應(yīng)維持在8.3～8.9mmol/L之間[22]。因術(shù)前平均血糖一旦大于11.1mmol/L，會增加感染風險減弱傷口愈合能力，術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生風險增高。所以術(shù)前血糖維持在6.0mmol/L～9.0mmol/L較理想。術(shù)前應(yīng)注意維持患者自身營養(yǎng)及水電解質(zhì)平衡，保持正氮平衡。應(yīng)用胰島素和葡萄糖的比例為1u：4～6g為宜，但在接受糖皮質(zhì)激素治療及肥胖病人可增加至1u：2～3g。

術(shù)中應(yīng)用全身麻醉時，應(yīng)激反應(yīng)增加會引起血糖進一步增高導(dǎo)致血漿滲透壓增高，脫水，酸中毒等癥狀的出現(xiàn)。因此術(shù)中建議每30min做一次血糖監(jiān)測，并且補液應(yīng)按照3：1或4：1配比進行補充，根據(jù)血糖監(jiān)測情況及時調(diào)整補液速度和配比比例。一般認為，在術(shù)中血糖波動維持在6.8～11.2mmol/L之間為最佳水平。并且術(shù)中操作規(guī)范減少臨近臟器及脂肪組織的損傷，防止因脂肪組織過度分解引起酮體的增多，加重酸中毒表現(xiàn)。

術(shù)后血糖檢測尤為的重要，一般建議每8小時檢測一次，波動較大的間隔時間相應(yīng)縮短?；颊咴缙谔幱诮碃顟B(tài)，常以靜脈途徑給予胰島素和葡萄糖來維持機體能量。根據(jù)血糖監(jiān)測情況應(yīng)使術(shù)后禁食期間血糖控制在11.1mmol/L以下，這樣可以很好的促進傷口愈合，減少傷口感染。目前胰島素的應(yīng)用方式有胰島素泵途徑和胰島素聯(lián)合靜滴應(yīng)用以及常規(guī)多次皮下注射應(yīng)用，前者因持續(xù)給藥能較好的控制血糖水平，而后兩者由于給藥的時間間隔等原因控制療效相對較差。但持續(xù)應(yīng)用胰島素泵入，在經(jīng)濟條件上限制了廣泛的應(yīng)用并且床頭胰島素泵入也會影響患者的活動，因此，根據(jù)患者需求個體化選擇治療方式[23,24]。而當患者過度至進食后應(yīng)該減少或停止胰島素的應(yīng)用。Yin等[25]一項臨床薈萃分析顯示，T2DM患者應(yīng)用胰島素治療后發(fā)生CRC的機率增高。Currie等[26]研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)用胰島素治療T2DM會增加實體瘤的發(fā)生風險。引起這種現(xiàn)象的原因可能是應(yīng)用胰島素治療T2DM的同時加重了患者胰島素抵抗的癥狀，使IGF-1產(chǎn)生增多，進而引起腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，影響術(shù)后生存率。因此,CRC合并T2DM的患者在血糖控制良好的情況下避免胰島素的應(yīng)用，通過規(guī)律應(yīng)用口服降糖藥物控制血糖可改善T2DM對CRC的不利影響。

Zhang等[27]研究顯示降糖藥物二甲雙胍可以降低T2DM患者罹患CRC的發(fā)生風險。季華等[28]研究發(fā)現(xiàn)，對于新診斷的T2DM患者為期6個月應(yīng)用不同劑量的二甲雙胍降糖藥物，觀察直腸異常隱窩灶（ACF，CRC的早期病變）的變化情況。該研究以每日應(yīng)用二甲雙胍劑量分為三組，即：500mg/d組、1000mg/d組以及1500mg/d組，6個月后結(jié)果顯示后兩組直腸ACF數(shù)目降低，而應(yīng)用二甲雙胍1500mg/d組效果更明顯。在第一組的治療干預(yù)下卻沒有出現(xiàn)變化。隨著對二甲雙胍藥物的深入研究，發(fā)現(xiàn)它可以激活腺甘酸活化蛋白激酶，抑制雷帕霉素靶蛋白通路，從而抑制腫瘤細胞生長，并且二甲雙胍還有降低CRC轉(zhuǎn)移、腫瘤進展的作用[29,30]。此外，Hachem等[31]一項對照研究表示，他汀類藥物的應(yīng)用可降低糖尿病患者罹患CRC的風險。Soranna等[32]一項臨床薈萃分析顯示使用磺脲類降糖藥也有一定的降低CRC的發(fā)生風險。

3 CRC合并T2MD的預(yù)后與篩查

林鑫等[33]一項回顧性研究顯示，CRC合并T2DM患者更易發(fā)生肝轉(zhuǎn)移。此外，滕家安等[16]研究也有類似報道。因此與單純性CRC患者相比合并T2DM的CRC患者其浸潤深度、 TNM 分期、淋巴和遠處轉(zhuǎn)移的風險高，死亡率更高，總生存率低。如第一部分所述，T2DM患者因長期胰島素抵抗等通過誘發(fā)腫瘤細胞的生長，降低自身的免疫、改善細胞微環(huán)境使腫瘤生長轉(zhuǎn)移。但具體機制還有待于進一步探討。

研究表明，合并T2DM的CRC患者總體年齡組偏大，T2DM病程長，有長期胰島素應(yīng)用史。因此自身機能下降，手術(shù)及化療耐受不良，總體預(yù)后差。所以，對于罹患T2DM的患者來說，首先應(yīng)該合理運用降糖藥物，盡量避免過早使用胰島素控制血糖，建議首選二甲雙胍的應(yīng)用。并應(yīng)該早期重視CRC的篩查工作，做到盡早干預(yù)治療、改善預(yù)后。目前CRC的篩查，大致可分為糞便測試和可視化檢測兩種。前者的檢測包括糞便潛血檢測（FOBT），糞便免疫化學檢測（FIT）和糞便DNA檢測。后者的檢查包括內(nèi)窺鏡的檢查，例如結(jié)腸鏡檢查和柔性乙狀結(jié)腸鏡檢查，以及結(jié)腸造影檢查等[34]。美國醫(yī)師協(xié)會（ACP）表示對于50-75歲的成人，建議每兩年進行一次糞便免疫化學測試（FIT）或糞便基礎(chǔ)測試（FOBT）篩查，每5年進行一次結(jié)腸鏡檢查。Nagel等[35]表示，罹患有T2DM患者行結(jié)腸鏡檢查的時間間隔≤5年。如果已經(jīng)接受胰島素治療的T2DM患者行結(jié)腸鏡的檢查時間間隔更應(yīng)縮短[36]。

4 小結(jié)

T2DM患者發(fā)生CRC的風險高，并且影響患者的預(yù)后及生存率。目前兩者間的發(fā)病機制仍在進一步研究。大多數(shù)人認可高胰島素假說，通過高胰島素水平影響胰島素樣生長因子-1(IGF-1)的含量繼而引起的一系列反映導(dǎo)致癌癥的發(fā)生。在患者圍手術(shù)期間應(yīng)該注意關(guān)注患者血糖變化，穩(wěn)定血糖，保持正氮平衡。為使患者快速康復(fù)及進一步抗腫瘤藥物治療做好基礎(chǔ)。并且對于T2DM患者來說建議首選二甲雙胍治療。對有較長病程的T2DM患者應(yīng)定期篩查，做到早發(fā)現(xiàn)，早診斷，早治療，避免延誤病情。