慢性腸衰竭病人的營養(yǎng)治療和藥物治療

高學(xué)金 綜述 王新穎 審校

（東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院普通外科，解放軍普通外科研究所，江蘇 南京 210002）

20世紀(jì)50年代，首次出現(xiàn)腸衰竭的概念，但無完整確切的定義。1956年，Irving[1]定義腸衰竭為“功能性腸道減少，不能滿足食物的消化吸收”。迄今為止，關(guān)于腸衰竭/腸功能障礙，還未正式定義和分類。2015年，歐洲臨床營養(yǎng)和代謝學(xué)會(huì)（ESPEN）專家委員會(huì)對(duì)腸衰竭的定義為，腸道功能下降不能滿足宏量營養(yǎng)素和 （或）水和電解質(zhì)吸收的最低需要量，需靜脈補(bǔ)充以維持健康和(或)生長[2]。腸道吸收功能下降、不足，需靜脈補(bǔ)充以維持健康和（或）生長，可被認(rèn)為“腸功能不全”[2]。根據(jù)發(fā)病、代謝和預(yù)期結(jié)局，腸衰竭可分為3型。Ⅰ型：急性，短期，自限性癥狀；Ⅱ型：亞急性癥狀，常見于代謝不穩(wěn)定的病人，需多學(xué)科護(hù)理，靜脈補(bǔ)充數(shù)周或數(shù)月；Ⅲ型：慢性癥狀，見于代謝穩(wěn)定的病人，需靜脈補(bǔ)充數(shù)月或數(shù)年[2]。腸衰竭有5個(gè)主要病理表現(xiàn)：短腸綜合征（short bowel syndrome,SBS）、腸瘺、腸動(dòng)力紊亂、機(jī)械性腸梗阻和廣泛性小腸黏膜病，來源于多種胃腸道或全身性疾病[2]。

慢性腸衰竭（chronic intestinal failure,CIF）的流行病學(xué)研究主要基于家庭腸外營養(yǎng)（home parenteral nutrition,HPN）的數(shù)據(jù)，包括良性或惡性疾病病人[3]。歐洲CIF/HPN的發(fā)生率為 5～80/百萬[2,4]。 2015 年，ESPEN“CIF 行動(dòng)日”數(shù)據(jù)庫包括22個(gè)國家65個(gè)HPN中心的2 919例成年CIF病人，分析CIF的機(jī)制和潛在疾病[5]。其中SBS占 64.3%，腸動(dòng)力紊亂為17.5%，腸瘺為7.0%，機(jī)械性腸梗阻為4.4%，廣泛性小腸黏膜病為6.8%[5]。SBS是成人CIF最常見的病理癥狀。本文主要介紹CIF的營養(yǎng)治療和藥物治療。

目前，關(guān)于SBS剩余小腸長度仍有爭(zhēng)議。國外成人SBS的診斷標(biāo)準(zhǔn)：剩余有功能性小腸＜200 cm[3]。我國成人SBS的診斷標(biāo)準(zhǔn)：有回盲瓣，剩余小腸≤100 cm；無回盲瓣，剩余小腸≤150 cm[6]。國外SBS的發(fā)病率為每年2～20/百萬[7]。國內(nèi)SBS治療協(xié)作組的數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)表明，SBS發(fā)病率有逐年上升的趨勢(shì)，但尚無全國性確切的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)[6]。成人SBS的常見原發(fā)病因有炎癥性腸?。肆_恩病和潰瘍性結(jié)腸炎）、腸系膜血管疾病、放射性腸炎、外傷、腸瘺和其他疾病等[8-9]。

國際上SBS分為3種類型。Ⅰ型：空腸造口型（SBS-J）；Ⅱ型：小腸結(jié)腸吻合型（SBS-JC）；Ⅲ型：小腸小腸吻合型，即保留完整的盲腸瓣和連續(xù)的結(jié)腸（SBS-JIC）[7,10]。我國SBS診療共識(shí)進(jìn)一步把Ⅱ型和Ⅲ型分為兩個(gè)亞型：ⅡA型（空腸為主型）、ⅡB型（回腸為主型）；ⅢA型（空腸為主型）和ⅢB型（回腸為主型）[6]。

腸道適應(yīng)性改變

腸衰竭的治療目標(biāo)是給予機(jī)體足夠的營養(yǎng)物質(zhì)，并盡量減少并發(fā)癥發(fā)生或死亡的風(fēng)險(xiǎn)，早期擺脫腸外營養(yǎng)（parenteral nutrition,PN）[11]。

腸道適應(yīng)是剩余腸管代償性改變的過程。在廣泛小腸切除術(shù)后，剩余腸上皮細(xì)胞的形態(tài)和功能發(fā)生明顯變化，腸絨毛高度增加，結(jié)腸隱窩深度增加及隱窩細(xì)胞增生等，以增加剩余腸管的吸收面積和功能[12]。腸道適應(yīng)性代償過程開始于腸切除后，一般持續(xù)到術(shù)后2～3年，特別在結(jié)腸與小腸保持連續(xù)性的病人中[13]。但也有報(bào)道SBS的腸道代償時(shí)間可持續(xù)到術(shù)后5年。這種適應(yīng)性改變有助于改善水電解質(zhì)和能量平衡，減少對(duì)PN的需求量，甚至完全脫離PN。腸道適應(yīng)性改變由消化道各種營養(yǎng)物質(zhì)刺激產(chǎn)生[13]。SBS飲食行為可表現(xiàn)為食欲過盛[14-15]。此適應(yīng)性變化是腸道菌群和神經(jīng)內(nèi)分泌激素共同參與的結(jié)果[16]。

腸道吸收功能、胃排空功能和食物攝取調(diào)節(jié)主要受胃腸激素的控制，而胃腸激素的分泌受腸道內(nèi)營養(yǎng)物質(zhì)的刺激。這些胃腸激素[如胃泌素、胃饑餓素、YY肽、胰高血糖素樣肽（glucagon-like peptide,GLP）-1和 GLP-2]是腸道自發(fā)適應(yīng)性的關(guān)鍵因素。一項(xiàng)小樣本臨床研究表明，與年齡、性別及BMI等相匹配的健康受試者相比，保留部分或全部結(jié)腸的廣泛性腸切除病人，餐后2～3 h內(nèi)血漿GLP-1和GLP-2濃度可明顯升高[17]。GLP-2可增加腸道吸收面積[18]。小腸內(nèi)分泌L細(xì)胞分泌的PYY和GLP-1釋放入血后，可延緩胃排空以及食糜在小腸內(nèi)蠕動(dòng)。這種效應(yīng)使?fàn)I養(yǎng)物質(zhì)消化吸收率顯著提高，被稱為“回腸剎車”作用[19]。SBS病人食欲過盛、胃腸激素變化、結(jié)腸隱窩增生和腸道菌群改變等，都是為了更好地促進(jìn)機(jī)體對(duì)能量的回吸收，且這一過程循序漸進(jìn)，尤其是在腸道恢復(fù)連續(xù)性之后[10]。腸道適應(yīng)性代償?shù)哪芰Τ厦嫣岬揭蛩赝?，還包括剩余腸管的長度和部位、結(jié)腸是否完整、有無回盲瓣、年齡、性別、合并癥及導(dǎo)致SBS的病因等[11]。

營養(yǎng)治療

SBS病人的剩余腸管部位、功能和腸切除術(shù)后時(shí)間不同，可出現(xiàn)不同程度的營養(yǎng)不良。因此，營養(yǎng)治療是SBS必需的措施。腸內(nèi)營養(yǎng)（enteral nutrition,EN）和PN，各有優(yōu)、缺點(diǎn)和適應(yīng)證，可根據(jù)不同病情階段來選擇PN、EN或PN聯(lián)合EN治療[20]。營養(yǎng)治療的選擇原則如下：①在PN與EN之間，首選EN；②經(jīng)周圍靜脈與經(jīng)中心靜脈PN之間，經(jīng)周圍靜脈PN優(yōu)先；③EN不足時(shí)，可用PN補(bǔ)充；④營養(yǎng)需要量較高或期望短期改善營養(yǎng)狀況時(shí)，可用PN；⑤需較長時(shí)間營養(yǎng)支持，爭(zhēng)取應(yīng)用 EN[20]。

一、PN

PN是治療SBS嚴(yán)重腸道功能紊亂的標(biāo)準(zhǔn)方法之一，尤其是Ⅰ型SBS病人。PN是口服飲食或EN不能滿足機(jī)體能量需求時(shí)的補(bǔ)充。因此，PN補(bǔ)給量取決于理論上的能量需求、口服飲食和EN吸收以及液體和電解質(zhì)需求量。通過每天輸入-輸出平衡和實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)結(jié)果評(píng)估[13]。同時(shí)，微量元素和維生素的添加也是必需的。脂質(zhì)攝入應(yīng)控制在1 g/（kg·d）以下，以預(yù)防與PN相關(guān)的肝臟損傷。隨著腸道吸收功能的恢復(fù)，PN的補(bǔ)給量應(yīng)逐步調(diào)整。每天評(píng)估機(jī)體對(duì)水、電解質(zhì)的需要。特別對(duì)空腸造口型病人，液體消耗丟失可達(dá)到每天數(shù)升，需注意鈉、鉀和鎂的消耗。SBS病人在病情平穩(wěn)、院內(nèi)PN充分優(yōu)化、液體和電解質(zhì)平衡穩(wěn)定時(shí)、才能開始考慮HPN治療，且需對(duì)液體和能量的輸入-輸出平衡進(jìn)行全面綜合的評(píng)估[13]。

二、EN

EN有助于維護(hù)腸黏膜結(jié)構(gòu)和功能的完整性，保護(hù)腸道屏障功能，減少腸源性感染的發(fā)生。其作用機(jī)制包括以下內(nèi)容：①維持腸黏膜細(xì)胞的正常結(jié)構(gòu)、細(xì)胞間連接和絨毛高度，保持黏膜的機(jī)械屏障；②維持腸道固有菌群的正常生長，保持黏膜的生物屏障；③維護(hù)腸道分泌IgA，保護(hù)黏膜的免疫屏障；④刺激胃腸道激素的分泌，促進(jìn)膽囊收縮和胃腸蠕動(dòng)，增加內(nèi)臟血流量，避免TPN相關(guān)性肝損傷[20]。筆者的前期研究表明，滋養(yǎng)劑量的EN可改善PN相關(guān)性腸道屏障功能障礙和腸道菌群紊亂，維護(hù)腸道固有免疫功能[21]。因此，2016年ESPEN CIF指南建議，SBS/CIF病人應(yīng)考慮管飼EN聯(lián)合口服攝食，增加EN用量以期盡早結(jié)束PN[22]。

有報(bào)道，整蛋白質(zhì)型EN制劑刺激腸黏膜更新和修復(fù)的作用較肽類或純氨基酸強(qiáng)。2016年ESPEN CIF指南也建議CIF病人可選擇等張的整蛋白質(zhì)型EN制劑。但整蛋白質(zhì)配方要求腸道具有完整的消化能力，應(yīng)依據(jù)病人的具體情況選用[20,22]。谷氨酰胺（glutamine,Gln）和膳食纖維是兩種特殊營養(yǎng)素。前者對(duì)腸黏膜細(xì)胞有組織特異性，腸道對(duì)其攝取量遠(yuǎn)超其他任何一種氨基酸。研究表明，Gln可降低腸壁通透性，預(yù)防腸道細(xì)菌移位，改善生存率[23]。聯(lián)合應(yīng)用Gln和生長激素（growth hormone,GH），可提高腸上皮細(xì)胞的重吸收能力，促進(jìn)殘存腸黏膜細(xì)胞代償性增生，改善腸道結(jié)構(gòu)和功能，并減少PN量[24-25]。膳食纖維可分為可溶性和非可溶性。兩種膳食纖維都對(duì)小腸、結(jié)腸黏膜生長和細(xì)胞增殖有刺激和促進(jìn)作用，可溶性膳食纖維的作用尤為突出。如果膠可延緩胃排空，減慢腸道運(yùn)送食物速度，因而能治療腹瀉?？扇苄陨攀忱w維還可在腸道厭氧菌的作用下分解代謝，產(chǎn)生短鏈脂肪酸（short-chain fatty acid,SCFA）[26]。 SCFA（如乙酸、丙酸、丁酸）易被結(jié)腸黏膜吸收并作為能量利用，對(duì)小腸和結(jié)腸黏膜均有營養(yǎng)刺激作用，可促進(jìn)腸黏膜細(xì)胞增生以及結(jié)腸對(duì)水和鈉的吸收。除局部作用外，SCFA還可能通過神經(jīng)內(nèi)分泌機(jī)制影響胃和回腸的運(yùn)動(dòng)[27]。值得注意的是，結(jié)腸是SBS病人重要的能量回吸收器官，10 g未被吸收的糖類在腸道菌群的作用下可產(chǎn)生約75 mmol SCFA。對(duì)于結(jié)腸連續(xù)性完整的SBS病人，輔以含60%的糖類飲食，糞便能量丟失可減少1 295.8～3 093.2 kJ（310～740 kcal）/d[28]。 因此，Ⅱ型和Ⅲ型SBS病人，EN或飲食中膳食纖維的攝入尤其重要。

三、口服飲食

SBS飲食目標(biāo)是從食物中獲得所需的能量和營養(yǎng)素，改善營養(yǎng)素吸收，增加腸道代償功能，維持瘦體重（lean mass），改善免疫功能，預(yù)防并發(fā)癥，減少PN使用，提高生活質(zhì)量。優(yōu)化飲食方案，對(duì)于SBS病人非常重要。對(duì)于Ⅱ型和Ⅲ型SBS病人，推薦的飲食方案是少食多餐，能量分配為糖類（40%～60%）、脂肪（20%～30%）和蛋白質(zhì)（20%～30%），同時(shí)限制單糖攝入。過多攝入單糖使腸腔處于高滲狀態(tài)，從而加重腹瀉[6]。液體和固體食物應(yīng)分開攝入。鼓勵(lì)病人進(jìn)高熱能飲食，維持腸道吸收不良狀態(tài)下的能量供給。關(guān)于脂肪攝入量，一直存有爭(zhēng)議。Ⅱ型與Ⅲ型SBS需限制脂肪攝入量，Ⅰ型SBS病人一般無需限制脂肪攝入量?；啬c切除的病人限制脂肪攝入量，可減輕膽源性腹瀉。減少脂肪攝入可減少腸道未吸收脂肪酸與鈣、鎂、鋅的結(jié)合，減少腎結(jié)石的發(fā)生。筆者前期的回顧性研究納入231例成年SBS病人。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，影響SBS病人遠(yuǎn)期并發(fā)癥腎結(jié)石發(fā)生的高危因素是SBS分型（Ⅱ型與Ⅲ型）、SBS發(fā)病時(shí)間和血肌酐升高[29]。因此，針對(duì)不同類型SBS病人，口服飲食的種類尤其重要。對(duì)于保留結(jié)腸的病人，應(yīng)適量攝入脂肪，以提供更多的能量，使食物更可口，降低滲透壓，并降低必需脂肪酸缺乏的風(fēng)險(xiǎn)。

四、療效評(píng)價(jià)

盡管營養(yǎng)治療對(duì)SBS有重要的作用，但臨床上用于監(jiān)測(cè)SBS/CIF營養(yǎng)治療效果的評(píng)價(jià)指標(biāo)并不明確。遠(yuǎn)期評(píng)價(jià)指標(biāo)包括體質(zhì)量指數(shù)、體重和骨骼肌含量等，近期評(píng)價(jià)指標(biāo)包括白蛋白、前白蛋白、胰島素樣生長因子1(IGF-1)、視黃醇結(jié)合蛋白和轉(zhuǎn)鐵蛋白等。筆者的前期研究表明，與血液學(xué)其他營養(yǎng)相關(guān)指標(biāo)相比，IGF-1更適合評(píng)價(jià)CIF病人短時(shí)間內(nèi)營養(yǎng)狀況的變化，具有半衰期短、靈敏度高以及與機(jī)體瘦體重含量一致性好的特點(diǎn)，是評(píng)價(jià)營養(yǎng)治療效果的良好指標(biāo)[30]。

藥物治療

一、減少胃腸道分泌藥物

正常人體消化道每天分泌各種消化液約8 L。質(zhì)子泵抑制劑和組胺H2受體拮抗劑可減少消化液丟失，質(zhì)子泵抑制劑比組胺H2受體拮抗劑更有效。奧曲肽或生長抑素則可有效抑制全消化道多種消化液的分泌。

二、延緩腸內(nèi)容物通過的藥物

SBS病人由于剩余腸道過短，導(dǎo)致食物在腸腔內(nèi)停留時(shí)間減少，出現(xiàn)腹瀉或腸液丟失。臨床上可考慮予止瀉藥延緩腸內(nèi)容物通過。一線藥物：洛派丁胺、復(fù)方苯乙哌啶；二線藥物：可待因、阿片酊[31]。洛哌丁胺減緩腸蠕動(dòng)的作用機(jī)制是，通過與腸道阿片類受體結(jié)合，降低腸道環(huán)行肌和縱行肌的張力，以發(fā)揮止瀉作用。其可減少胃酸、膽汁和胰液分泌，從而減少消化液分泌量；還可通過增加肛門括約肌的張力，降低嚴(yán)重腹瀉SBS病人大便失禁的發(fā)生率。此外，洛哌丁胺的優(yōu)勢(shì)是不能通過血腦屏障，無其他止瀉藥的中樞性作用和較少的心血管不良反應(yīng)，更安全。通常劑量為2～24 mg/d，根據(jù)每天腸造口的排泄量或排便的次數(shù)和量來調(diào)整。復(fù)方苯乙哌啶也可通過與阿片類受體結(jié)合而減緩腸道蠕動(dòng)，治療多種原因?qū)е碌母篂a。但該藥可通過血腦屏障，并有意識(shí)混亂、嗜睡、譫妄和頭暈等中樞不良反應(yīng)。

三、Gln和GH

美國食品藥品監(jiān)督管理局 （FDA）已批準(zhǔn)將重組人GH用于SBS的治療。同時(shí)指出，GH的應(yīng)用應(yīng)個(gè)體化，主要用于高糖低脂飲食、EN及PN、水和其他各種營養(yǎng)素聯(lián)合治療的病人[6]。 GH 用量 0.1 mg/（kg·d），不超過 8 mg/d，皮下注射。 FDA僅批準(zhǔn)不超過4周的短期治療。Gln可通過促進(jìn)腸上皮細(xì)胞增殖、增加微絨毛長度，來促進(jìn)腸道適應(yīng)性改變。單用GH和(或)聯(lián)合Gln治療僅引起體重和機(jī)體成分的暫時(shí)性改變。停用后，其促進(jìn)營養(yǎng)物和液體吸收的作用將不會(huì)維持，對(duì)臨床預(yù)后無確切效果。2016年ESPEN CIF指南也指出，GH聯(lián)合Gln治療SBS病人療效不確切[22]。綜上所述，聯(lián)合應(yīng)用GH和Gln治療SBS受到限制，可在其他治療方案無效的情況下使用。

四、GLP-2和GLP-1

GLP-2是主要由末端回腸和結(jié)腸上皮L細(xì)胞分泌的胃腸激素，具有誘導(dǎo)腸上皮細(xì)胞增殖、延緩胃排空、增加腸絨毛高度及隱窩深度、促進(jìn)消化吸收和減少PN量等多種作用[32-33]。2012年，美國FDA已批準(zhǔn)GLP-2類似物（teduglutide）治療成年SBS病人[34]。2016年ESPEN CIF指南建議，對(duì)于合適的SBS病人，GH治療首選GLP-2類似物[22]。但需注意，GLP-2促進(jìn)腸上皮細(xì)胞增生的作用，可能具有促進(jìn)腫瘤增殖的潛在性。在歐美國家，推薦成年SBS病人長期使用teduglutide治療[35]，但國內(nèi)尚無臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)。最近，一項(xiàng)小樣本臨床研究提示，8例Ⅰ型SBS病人給予GLP-1類似物（liraglutide）干預(yù)治療8周后，可減少空腸造口排出量，增加腸道濕重吸收和能量吸收[36]。然而，GLP-1治療SBS還有待大樣本RCT研究驗(yàn)證其安全性和有效性。

小 結(jié)

SBS是一種少見的臨床器官功能障礙性疾病，是導(dǎo)致CIF的主要病理類型。營養(yǎng)治療的發(fā)展，解決了部分SBS病人營養(yǎng)不足的問題，也有利于腸黏膜屏障功能的維護(hù)。但對(duì)腸衰竭還有待深入研究，以采取更有效的防治措施。同時(shí)，腸功能的評(píng)定和有效監(jiān)測(cè)指標(biāo)的篩選，也需要更多的臨床研究證據(jù)。