原發(fā)性纖毛運動障礙研究進展*

徐 麗 周 璇 周 敏

1.山東第一醫(yī)科大學(山東省醫(yī)學科學院)，山東 泰安 271016; 2. 上海市第六人民醫(yī)院金山分院，上海 201500

原發(fā)性纖毛運動障礙(primary ciliary dyskinesia，PCD)是由纖毛結(jié)構(gòu)缺陷導致的一種疾病，屬常染色體隱性遺傳病。目前，有文獻報道X染色體上的視網(wǎng)膜色素變性GTP酶調(diào)節(jié)因子(RPGR)基因也可導致PCD[1]?；颊咴谂咛?nèi)臟發(fā)生轉(zhuǎn)位時期，由于纖毛運動功能異常，不能發(fā)揮使內(nèi)臟正常右側(cè)轉(zhuǎn)位的功能，所以接近50%的PCD患者有內(nèi)臟轉(zhuǎn)位，稱為卡塔格奈(Kartagener)綜合征。PCD的患病率約為1∶15 000～35 000,Kartagener綜合征為1∶30 000～1∶60 000。PCD從嬰幼兒到成年人均可發(fā)病，常見于學齡兒童及青年，與性別、地域、種族無關(guān)，但在近親結(jié)婚時PCD有高發(fā)的現(xiàn)象[2]。本文就PCD的研究進展進行綜述。

1 命名起源

1904年，Siewert首次報告了1例支氣管擴張伴內(nèi)臟反位的病例；1933年，Kartagener報道4例具有全內(nèi)臟轉(zhuǎn)位、支氣管擴張、副鼻竇炎三聯(lián)征的病例，因此以其名字命名，但病因一直不明確[3]。1975年，Pedersen等在1例不育男性中首先發(fā)現(xiàn)，并揭示了導致其不育的原因是精子不動并伴有超微結(jié)構(gòu)異常；1976年，Afzelius等對4例精子不動的患者進行研究，發(fā)現(xiàn)其中3例合并支氣管炎和鼻竇炎，且在電子顯微鏡下證實其纖毛均具有超微結(jié)構(gòu)缺陷[4]。1977年，Eliasson等進一步研究發(fā)現(xiàn)，具有先天性纖毛異常的患者不一定具有包括內(nèi)臟反位在內(nèi)的三聯(lián)征，故將Kartagener綜合征更名為“不動纖毛綜合征(immotile cilia syndrome，ICS)”，故Kartagener綜合征是PCD中的1個亞型，當PCD同時伴有內(nèi)臟異位時稱為Kartagener綜合征，并指出約50%的ICS患者可有內(nèi)臟反位。研究顯示，纖毛不同超微結(jié)構(gòu)的缺陷可導致不同的功能缺陷。由于這類有超微結(jié)構(gòu)缺陷的纖毛不總是表現(xiàn)為不能活動，例如，1990年Rutland等報道了1例患者纖毛形態(tài)正常，但臨近的纖毛都是隨機排列而不是有序排列，結(jié)果使粘膜表面不能有效的排除粘液而導致支氣管擴張的發(fā)生[5]，故ICS這一病名仍欠貼切。隨著研究逐漸深入，已經(jīng)認識到，該病在具有血緣關(guān)系的人群中發(fā)病上升，故對這種纖毛運動障礙的家族模式進行遺傳學研究，建議將這類先天疾患稱為“纖毛運動障礙綜合征(dyskinetic cilia syndrome，DCS)”或“原發(fā)性纖毛運動障礙(PCD)”；目前，PCD或DCS已被國外文獻廣為使用。

2 發(fā)病機制及臨床表現(xiàn)

纖毛上皮廣泛分布于人體上下呼吸道、耳咽管、腦、脊髓的室管膜以及輸卵管處，精子尾部是一種特殊的纖毛。有200多種蛋白和多肽參與了纖毛的形成和構(gòu)造，每根纖毛的結(jié)構(gòu)都是特有的，纖毛的中心是軸絲，由長的微管組成，微管的結(jié)構(gòu)有單體、二聚體、三聚體3種形式。中央有一對典型的單體微管，周圍圍繞著9對二聚體，以圓桶狀環(huán)繞中心兩個獨立的中心微管，即9+2模式，整個結(jié)構(gòu)被漿膜包繞。微管單位被3種結(jié)構(gòu)連接起來：(1)連接蛋白，是連接相鄰微管的彈性橋帶，起到穩(wěn)定軸絲使其保持為一整體的作用；(2)動力蛋白臂，動力蛋白臂重鏈具有ATP酶活性，通過水解ATP，導致微管對間相對的滑動，并使受連接蛋白鏈限制的滑動轉(zhuǎn)變成纖毛的擺動；(3)放射輻(spokes)，可以改變外周微管對與中心鞘之間的距離，從而可防止軸絲過度彎曲并與連接蛋白鏈協(xié)同將微管的滑動轉(zhuǎn)變成纖毛的彎曲。由于軸絲結(jié)構(gòu)比較復雜，其中任何一處發(fā)生異常便可引起功能障礙。歸納起來有以下幾類情況可造成纖毛不動綜合征：(1)動力蛋白臂異常[6]：這是纖毛不動綜合征最常見的病理改變，其可以是無內(nèi)臂或外臂，也可以是二臂均無；(2)放射輻異常：無放射輻[7]；(3)中心微管異常：缺失中心微管，或缺失中心鞘管[8]；(4)缺失微管連接蛋白，軸絲缺失、纖毛缺失或延長、纖毛隨機排列等。另外，正常纖毛超微結(jié)構(gòu)的研究并不能排除PCD[9]，還有一些病理改變在該綜合征也可看到，如復合纖毛、軟弱纖毛等，但這可能是該綜合征非特異性的表現(xiàn)，因為這些改變在有些氣道炎癥中也可看到。粘膜纖毛運動、咳嗽和肺泡清除與氣道的粘液及其脫屑的清除有關(guān)，從喉至第16級支氣管分支的氣道上皮的清除大多依賴纖毛的運動，上呼吸道的鼻竇和鼻腔也存在相似的清除機制。

氣道黏液纖毛清除缺陷可以導致復發(fā)性鼻炎、鼻竇炎、鼻息肉、支氣管炎及肺炎，以致支氣管擴張。支氣管擴張多發(fā)生在中葉和下葉，且與年齡相關(guān)，有50%的兒童在8歲的時候有支氣管擴張，在成人中幾乎普遍存在。中耳及咽鼓管纖毛功能障礙將導致反復化膿性中耳炎、鼓膜穿孔和聽力喪失。腦、脊髓室膜的纖毛功能障礙可引起腦積水等。在胚胎形成時期，正常纖毛功能的缺失引起隨機器官旋轉(zhuǎn)，導致全內(nèi)臟或者部分內(nèi)臟轉(zhuǎn)位。有報道稱該綜合征常和其他先天性畸形同時存在，最多見的是先天性心臟病、腭裂、雙側(cè)頸肋、肛門閉鎖、尿道下裂和復腎，其他尚有膜狀瞳孔、智力障礙、嗅覺缺損、小腸扭轉(zhuǎn)不良、下腔靜脈肝下段缺如、多脾等。男性患者精子計數(shù)可以正常，但僅有0～30%的精子有動力，導致不育。由于輸卵管纖毛功能障礙，女性的PCD患者也經(jīng)常出現(xiàn)不孕[10]。

3 診斷

臨床檢查聯(lián)合纖毛功能和結(jié)構(gòu)檢查對診斷PCD有高度精確性。由于在纖毛的發(fā)生、結(jié)構(gòu)、功能或組織方面的各種缺陷，目前并沒有一個單獨的測試可以捕獲所有的PCD缺陷，因此檢查的陽性率越高，越支持PCD的診斷。目前的診斷方法有：①電鏡檢查：可見纖毛數(shù)目及結(jié)構(gòu)異常，主要結(jié)構(gòu)異常包括動力臂缺失、微管轉(zhuǎn)位、中央鞘缺失、纖毛方向障礙等；②纖毛運動分析：量化測定纖毛擺動頻率預計觀察纖毛運動的擺動方式；③粘液纖毛轉(zhuǎn)運功能檢查：包括糖精篩查試驗、放射性氣溶膠吸入肺掃描、纖支鏡結(jié)合γ照相技術(shù)測定支氣管粘液轉(zhuǎn)運速度；④肺功能檢查：早期正常，年長兒或成人可出現(xiàn)中至重度的阻塞性通氣功能障礙，亦存在阻塞性和限制性混合性異常；⑤基因檢查：已知的與纖毛結(jié)構(gòu)或功能相關(guān)的基因包括DNA1、DNAI2、DNAH5、DNAH11、KTU、TXNDC3、RSPH9、RSPH4A；⑥其它檢查：包括呼出氣一氧化氮測定等。

雖然目前可采用按年齡推薦的PCD診斷標準(Genetic Disorders of Mucociliary Clearance Consortium)[11]，但仍缺乏“金標準”的測試方法，因此，其診斷主要靠綜合結(jié)果而定，但卻鮮有研究對這些方法的準確性進行評估。為此，來自英國南安普頓大學醫(yī)院NHS信托基金會原發(fā)性纖毛運動障礙中心的Haarman醫(yī)生等進行了一項前瞻性研究，評估了不同檢查方法在診斷PCD時的準確程度。該研究納入了轉(zhuǎn)診至研究者所在診所進行PCD 診斷的654例患者，分別評估了單個和組合檢查策略對于PCD診斷的敏感性和特異性。該研究的結(jié)果顯示，通過聯(lián)合檢查的方法進行PCD診斷，具有高度的準確性。單用高速視頻顯微鏡分析(HSVMA)，也有良好的準確性，但評估者需具有豐富的專業(yè)知識，且常常需要進行反復的采樣或細胞培養(yǎng)。單用電鏡，具有很好的特異性。鼻腔內(nèi)一氧化氮測定與HSVMA 聯(lián)合應用，可以減少患者不必要的檢查[12]。

4 治療

PCD治療的目標是阻止疾病惡化,減緩肺部疾病的進展。其治療主要包括清理氣道、控制和預防感染、以及避免接觸誘發(fā)炎性反應的介質(zhì)。采用不同的技術(shù)保證氣道通暢,包括人工胸部理療,體位引流,自動引流、積極的呼吸運動。除以上方法外還有一些常用的設備可以幫助患者排出痰液，包括呼吸機的呼氣末正壓和機械排痰設備。呼氣末正壓在呼氣時給氣道一個持續(xù)的壓力促進痰液排出。但并沒有明確的證據(jù)表明呼氣末正壓與其他形式的物理治療是否有積極作用。機械排痰設備包括連在機器上的充氣背心，在胸腔外產(chǎn)生不同強度的震動頻率從而傳送到氣道以促進咳嗽和排痰。盡管對于不同的技術(shù)缺乏理論依據(jù)，但不管選擇什么方法治療，仍然推薦物理治療，可以改善呼吸道肌肉力量和維護肺部健康。據(jù)報道,有79%的PCD患者活動受限,每周大約50%的患者活動少于3小時,從而表明PCD患者不夠活躍。優(yōu)先進行氣道清理運動對于增強黏膜纖毛的清除有重大意義并且要比支氣管舒張劑更有效[13]。相對于正常人，PCD患者的峰值攝氧量明顯要低。霧化吸入是一種常見的治療，可幫助濕潤和稀釋粘稠的氣道分泌物，從而促進氣道清除，吸入高滲鹽水用于增強黏膜纖毛的清除[14]。

人類重組脫氧核糖核酸酶通過裂解細胞外DNA來減少DNA的聚集從而減少痰液粘度，吸入脫氧核糖核酸酶可以提高囊性纖維化患者的1秒用力呼氣容積，可獲得臨床效益，并且醫(yī)生建議在臨床實踐中加入此治療[15]?，F(xiàn)在還沒有對PCD患者吸入脫氧核糖核酸酶的建議，對于PCD患者的療效仍然需要大量的研究[16]。甘露醇能夠影響纖毛清除并被應用于支氣管擴張患者[17]，在非囊性纖維化的支氣管擴張患者中，12個月持續(xù)每天2次吸入甘露醇400 mg雖然沒有減輕疾病惡化，卻提高了生活質(zhì)量[18]。這些發(fā)現(xiàn)暗示可以將吸入甘露醇實驗建議給PCD患者，但尚缺乏持續(xù)吸入甘露醇對PCD影響的證據(jù)。

所有PCD患者每年應進行常規(guī)臨床肺功能以及口腔及痰液的檢測2到4次。在感染加重時應積極應用抗生素治療[19-20]。呼吸道癥狀如咳嗽及痰液變化，呼吸或者是一秒用力呼吸量都可以作為PCD患者呼吸惡化的標志，較輕的發(fā)作需要口服用藥，較重的需靜脈注射及住院治療，根據(jù)囊性纖維化及非囊性纖維化支氣管擴張的治療，建議對PCD患者進行14～21天的抗生素治療。抗生素的選擇需根據(jù)痰培養(yǎng)的結(jié)果，優(yōu)先選擇大環(huán)內(nèi)酯類，因為其需要較低的濃度殺死感染的細菌，同時大環(huán)內(nèi)酯類也有全身免疫調(diào)節(jié)的作用[21]。隨機、雙盲以及安慰劑對照研究顯示，非囊性纖維化及PCD患者應用6～12個月阿奇霉素或者紅霉素能夠明顯降低肺功能的惡化，對PCD患者有治療作用[22-24]。規(guī)律口服或者吸入抗生素可能是重度患者的一個選擇[25]。當肺疾病擴散或者藥物治療并不能控制支氣管擴張及其并發(fā)癥的時候考慮手術(shù)切除病變組織，甚至肺移植[26]。在PCD患者中，復發(fā)性或持續(xù)性中耳炎可能引起慢性中耳炎和聽力損失,導致頻繁的使用抗生素甚至進行耳朵手術(shù)，而鼓膜置管位置會導致慢性耳漏和感染的風險增加，因此是否可以改善聽力損失是有爭議的[27]；難治性鼻竇疾病患者可能受益于內(nèi)窺鏡鼻竇手術(shù)[28]。所有的慢性呼吸道疾病都應該預防感染，避免吸煙及被動吸煙，PCD患者更應注意。兒童及成人PCD患者感染肺炎球菌的風險加大，因此需要提前注射疫苗加以預防[29]。在未來，通過對PCD的遺傳及表型的了解，有望產(chǎn)生一種新型治療策略，最近有學者通過研究提出基因編輯治療PCD，他們通過修復患病細胞中DNAH11基因的功能來替代突變了的不活躍的序列[30]。