過氧化物酶體增殖物激活受體γ激動(dòng)劑治療肺癌的機(jī)制及臨床證據(jù)研究進(jìn)展

魏士雄

肺癌主要分為小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）和非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）兩種類型，其中由腺癌、鱗狀細(xì)胞癌和大細(xì)胞癌組成的NSCLC占所有肺癌患者的85%。據(jù)統(tǒng)計(jì)，每年因肺癌死亡人數(shù)約占癌癥死亡人數(shù)的25%［1-2］。目前，已知的肺癌危險(xiǎn)因素主要包括基因突變、飲食不良及空氣污染等，此外還包括慢性肺部炎癥及感染［3］。雖然近30年來全球醫(yī)療水平有了明顯提高，但肺癌患者5年生存率仍低于18%，究其原因主要為肺癌患者確診時(shí)多處于晚期，其5年生存率僅為2%［4］。因此，臨床迫切需要探尋肺癌新的預(yù)防及治療方法，以提高患者預(yù)后。

腫瘤的形成機(jī)制主要為細(xì)胞獲得去分化或逃避終末分化的能力，之后以不受限制的方式增殖并能夠逃避凋亡，因此逆轉(zhuǎn)細(xì)胞形成腫瘤的過程已成為癌癥治療的主要研究方向之一。近年研究表明，過氧化物酶體增殖物激活受體γ（peroxisome proliferator activated receptorγ，PPAR-γ）激動(dòng)劑具有限制腫瘤細(xì)胞增殖、生長等作用，此外其還能誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化和凋亡，因此臨床上認(rèn)為其存在抗腫瘤效應(yīng)［5］。筆者通過復(fù)習(xí)國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，綜述了PPAR-γ激動(dòng)劑治療肺癌的機(jī)制及臨床證據(jù)，旨在為PPAR-γ激動(dòng)劑作為肺癌新的治療靶點(diǎn)提供一定理論依據(jù)。

1 過氧化物酶體增殖物激活受體（PPARs）的作用及分型

研究表明，激活核激素受體能對(duì)幾種常見腫瘤產(chǎn)生治療作用，此外雌激素受體β、視黃酸受體α和視黃酸X受體（retinoid X receptor，RXR）激動(dòng)劑在多種癌癥中具有前分化、抗增殖和/或促凋亡作用［6］。PPARs作為另一類核激素受體，可參與脂質(zhì)和糖代謝過程，但近年研究表明，轉(zhuǎn)錄激活或抑制PPAR靶基因在與致癌相關(guān)的細(xì)胞分化、增殖、存活和凋亡等過程中具有重要作用［7-8］。

PPARs廣泛存在于機(jī)體各種細(xì)胞，主要分為PPAR-α、PPAR-β/δ及PPAR-γ三種分型，且每種分型結(jié)構(gòu)、功能、表達(dá)部位及表達(dá)模式均有所不同［6，8］。與PPAR-α、PPAR-β/δ相比，PPAR-γ在肺癌組織中的作用更為活躍，因此其作為肺癌抑制因子的研究?jī)r(jià)值較高［9］。根據(jù)啟動(dòng)子序列及拼接方式不同，可將PPAR-γ的mRNA分為PPAR-γ1、PPAR-γ2、PPAR-γ3 和 PPAR-γ4 四個(gè)亞型，其中PPAR-γ1是最主要的亞型，其廣泛分布于脂肪組織、心臟、胰腺、胃腸道、腎臟和骨骼肌肉中；PPAR-γ2的分子結(jié)構(gòu)較PPAR-γ1長30個(gè)氨基酸，主要表達(dá)于脂肪組織，其在機(jī)體新陳代謝、胰島素增敏及炎性反應(yīng)中發(fā)揮著多重效應(yīng)；PPAR-γ3可在脂肪細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和結(jié)腸上皮細(xì)胞中表達(dá)；PPAR-γ4的組織分布目前尚不清楚［8］。

2 PPAR-γ激動(dòng)劑

既往研究結(jié)果顯示，PPAR-γ廣泛存在于SCLC與NSCLC患者的腫瘤組織中［10］，但由于功能域的某種修飾機(jī)制或缺乏合適的配體，導(dǎo)致該受體在肺癌細(xì)胞中無活性。事實(shí)上已有研究表明，PPAR-γ在體細(xì)胞的功能喪失可能與結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移相關(guān)［11］。一項(xiàng)針對(duì)147例原發(fā)性NSCLC腫瘤標(biāo)本的免疫組化分析結(jié)果顯示，PPAR-γ表達(dá)程度與腫瘤標(biāo)本的組織學(xué)類型和病理學(xué)分級(jí)相關(guān)，其中分化良好的腺癌中PPAR-γ表達(dá)程度遠(yuǎn)高于低分化腺癌或鱗狀細(xì)胞癌，這為研究PPAR-γ對(duì)肺癌的治療價(jià)值提供了一定的理論支持［12］。

目前已明確的天然PPAR-γ配體包括飽和脂肪酸、不飽和脂肪酸和二十烷類衍生物等，如15-脫氧前列腺素J2 （15d-PGJ2）和硝化亞油酸、硝化油酸等硝化脂肪酸；人工合成的PPAR-γ配體是以噻唑烷二酮類藥物（TZD）為代表的合成化合物，如吡格列酮（pioglitazone）、羅格列酮（rosiglitazone）和曲格列酮（troglitazone）等，與天然PPAR-γ配體一樣是一種強(qiáng)效PPAR-γ激動(dòng)劑［9］。目前研究認(rèn)為，PPAR-γ激動(dòng)劑能通過直接與PPAR-γ配體結(jié)合、與熱休克蛋白72結(jié)合后再與配體結(jié)合等多種途徑激活PPAR-γ通路；但主流觀點(diǎn)認(rèn)為，PPAR-γ配體先通過胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶-1，2的酪氨酸殘基磷酸化和促絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）磷酸化而使PPAR-γ激活，再與RXR形成異二聚體（PPAR：RXR）并與靶基因啟動(dòng)子區(qū)的特異性過氧化物酶體增殖物應(yīng)答元件相結(jié)合，從而激活PPAR-γ的轉(zhuǎn)錄活性［13］。

3 PPAR-γ激動(dòng)劑治療肺癌的機(jī)制

研究表明，PPAR-γ通過直接作用于腫瘤細(xì)胞及間接作用于腫瘤細(xì)胞微環(huán)境而在腫瘤發(fā)生、發(fā)展過程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，包括微環(huán)境中的細(xì)胞成分，如周圍的免疫細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、脂肪細(xì)胞和血液及淋巴管系統(tǒng)等；此外，PPAR-γ還影響腫瘤微環(huán)境的非細(xì)胞成分，如生長因子、細(xì)胞因子、趨化因子和細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM）等［5］。

3.1 對(duì)腫瘤細(xì)胞的調(diào)節(jié)作用

3.1.1 促分化作用 PPAR-γ是細(xì)胞分化過程中的重要調(diào)節(jié)因子，亦是代表人體抗腫瘤潛力的關(guān)鍵因素。細(xì)胞在癌變過程中常存在去分化或逃避終末分化等現(xiàn)象，因此癌細(xì)胞中與細(xì)胞分化相關(guān)的蛋白質(zhì)標(biāo)志物表達(dá)常被下調(diào)，如肌動(dòng)蛋白結(jié)合蛋白（gelsolin）在包括肺癌在內(nèi)的多種癌癥中呈低表達(dá)，而誘導(dǎo)體外分化后其表達(dá)上調(diào)。研究表明，西格列酮（ciglitazone）和15d-PGJ2均可通過激活多個(gè)NSCLC細(xì)胞系中的PPAR-γ而增強(qiáng)肌動(dòng)蛋白結(jié)合蛋白、Mad及p21表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)癌細(xì)胞分化，并抑制與肺祖細(xì)胞相關(guān)的譜系特異性標(biāo)志物〔如黏蛋白1（MUC1）和表面活性劑蛋白A（SP-A）等〕表達(dá)；此外，西格列酮還能促進(jìn)癌細(xì)胞外觀形態(tài)改變，使細(xì)胞形態(tài)更接近于分化成熟的細(xì)胞［14］。另一項(xiàng)研究更加深入并再次證實(shí)西格列酮能誘導(dǎo)細(xì)胞分化：西格列酮可誘導(dǎo)NSCLC細(xì)胞株A549、NCI-H23的細(xì)胞分化及細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1/2（ERK1/2）的持續(xù)激活［15］。此外還有研究表明，PPAR-γ激活后還能誘導(dǎo)腺癌細(xì)胞向具有極性的成熟分化表型轉(zhuǎn)化［16］，證明PPAR-γ激活劑在肺癌細(xì)胞中具有促分化作用。

3.1.2 抗增殖和促凋亡作用 PPAR-γ激活同樣能阻礙細(xì)胞異常增殖及腫瘤生長，并促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡。多種PPAR-γ激動(dòng)劑在肺癌細(xì)胞系及小鼠肺癌模型中顯示出抗腫瘤作用：曲格列酮通過刺激參與促凋亡的轉(zhuǎn)錄因子GADD153并以PPAR-γ依賴的方式抑制NSCLC細(xì)胞生長，進(jìn)而誘導(dǎo)其凋亡［17］；與此相似，西格列酮和15d-PGJ2可抑制細(xì)胞增殖，促進(jìn) NCI-H345、NCI-H2081 SCLC 細(xì)胞系及 NCI-H1838、NCI-H2106 NSCLC細(xì)胞系的細(xì)胞凋亡，其潛在機(jī)制可能與p21表達(dá)上調(diào)、cyclin D1表達(dá)下調(diào)有關(guān)［18］；曲格列酮能通過介導(dǎo)、抑制磷酸肌醇3-激酶（PI3K）/Akt信號(hào)通路而抑制H1838、H1792、A549的NSCLC細(xì)胞增殖，刺激10號(hào)染色體（PTEN）表達(dá)缺失的磷酸酶和張力蛋白同源物，此外G0/G1期細(xì)胞的聚集和S期細(xì)胞數(shù)量的減少均能證明曲格列酮可通過引起G0/G1期細(xì)胞在多個(gè)NSCLC細(xì)胞系中的阻滯而發(fā)揮抗增殖作用［19］。LI等［15］研究表明，A549細(xì)胞周期阻滯是由于兩個(gè)G1期調(diào)節(jié)因子cyclins D和cyclins E表達(dá)下調(diào)所致，雖然凋亡途徑在A549細(xì)胞中未受影響，但曲格列酮介導(dǎo)的生長抑制是NCI-H23的NSCLC細(xì)胞caspases-3和caspases-9依賴性凋亡增加的結(jié)果；該研究組人員通過研究細(xì)胞凋亡過程的信號(hào)通路還發(fā)現(xiàn)，B細(xì)胞淋巴瘤2（Bcl-2）和B細(xì)胞淋巴瘤w（Bcl-w）表達(dá)下調(diào)，而ERK1/2和p38持續(xù)活化，應(yīng)激激活蛋白激酶（SAPK）/c-jun N端激酶（JNK）表達(dá)下調(diào)［10］。非甾體類抗炎藥作為另一類PPAR-γ配體，在NSCLC和SCLC細(xì)胞中也顯示出抑制非錨定生長的作用，天然、人工合成的PPAR-γ配體及PPAR-γ過表達(dá)實(shí)驗(yàn)均得到了類似的結(jié)果［20］。有動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果顯示，曲格列酮、吡格列酮及舒林達(dá)克硫化物可明顯抑制異種小鼠模型中A549的NSCLC細(xì)胞原發(fā)腫瘤生長［21］；曲格列酮或吡格列酮的治療能明顯延緩自發(fā)性肺腺癌小鼠疾病進(jìn)展，其機(jī)制可能為細(xì)胞增殖受抑制［22］。

因此，PPAR-γ激活后產(chǎn)生的促分化、抗增殖及促凋亡作用使PPAR-γ激動(dòng)劑成為治療肺癌潛力藥物。

3.2 對(duì)腫瘤微環(huán)境的調(diào)節(jié)作用 新血管生成是癌細(xì)胞產(chǎn)生原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶的必要病理過程：新生血管可提供腫瘤生長所需要的氧氣和營養(yǎng)，此外其還能幫助癌細(xì)胞進(jìn)入循環(huán)通路以促進(jìn)癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移。正常情況下，血管生成過程受到促血管生成因子和抗血管生成因子的雙重作用，但在腫瘤發(fā)生過程中由于促血管生成因子表達(dá)上調(diào)而導(dǎo)致持續(xù)的異常血管形成。與正常血管不同，新生的腫瘤相關(guān)性血管具有高滲透性，可促進(jìn)癌細(xì)胞局部擴(kuò)散和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移［23］。

血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是目前公認(rèn)的強(qiáng)效促血管生成因子，此外還包括含有ELR基序的CXC趨化因子家族成員如白介素8（interleukin-8，IL-8）、上皮中性粒細(xì)胞活化蛋白78（epithelial neutrophilactivating protein 78，ENA-78）、生長調(diào)節(jié)癌基因α（Growthregulated oncogene-α，GRO-α）等，均被證實(shí)可通過增強(qiáng)形成新生血管的內(nèi)皮細(xì)胞的趨化作用而促進(jìn)血管生成［24］。研究表明，羅格列酮可抑制Lewis肺癌（LLC）細(xì)胞分泌VEGF，抑制血管生成，從而減輕腫瘤負(fù)擔(dān)；而曲格列酮和吡格列酮可通過抑制A549細(xì)胞分泌ELR陽性CXC趨化因子和內(nèi)皮細(xì)胞遷移而抑制異種癌細(xì)胞移植小鼠模型的新血管生成［25］。在腫瘤內(nèi)皮細(xì)胞中高表達(dá)的PPAR-γ激活除了通過抑制促血管生成因子而間接影響血管生成外，還可以通過直接抑制內(nèi)皮細(xì)胞生長而阻斷血管生成［26］。此外，15d-PGJ2已被證實(shí)可誘導(dǎo)caspase依賴性內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，其抗血管生成作用值得進(jìn)一步探索［27］。

腫瘤微環(huán)境中以肌成纖維細(xì)胞為首的基質(zhì)細(xì)胞是細(xì)胞因子、生長因子、基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）和ECM蛋白的主要來源，其在腫瘤生長和轉(zhuǎn)移過程中具有重要作用。轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF-β）信號(hào)通路具有誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞分化為肌成纖維細(xì)胞的作用，而15d-PGJ2、曲格列酮、西格列酮和羅格列酮均被證實(shí)能抑制TGF-β刺激人原代肺成纖維細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞分化的過程［5，28］。此外，TGF-β誘導(dǎo)的纖維連接蛋白表達(dá)同樣受PPAR-γ激動(dòng)劑吡格列酮的抑制，這種對(duì)纖維連接蛋白表達(dá)的抑制作用已在PPAR-γBRL49653、15d-PGJ2或曲格列酮處理的H1838 NSCLC細(xì)胞中顯示［29-30］。研究表明，包括纖維連接蛋白和Ⅰ型膠原在內(nèi)的ECM成分異常增加會(huì)引起腫瘤微環(huán)境改變，最終導(dǎo)致癌癥的發(fā)生、發(fā)展［31］。由此可見，PPAR-γ激動(dòng)劑的確具有明顯的抗腫瘤作用，并對(duì)腫瘤微環(huán)境存在積極影響。

3.3 對(duì)腫瘤轉(zhuǎn)移的影響 PPAR-γ不僅影響肺癌患者腫瘤原發(fā)灶形成及進(jìn)展，近年越來越多證據(jù)表明，PPAR-γ激活后還具有抑制腫瘤轉(zhuǎn)移的作用：一項(xiàng)異種腫瘤細(xì)胞移植小鼠模型研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用曲格列酮或吡格列酮后移植到小鼠背側(cè)的A549癌株明顯抑制［10］；另一項(xiàng)研究表明，在接受PPAR-γ激動(dòng)劑治療的A549癌株SCID小鼠肺中檢測(cè)到的轉(zhuǎn)移灶較接受安慰劑治療的小鼠體積更小、數(shù)量更少［32］；一項(xiàng)原位肺癌大鼠模型研究發(fā)現(xiàn)，PPAR-γ過表達(dá)能通過削弱癌細(xì)胞的侵襲能力而阻礙一側(cè)肺腫瘤細(xì)胞向?qū)?cè)肺或縱隔轉(zhuǎn)移，且進(jìn)行PPAR-γ過表達(dá)的大鼠較對(duì)照組大鼠存活時(shí)間更長［33］。一項(xiàng)異種腫瘤細(xì)胞移植小鼠模型也獲得類似的研究結(jié)果：研究人員將LLC細(xì)胞株移植在小鼠背部皮下區(qū)域，采用羅格列酮治療后發(fā)現(xiàn)小鼠幾乎沒有發(fā)生肺內(nèi)轉(zhuǎn)移，從而保留了大部分肺的正常結(jié)構(gòu)，而對(duì)照組小鼠肺組織中充滿了轉(zhuǎn)移的癌細(xì)胞；不僅如此，該研究者還觀察到接受羅格列酮治療的小鼠肺血管中存在LLC細(xì)胞，而在肺實(shí)質(zhì)中未檢測(cè)到LLC細(xì)胞，提示羅格列酮可能通過防止癌細(xì)胞從血液循環(huán)中溢出而發(fā)揮抑制腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移的作用［34］。

MMP是ECM重塑和破壞的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，部分MMP表達(dá)與腫瘤轉(zhuǎn)移潛能及患者不良預(yù)后相關(guān)。既往有關(guān)MMP的實(shí)驗(yàn)證實(shí)，PPAR-γ激動(dòng)劑對(duì)腫瘤轉(zhuǎn)移具有明顯抑制作用：羅格列酮可明顯降低NCI-H157和H1299 NSCLC細(xì)胞活性和基質(zhì)金屬蛋白酶2（MMP-2）表達(dá)［14］，此外羅格列酮還可增強(qiáng)MMP組織抑制劑的活性，進(jìn)而降低MMP蛋白水解活性［35］，因此從抑制MMP角度也同樣支持PPAR-γ激動(dòng)劑具有抗腫瘤作用的觀點(diǎn)。

原發(fā)腫瘤灶轉(zhuǎn)移過程常伴隨某些細(xì)胞黏附分子表達(dá)的改變，如E-cadherin能通過分泌細(xì)胞間附著物而將上皮細(xì)胞片連在一起，維持細(xì)胞穩(wěn)定狀態(tài)。研究表明，腫瘤組織常伴隨E-cadherin表達(dá)下調(diào)，而與細(xì)胞遷移增強(qiáng)相關(guān)的黏附分子如N-cadherin表達(dá)上調(diào)，進(jìn)而出現(xiàn)細(xì)胞間黏附的喪失和形態(tài)學(xué)改變、蛋白水解酶分泌及抗凋亡等現(xiàn)象，最終影響腫瘤細(xì)胞的擴(kuò)散和轉(zhuǎn)移［36］。

TGF-β信號(hào)通路能驅(qū)動(dòng)并調(diào)節(jié)一組包括Snail、Slug、Twist和鋅指結(jié)構(gòu)（ZEB1/2）在內(nèi)的轉(zhuǎn)錄因子，研究表明其在肺癌等惡性腫瘤中的表達(dá)會(huì)異常升高，且被證實(shí)與晚期腫瘤的轉(zhuǎn)移潛能及預(yù)后不良相關(guān)［37］。TGF-β在A549細(xì)胞中能誘導(dǎo)上皮細(xì)胞-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT），形態(tài)學(xué)上表現(xiàn)為從立方上皮逐漸演變至扁平的間充質(zhì)并伴隨細(xì)胞間附著喪失，通常還存在cadherin的表達(dá)改變，這預(yù)示腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移能力增強(qiáng)［38］。曲格列酮和羅格列酮能阻斷TGF-β誘導(dǎo)的EMT，阻止E-cadherin表達(dá)下調(diào)和N-cadherin等間充質(zhì)細(xì)胞標(biāo)志物表達(dá)上調(diào)。有研究人員嘗試使用曲格列酮和羅格列酮逆轉(zhuǎn)TGF-β誘導(dǎo)EMT的過程，發(fā)現(xiàn)曲格列酮和羅格列酮均通過抑制TGF-β信號(hào)的下游組分SMAD3的轉(zhuǎn)錄活性而具有維持細(xì)胞間黏附、抑制腫瘤細(xì)胞遷移和侵襲及減少M(fèi)MP-2和MMP-9分泌等作用，這也進(jìn)一步驗(yàn)證了PPAR-γ激動(dòng)劑的抗腫瘤侵襲及轉(zhuǎn)移效應(yīng)［13］。

臨床研究表明，癌癥確診時(shí)是否伴有局部浸潤和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是患者預(yù)后不良的主要預(yù)測(cè)因子且超過50%的肺癌患者在診斷時(shí)已有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移現(xiàn)象［1］，而PPAR-γ激動(dòng)劑不僅能抑制原發(fā)腫瘤的發(fā)展，還能抑制其浸潤和轉(zhuǎn)移，這使得其在肺癌治療中具有廣闊的的應(yīng)用前景。

4 PPAR-γ激動(dòng)劑治療肺癌的臨床證據(jù)

PPAR-γ激動(dòng)劑治療肺癌的潛在價(jià)值已被臨床研究證實(shí)：國外一項(xiàng)選取87 678例男性糖尿病患者的多中心、回顧性研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用TZD治療的11 289例患者后續(xù)被診斷為肺癌的概率下降了33%［39］，但該研究人群較為特殊，其結(jié)論能否推廣至一般人群仍有待進(jìn)一步探索。此外，目前正在進(jìn)行一項(xiàng)針對(duì)一般人群的臨床試驗(yàn)（NCT00780234），應(yīng)該對(duì)評(píng)估吡格列酮在預(yù)防肺癌中的作用具有重要意義。

PPAR-γ激動(dòng)劑不僅在單獨(dú)使用時(shí)具有治療肺癌的作用，其與傳統(tǒng)化療藥物聯(lián)合使用時(shí)還表現(xiàn)出良好的協(xié)同作用。有研究人員將PPAR-γ激動(dòng)劑如羅格列酮、GW1929與鉑類藥物如順鉑、卡鉑等聯(lián)合應(yīng)用，結(jié)果顯示二者能協(xié)同抑制NSCLC細(xì)胞株生長［10］，這一效應(yīng)在異種腫瘤細(xì)胞移植肺癌模型和自發(fā)性結(jié)腸癌模型中也存在，且對(duì)試驗(yàn)動(dòng)物并無明顯毒性反應(yīng)，分析其協(xié)同作用機(jī)制可能是PPAR-γ激活后降低了金屬硫蛋白的表達(dá)，進(jìn)而保護(hù)細(xì)胞免受鉑類毒性［40］。另一項(xiàng)研究將PPAR-γ激動(dòng)劑曲格列酮和吡格列酮聯(lián)合順鉑和紫杉醇同樣獲得了相似的體內(nèi)研究結(jié)果［41］。

除化療藥物外，近年針對(duì)腫瘤的特異性分子靶向治療越來越受到臨床醫(yī)生的關(guān)注。研究表明，PPAR-γ激動(dòng)劑與特異性分子靶向治療制劑同樣具有協(xié)同作用：羅格列酮能增強(qiáng)表皮生長因子受體抑制劑吉非替尼對(duì)A549細(xì)胞的抗增殖作用，曲格列酮和洛伐他汀聯(lián)合3羥基-3-甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）抑制劑對(duì)CL1-0肺腺癌細(xì)胞生長的抑制作用明顯強(qiáng)于單獨(dú)用藥［19，42］。

5 小結(jié)

PPAR-γ作為抗癌藥物新靶點(diǎn)具有良好前景，PPAR-γ激動(dòng)劑不僅在單獨(dú)使用時(shí)具有療效，其與傳統(tǒng)化療藥物聯(lián)合使用時(shí)還表現(xiàn)出良好的協(xié)同作用。但PPAR-γ激動(dòng)劑治療肺癌的潛在價(jià)值是否能推廣至一般人群仍有待進(jìn)一步探索，未來仍需要研究人員繼續(xù)設(shè)計(jì)多中心的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)以驗(yàn)證PPAR-γ激動(dòng)劑治療肺癌的效果及安全性。

本文無利益沖突。