心房顫動(dòng)遺傳學(xué)發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展

柴杰，陸峰

心房顫動(dòng)（簡(jiǎn)稱房顫）是臨床最常見(jiàn)的一種心律失常類型，發(fā)病率、致殘率均較高，易引發(fā)血栓栓塞、心力衰竭、腦卒中等嚴(yán)重并發(fā)癥，給患者帶來(lái)沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和心理負(fù)擔(dān)。據(jù)估計(jì)，世界范圍內(nèi)房顫發(fā)病率為1%～2%，并呈逐年上升趨勢(shì)［1-2］。家族性房顫病因?qū)W研究證實(shí)，房顫具有一定的遺傳性［3］；無(wú)任何器質(zhì)性或全身性疾病證據(jù)的孤立性房顫患者的病因?qū)W研究同樣證實(shí)，房顫是一種具有遺傳性質(zhì)的疾?。?］，以上研究均提示遺傳因素可能在房顫的發(fā)病中發(fā)揮了重要作用。近年來(lái)，隨著分子生物學(xué)技術(shù)和細(xì)胞電生理技術(shù)的應(yīng)用，房顫的分子遺傳學(xué)病因研究取得了很大進(jìn)展，越來(lái)越多家族性房顫致病基因被發(fā)現(xiàn)，但這些基因與房顫間的關(guān)系目前尚不完全明確。因此，深入了解家族性房顫致病基因及其與房顫發(fā)病機(jī)制的關(guān)系有助于早期發(fā)現(xiàn)房顫高風(fēng)險(xiǎn)人群，便于及早診治，提高臨床治療效果，減輕患者的負(fù)擔(dān)和痛苦。為了更好地了解家族性房顫致病基因與房顫間的關(guān)系，本文就近年來(lái)房顫相關(guān)遺傳學(xué)方面的研究進(jìn)展進(jìn)行了綜述。

1 離子通道相關(guān)基因與房顫

1.1 鉀離子通道相關(guān)基因與房顫 在房顫的家族遺傳性病因?qū)W研究中，鉀離子通道相關(guān)基因是最具遺傳多樣性的家族之一。截至目前，臨床已發(fā)現(xiàn)多種可引起房顫的鉀離子通道基因或副亞基，包括ABCC9（IKATP）、HCN4（If）、KCNA5（IKur）、KCND3（IKs）、KCNE1（IKs）、KCNE2（IKs）、KCNE3（IKs）、KCNE4（IKs）、KCNE5（IKs）、KCNH2（IKr）、KCNJ2（IK1）、KCNJ3（IKAch）、KCNJ5（IKAch）、KCNJ8（IKATP）、KCNN3（IAHP）、KCNQ1（IKs）、HCN［5-6］。鉀離子通道基因突變表現(xiàn)為快速和慢性的通道激活，及電壓激活的敏感性向超極化電位轉(zhuǎn)變，這些變化的效應(yīng)可使IKs電流功能得到增強(qiáng)，導(dǎo)致所有心律下的鉀離子外流增加，進(jìn)而引發(fā)房顫［7］。以HCN基因?yàn)槔琀CN基因?qū)儆陔妷洪T(mén)控型陽(yáng)離子通道家族，可參與舒張期竇房結(jié)節(jié)細(xì)胞的自發(fā)膜去極化過(guò)程。鉀離子通道相關(guān)基因突變或?yàn)楣δ塬@得性突變，即通過(guò)縮短心房肌的有效不應(yīng)期，而在除極期增加細(xì)胞外向電流，從而縮短了心房動(dòng)作電位時(shí)程；或?yàn)楣δ苋笔酝蛔?，即通過(guò)延遲復(fù)極，促進(jìn)鉀離子介導(dǎo)的后去極化，進(jìn)而引發(fā)房顫［5］。KCNEI基因是形成鉀離子通道的β亞基，其可攜帶心臟IKs電流，心臟IKs通道在動(dòng)作電位后期參與心房復(fù)極。研究發(fā)現(xiàn)，KCNEI基因上的單個(gè)核苷酸的變異導(dǎo)致氨基酸38位（S38G）上的絲氨酸被甘氨酸取代，該變異導(dǎo)致IKs電流密度降低，延長(zhǎng)了心房動(dòng)作電位持續(xù)時(shí)間，而動(dòng)作電位延長(zhǎng)可在實(shí)驗(yàn)和臨床模型中促進(jìn)房性快速性心律失常的發(fā)生［6］。

1.2 鈉離子通道相關(guān)基因與房顫 電壓門(mén)控心臟鈉離子通道是一個(gè)蛋白質(zhì)復(fù)合體，其中輔助前體蛋白可與α亞基相互作用，進(jìn)而調(diào)節(jié)其門(mén)控、細(xì)胞定位、細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)和降解，并引導(dǎo)內(nèi)向鈉電流（INa），啟動(dòng)動(dòng)作電位去極化，因此鈉離子通道是動(dòng)作電位在心臟中傳播的必要條件，同時(shí)也影響復(fù)極和不應(yīng)期。鈉離子通道相關(guān)正?；蚓幋a的輔助蛋白在產(chǎn)生健康的心臟鈉電流中起著重要作用，而鈉離子通道基因的變異可能引起動(dòng)作電位失常，進(jìn)而引發(fā)房顫［8］。2005年，OLSON等［9］首次報(bào)道了與房顫相關(guān)的SCN5A基因突變，其突變是該基因在Nav 1.5鈉離子通道中編碼α亞基，而α亞基突變改變了Nav 1.5鈉離子通道結(jié)構(gòu)，通過(guò)引起動(dòng)作電位失常而引發(fā)房顫；此外，SCN5A基因編碼的4個(gè)調(diào)節(jié)β亞基（SCN1B、SCN2B、SCN3B、SCN4B）是通過(guò)非共價(jià)鍵和二硫鍵橋接作用而參與調(diào)節(jié)孔隙電壓的響應(yīng)性［9］，亦可通過(guò)引起動(dòng)作電位異常而引發(fā)房顫。另有研究表明，SCN10A基因編碼Nav 1.8鈉離子通道，通過(guò)縮短PR間期而引發(fā)房顫，Nav 1.8鈉離子通道被認(rèn)為是鈉電流延遲的原因，而SCN5A也可調(diào)節(jié)Nav 1.8鈉離子通道［10］。

1.3 鈣離子通道相關(guān)基因與房顫 鈣離子處理異常導(dǎo)致的異位活動(dòng)和折返是導(dǎo)致房顫的兩個(gè)主要發(fā)病機(jī)制。HERRAIZMARTíNEZ等［11］研究了位于染色體4q25變異會(huì)改變細(xì)胞內(nèi)的同型鈣，攜帶RS13143308變異患者表現(xiàn)出SERCA2a表達(dá)、SR鈣負(fù)荷和蘭尼堿Ⅱ型受體（RyR2）磷酸化增加，RyR2是心肌細(xì)胞釋放鈣離子的通道，鈣離子通過(guò)位于心肌細(xì)胞膜上的L型電壓門(mén)控鈣離子通道進(jìn)入，可激活RyR2，進(jìn)而觸發(fā)心肌細(xì)胞向胞質(zhì)內(nèi)釋放，從而提高胞質(zhì)內(nèi)鈣離子濃度，誘導(dǎo)心肌收縮，進(jìn)而導(dǎo)致鈣離子過(guò)度釋放和房顫發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加。這些基因通過(guò)編碼獨(dú)立于電壓的鈣激活鉀離子通道蛋白而在心臟動(dòng)作電位的復(fù)極期引起異常，進(jìn)而導(dǎo)致房顫的發(fā)生，但其具體的調(diào)控機(jī)制還不清楚。

2 其他非離子通道基因與房顫

基于左心房增大與房顫之間的關(guān)系，DANIELA等［12］首次利用全基因組關(guān)聯(lián)研究基因分析技術(shù)探討房顫候選基因與房顫重構(gòu)相關(guān)表型如左心房增大、房顫類型及房顫導(dǎo)管消融反應(yīng)的關(guān)系，僅發(fā)現(xiàn)ZFHX3基因與左心房增大和房顫相關(guān)。迄今為止對(duì)房顫進(jìn)行的最大的全基因組關(guān)聯(lián)研究的Meta分析發(fā)現(xiàn)，97個(gè)基因位點(diǎn)與房顫密切相關(guān)，但這些基因如何影響房顫的發(fā)生、發(fā)展及這些基因的功能是什么仍有待進(jìn)一步研究［13］。由于這些易感位點(diǎn)大多位于基因的非編碼區(qū)域，所以普遍的觀點(diǎn)是它們存在于組織特異性調(diào)控元件中，以此調(diào)控其目標(biāo)基因的轉(zhuǎn)錄模式和水平，但是目前對(duì)于靶基因的鑒定尚存在一定難度［14］。

GOLLOB等［15］描述了與房顫相關(guān)的GJA5基因的前3種體細(xì)胞突變，這些突變導(dǎo)致細(xì)胞間耦聯(lián)受損，并能夠引起心房連接蛋白40的耗竭，進(jìn)而引發(fā)房顫。此外，心房鈉尿肽基因的突變也與房顫有關(guān)，主要機(jī)制為心房鈉尿肽基因可通過(guò)縮短動(dòng)作電位時(shí)程而引發(fā)房顫。多種轉(zhuǎn)錄因子基因突變也被報(bào)道與房顫相關(guān)，TBX3TBX5和NKX2-5基因編碼的轉(zhuǎn)錄因子可調(diào)節(jié)心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)的發(fā)育，而NKX2-5、PITX2、ZFHX3、GATA4、GATA5、GATA6、GATA和 PITX2等基因通過(guò)影響房顫相關(guān)解剖結(jié)構(gòu)如肺靜脈心肌的發(fā)育或編碼血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素基因啟動(dòng)子和血管緊張素原等而引起心臟收縮異常，進(jìn)而引發(fā)房顫［4，16］。

3 不同種族房顫人群相關(guān)基因研究

關(guān)于白人及非裔美國(guó)人房顫的相關(guān)研究報(bào)道較多，但對(duì)于亞洲房顫人群的研究報(bào)道較少。房顫第一個(gè)全基因組關(guān)聯(lián)研究鑒定了位于染色體4q25上的一些非編碼單核苷酸多態(tài)性（SNPs），并首次在我國(guó)漢族人群中發(fā)現(xiàn)SNP rs17042171與房顫相關(guān)［17］。此外，SNP rs6817105與我國(guó)漢族人群房顫的發(fā)生亦高度相關(guān)，這擴(kuò)展了既往關(guān)于SNP rs6817105與房顫相關(guān)性的報(bào)道［18］。近年研究表明，我國(guó)漢族人群中TBX5基因SNP rs3825214、KCNN3基 因 SNP rs13376333及 HCN4基 因SNP rs498005、SNP rs7164883 均與房顫高風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)［19-21］。

4 小結(jié)

近年隨著分子生物學(xué)技術(shù)的快速發(fā)展，越來(lái)越多的房顫相關(guān)基因被發(fā)現(xiàn)，但僅證明其相關(guān)性是不夠的，并不能明確其具體作用機(jī)制，且關(guān)于其作用機(jī)制的研究報(bào)道仍較少，因此繼續(xù)研究房顫相關(guān)基因是必要的，這將有助于新療法的開(kāi)發(fā)。針對(duì)房顫的分子遺傳學(xué)研究，討論其臨床意義及開(kāi)發(fā)新的個(gè)性化治療策略是研究的重點(diǎn)。以后的研究應(yīng)著力于實(shí)驗(yàn)成果向臨床療效轉(zhuǎn)化，為房顫患者的早期診治提供新的方法與思路，以減輕患者負(fù)擔(dān)，能更好地預(yù)防與治療房顫。

作者貢獻(xiàn)：柴杰進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，文獻(xiàn)/資料收集、整理，撰寫(xiě)論文，進(jìn)行論文及英文的修訂；陸峰進(jìn)行文章的可行性分析，負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，并對(duì)文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理。

本文無(wú)利益沖突。