血漿肝素結(jié)合蛋白水平對(duì)腦卒中相關(guān)性肺炎的診斷價(jià)值及其與患者短期預(yù)后的關(guān)系研究

李花，許濟(jì)

腦卒中是一種因腦部血管阻塞或突然爆裂導(dǎo)致血液不能正常流入大腦而引起的腦組織損傷。研究表明，我國(guó)腦卒中發(fā)病率和病死率均較高［1］，而腦卒中患者若不能得到及時(shí)有效的治療，將會(huì)誘發(fā)腦卒中相關(guān)性肺炎（stroke-associated pneumonia，SAP）等，是導(dǎo)致患者死亡的主要原因之一［2］。SAP的影響因素較多，如高齡、有高血壓病史、高美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評(píng)分等均可能促進(jìn)SAP的發(fā)生、發(fā)展［3］。雖然近年關(guān)于SAP相關(guān)因素及診斷、治療手段已有較多研究，但尚無確切的生物學(xué)標(biāo)志物用于SAP精確診斷和預(yù)后評(píng)估。有研究表明，肝素結(jié)合蛋白（heparin binding protein，HBP）能作為呼吸道局部細(xì)菌感染的輔助診斷指標(biāo)，優(yōu)于C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）、降鈣素原（procalcitonin，PCT）等常用指標(biāo)［4］。FISHER等［5］研究發(fā)現(xiàn)，膿毒癥合并急性腎損傷患者血漿HBP水平明顯高于對(duì)照組，與炎性反應(yīng)有關(guān)，對(duì)該疾病有一定診斷價(jià)值。由于血漿HBP水平與SAP的關(guān)系鮮有研究，本研究分析血漿HBP水平在SAP患者中的變化及其診斷價(jià)值，并探究其與SAP患者短期預(yù)后的關(guān)系，以期為臨床治療SAP提供一定理論參考。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2017年1月—2019年1月西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬三二〇一醫(yī)院重癥加強(qiáng)護(hù)理病房（ICU）收治的腦卒中患者135例，均符合腦卒中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)臨床及顱腦CT檢查確診；（2）發(fā)病時(shí)間＜3 d；（3）臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）入院時(shí)發(fā)生腦死亡者；（2）伴有肺炎、肺結(jié)核、肺部腫瘤及其他肺部疾病者；（3）入院前7 d內(nèi)有手術(shù)史者；（4）入組后24 h內(nèi)死亡者。根據(jù)是否伴有SAP（符合《卒中相關(guān)性肺炎診治中國(guó)專家共識(shí)》［7］中SAP的診斷標(biāo)準(zhǔn)）將所有患者分為SAP組62例和非SAP組73例。本研究經(jīng)西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬三二〇一醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)同意，患者或家屬對(duì)本研究知情并簽署知情同意書。

1.2 方法 所有患者入院后均給予常規(guī)治療，包括化痰、抗生素、脫水劑、質(zhì)子泵抑制劑或H2受體阻滯劑，鼻飼治療及機(jī)械通氣、氣管插管等侵入性操作。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 一般資料 包括性別、年齡、合并癥（包括高血壓、糖尿?。?、腦卒中病史及入院時(shí)格拉斯哥昏迷量表（GCS）評(píng)分、NIHSS評(píng)分、急性生理學(xué)與慢性健康狀況評(píng)分Ⅱ（APACHEⅡ）評(píng)分、臨床肺部感染評(píng)分（CPIS）。

1.3.2 實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo) 所有患者于確診第1天、第3天和第7天時(shí)采集空腹外周靜脈血5 ml，分裝于含抗凝劑的無菌 EP 管中，靜置后 3 000 r/min離心 15 min（離心半徑15 cm），分離血漿后于-80 ℃環(huán)境下保存?zhèn)溆?。采用酶?lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）檢測(cè)血漿HBP、PCT、CRP水平，嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行操作。試劑盒購(gòu)自上海恪敏生物科技有限公司。

1.3.3 預(yù)后情況 SAP組入院后隨訪28 d，觀察患者生存情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料以（± s）表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，重復(fù)測(cè)量資料比較采用雙因素重復(fù)測(cè)量方差分析，采用HF系數(shù)法進(jìn)行球型校正；計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)；繪制受試者工作特征曲線（ROC曲線）以評(píng)估血漿HBP、PCT、CRP水平對(duì)SAP的診斷價(jià)值；采用多因素Logistic回歸分析探討SAP患者短期預(yù)后的影響因素。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料比較 兩組患者性別、年齡、高血壓發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；SAP組患者糖尿病發(fā)生率、有腦卒中病史者所占比例、NIHSS評(píng)分、APACHEⅡ評(píng)分、CPIS高于非SAP組，GCS評(píng)分低于非SAP組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表1）。

2.2 兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)血漿HBP、PCT、CRP水平比較 時(shí)間與方法在血漿HBP、PCT、CRP水平上存在交互作用（P＜0.05）；時(shí)間、方法在血漿HBP、PCT、CRP水平上的主效應(yīng)顯著（P＜0.05）。SAP組患者確診第1天、第3天、第7天血漿HBP、PCT、CRP水平高于非SAP組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。SAP組患者確診第3天、第7天血漿HBP、PCT、CRP水平低于本組確診第1天，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表2）。

2.3 血漿HBP、PCT、CRP水平對(duì)SAP的診斷價(jià)值ROC曲線顯示，確診第1天血漿HBP、PCT、CRP水平診斷SAP的ROC曲線下面積分別為0.919〔95% CI（0.906，0.932）〕、0.822〔95% CI（0.725，0.919）〕、0.808〔95% CI（0.731，0.886）〕，截?cái)嘀捣謩e為12.3 μg/L、0.9 μg/L、54.6 mg/L，靈敏度分別為 88.70%、85.50%、74.20%，特異度分別為86.30%、82.20%、80.50%，見圖1。

2.4 不同預(yù)后SAP患者血漿HBP、PCT、CRP水平比較 SAP組患者隨訪28 d后生存33例，死亡29例。生存SAP患者確診第1天血漿HBP、PCT、CRP水平低于死亡SAP患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表3）。

圖1 確診第1天血漿HBP、PCT、CRP水平對(duì)SAP診斷價(jià)值的ROC曲線Figure 1 ROC curve of plasma HBP，PCT and CRP levels on the 1st day of diagnosis in the diagnosis of SAP

2.5 SAP患者預(yù)后影響因素 以SAP患者預(yù)后作為因變量（賦值：死亡=0，生存=1），以糖尿?。ㄙx值：有=0，無=1）、腦卒中病史（賦值：有=0，無=1）和GCS評(píng)分、NIHSS評(píng)分、APACHEⅡ評(píng)分、CPIS及確診第1天血漿HBP、PCT、CRP水平（賦值：均為實(shí)測(cè)值）為自變量，進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，APACHEⅡ評(píng)分及確診第1天血漿HBP、PCT、CRP水平是SAP患者短期預(yù)后的影響因素（P＜0.05，見表4）。

表1 兩組患者一般資料比較Table 1 Comparison of general information between the two groups

表2 兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)血漿HBP、PCT、CRP水平比較（±s）Table 2 Comparison of plasma HBP，PCT and CRP levels between the two groups at different time points

表2 兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)血漿HBP、PCT、CRP水平比較（±s）Table 2 Comparison of plasma HBP，PCT and CRP levels between the two groups at different time points

注：HBP=肝素結(jié)合蛋白，PCT=降鈣素原，CRP=C反應(yīng)蛋白；與非SAP組比較，aP＜0.05；與本組確診第1天比較，bP＜0.05

組別 例數(shù)HBP（μg/L） PCT（μg/L） CRP（mg/L）確診第1天 確診第3天 確診第7天 確診第1天 確診第3天 確診第7天 確診第1天 確診第3天 確診第7天非 SAP 組 73 7.4±2.2 6.2±1.6 5.7±0.9 0.3±0.1 0.3±0.1 0.3±0.1 41.1±12.7 38.4±11.2 36.3±9.2 SAP 組 62 23.6±7.2a 17.1±6.0ab 14.3±6.9ab 2.9±0.9a 2.5±0.8ab 2.2±0.6ab 75.3±24.8a 66.0±19.6ab 59.2±14.2ab F 值 F時(shí)間=644.475，F(xiàn)組間=48.157，F(xiàn)交互=23.883 F時(shí)間=1 758.757，F(xiàn)組間=13.582，F(xiàn)交互=9.918 F時(shí)間=321.220，F(xiàn)組間=14.627，F(xiàn)交互=4.308 P 值 P時(shí)間＜0.001，P組間＜0.001，P交互＜0.001 P時(shí)間＜0.001，P組間＜0.001，P交互＜0.001 P時(shí)間＜0.001，P組間＜0.001，P交互=0.014

表3 不同預(yù)后SAP患者確診第1天血漿HBP、PCT、CRP水平比較（± s）Table 3 Comparison of plasma HBP，PCT and CRP levels on the 1st day of diagnosis in SAP patients with different prognosis

表3 不同預(yù)后SAP患者確診第1天血漿HBP、PCT、CRP水平比較（± s）Table 3 Comparison of plasma HBP，PCT and CRP levels on the 1st day of diagnosis in SAP patients with different prognosis

預(yù)后 例數(shù) HBP（μg/L） PCT（μg/L） CRP（mg/L）生存 33 19.6±5.4 2.1±0.7 67.3±22.0死亡 29 25.1±7.4 3.3±0.8 84.3±23.0 t值 3.379 5.689 2.971 P值 0.001 ＜0.001 0.004

表4 SAP患者短期預(yù)后影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 4 Multivariate Logistic regression analysis of influencing factors on short-term prognosis of SAP patients

3 討論

SAP是腦卒中患者常見并發(fā)癥之一，而患者在出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)、感覺、言語、吞咽功能障礙等神經(jīng)功能障礙的基礎(chǔ)上，并發(fā)體溫升高、咳嗽、咳痰、原有呼吸道疾病加重、肺部濕啰音、白細(xì)胞計(jì)數(shù)增多等臨床感染癥狀可增加患者不良預(yù)后發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。茅新蕾等［8］研究表明，年齡、住院時(shí)間、意識(shí)障礙是SAP的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究結(jié)果顯示，與非SAP組相比，SAP組患者糖尿病發(fā)生率、有腦卒中病史者所占比例、NIHSS評(píng)分、APACHEⅡ評(píng)分、CPIS升高，GCS評(píng)分降低，提示上述因素或指標(biāo)可能與SAP發(fā)生有關(guān)。

HBP主要在多型核中性粒細(xì)胞受外界刺激時(shí)釋放，與感染性疾病調(diào)控有關(guān)。有研究表明，HBP可誘導(dǎo)血管滲漏和水腫，對(duì)多種白細(xì)胞和上皮細(xì)胞有促炎作用，在細(xì)菌感染病理生理過程中起重要作用，是一種潛在的診斷標(biāo)志物，可用于敗血癥的靶向治療［9］。本研究結(jié)果顯示，SAP組患者確診第1天、第3天、第7天血漿HBP水平高于非SAP組，提示血漿HBP水平可能與SAP發(fā)生有關(guān)；SAP組患者確診第3天、第7天血漿HBP水平較本組確診第1天降低，提示血漿HBP水平可能反映SAP患者的疾病嚴(yán)重程度。急性呼吸窘迫綜合征主要與肺部感染有關(guān)，LIU等［10］研究表明，HBP水平升高與肺損傷加重相關(guān)，而抑制HBP水平可改善肺損傷，提示HBP可作為急性呼吸窘迫綜合征臨床診斷及治療靶點(diǎn)，亦提示本研究中血漿HBP水平可能通過影響肺損傷而參與SAP的發(fā)生、發(fā)展。

有研究表明，PCT和CRP水平在革蘭陽(yáng)性菌膿毒癥患者中明顯升高，故兩者均有助于膿毒癥的早期診斷［11］。ARORA等［12］在全身炎癥反應(yīng)綜合征研究中發(fā)現(xiàn)，PCT水平與血流感染有關(guān)，低PCT水平可用于識(shí)別血流感染風(fēng)險(xiǎn)較低患者。張燕等［13］研究表明，SAP患者PCT、CRP水平較非SAP患者明顯升高，其可作為SAP發(fā)生的早期有效預(yù)測(cè)指標(biāo)。本研究結(jié)果顯示，與非SAP組相比，SAP組患者確診第1天、第3天、第7天血漿PCT、CRP水平較高，且SAP組患者確診第3天、第7天血漿PCT、CRP水平低于本組確診第1天，與張燕等［13］研究結(jié)果一致，提示血漿PCT、CRP水平升高可能預(yù)示SAP的發(fā)生或患者病情可能加重，分析其原因可能是炎性遞質(zhì)對(duì)機(jī)體組織及細(xì)胞造成破壞后，大量PCT、CRP釋放入血液，導(dǎo)致兩者水平明顯升高。

STJ?RNE ASPELUND 等［14］研究表明，肺移植患者支氣管肺泡灌洗液中HBP水平在發(fā)生肺部感染時(shí)明顯升高，是肺部感染的診斷標(biāo)志物。本研究結(jié)果顯示，確診第1天血漿HBP、PCT、CRP水平診斷SAP的ROC曲線下面積分別為0.919〔95% CI（0.906，0.932）〕、0.822〔95% CI（0.725，0.919）〕、0.808〔95% CI（0.791，0.807）〕，提示血漿HBP、PCT、CRP水平對(duì)SAP有一定的診斷價(jià)值。

研究表明，急性化膿性腦膜炎患兒腦脊液中HBP水平明顯升高，且HBP水平升高是患兒發(fā)生不良預(yù)后的危險(xiǎn)因素［15］。朱宏坤［16］研究表明，血清HBP水平是預(yù)測(cè)膿毒癥患者發(fā)生休克和死亡的標(biāo)志物。GUO等［17］研究表明，獲得性肺炎患者中存活組血清CRP、PCT水平明顯低于死亡組，提示血清CRP、PCT水平可用于預(yù)測(cè)住院獲得性肺炎患者預(yù)后。本研究結(jié)果顯示，生存SAP患者確診第1天血漿HBP、PCT、CRP水低于死亡SAP患者，提示血漿HBP、PCT、CRP水平越高則SAP患者預(yù)后越差，與GUO等［17］研究結(jié)果相似。李穎等［18］研究表明，對(duì)免疫功能受損合并重癥肺炎患者進(jìn)行HBP的早期檢測(cè)可指導(dǎo)診療。本研究結(jié)果顯示，高APACHEⅡ評(píng)分及高血漿HBP、PCT、CRP水平是SAP患者短期預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，進(jìn)一步提示高血漿HBP水平可作為SAP死亡的預(yù)測(cè)指標(biāo)。因此臨床應(yīng)密切關(guān)注上述指標(biāo)變化，以提高SAP患者早期診斷及治療效果、改善患者預(yù)后。

綜上所述，血漿HBP水平在SAP患者中較高，對(duì)SAP的診斷價(jià)值高，且高血漿HBP水平是SAP患者短期預(yù)后的危險(xiǎn)因素；但本研究樣本量較小，且研究方法較為基礎(chǔ)，故相關(guān)作用機(jī)制尚需進(jìn)一步研究驗(yàn)證。

作者貢獻(xiàn)：李花、許濟(jì)進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，數(shù)據(jù)收集、整理，撰寫論文；許濟(jì)進(jìn)行研究的實(shí)施與可行性分析、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理、結(jié)果分析與解釋、論文的修訂，負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校；李花對(duì)文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。