貝伐珠單抗聯(lián)合DDP化療方案治療非小細(xì)胞肺癌患者的療效觀察

王道峰, 伏 俊, 房三友

(江蘇省泰興市人民醫(yī)院 呼吸內(nèi)科, 江蘇 泰興, 225400)

肺癌為臨床常見惡性腫瘤之一，根據(jù)病理類型可分為小細(xì)胞肺癌與非小細(xì)胞肺癌(NSCLC), 而NSCLC比率高達(dá)80%, 其腫瘤細(xì)胞的生長、分裂較小細(xì)胞肺癌慢，擴(kuò)散轉(zhuǎn)移更晚[1-2]。研究[3]顯示，約75%的NSCLC患者就診時(shí)已為中晚期，錯(cuò)失了最佳手術(shù)時(shí)機(jī)，通常推薦采用化療治療。以鉑類為主的雙藥聯(lián)合化療是晚期NSCLC患者的常用治療方案，但也存在敏感性不佳、療效不理想、腫瘤易復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移等問題[4]。貝伐珠單抗作為一種血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)抑制劑，可通過結(jié)合VEGF異構(gòu)體，抑制VEGF發(fā)揮作用，從而抑制腫瘤生長[5-6]。本研究探討貝伐珠單抗聯(lián)合DDP化療方案(順鉑聯(lián)合多西紫杉醇)對NSCLC患者血清VEGF、缺氧誘導(dǎo)因子-1α(HIF-1α)、基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1α(SDF-1α)的影響，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2014年6月—2017年5月本院NSCLC患者64例，采用簡單隨機(jī)分組法分為觀察組和對照組，每組32例。2組患者性別、年齡、卡氏評分、臨床分期、病理類型等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn): ① 符合《外科學(xué)》中NSCLC相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]者; ② 臨床分期Ⅲb～Ⅳ期者; ③ 卡氏評分≥60分者; ④ 預(yù)計(jì)生存期≥3個(gè)月者; ⑤ 患者及家屬均自愿簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn): ① 伴有心、腎、肝等重要臟器功能障礙者; ② 合并胸腔積液或惡性心包積液者; ③ 合并其他惡性腫瘤者; ④ 納入研究前4周內(nèi)有外科手術(shù)或外傷史者; ⑤ 合并血液系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)或內(nèi)分泌系統(tǒng)嚴(yán)重疾病者。

表1 2組臨床資料比較

1.2 方法

對照組采用DDP化療方案(順鉑聯(lián)合多西紫杉醇), 40 mg/m2多西紫杉醇(Rhone Poulenc Rorer, 批準(zhǔn)文號X20010341), 第1、8天; 20 mg/d順鉑(齊魯制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H37021357), 第1～5天; 21 d為1個(gè)療程，連續(xù)治療3個(gè)療程。觀察組在對照組基礎(chǔ)上加用貝伐珠單抗治療，將7.5 mg/kg貝伐珠單抗[Roche Pharma(Switzerland)Ltd., 批準(zhǔn)文號S20170036)溶于100 mL生理鹽水中靜脈滴注，首次滴注時(shí)間≥90 min, 第1天。輔助使用3個(gè)化療周期。

1.3 檢測指標(biāo)

抽取患者清晨空腹?fàn)顟B(tài)下肘靜脈血5 mL, 3 000轉(zhuǎn)/min離心15 min, 取上清液保存于-70 ℃環(huán)境中待檢，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C水平。采用電化學(xué)發(fā)光法測定血清糖類抗原19-9(CA199)、癌胚抗原(CEA)、細(xì)胞角蛋白19片段(CYFRA21-1)水平。采用反轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(RT-PCR)技術(shù)檢測HIF-1α、SDF-1α mRNA表達(dá)量。上述操作嚴(yán)格遵循上海生物工程公司提供的試劑盒說明書進(jìn)行。比較2組治療前后上述指標(biāo)的變化。

1.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

完全緩解(CR): 病灶完全消失，且持續(xù)4周以上; 部分緩解(PR): 病灶雙徑乘積縮小50%以上, 且持續(xù)4周以上; 進(jìn)展(PD): 病灶雙徑乘積增加大于 25%, 或出現(xiàn)新病灶; 穩(wěn)定(SD): 未達(dá)到部分緩解、進(jìn)展的標(biāo)準(zhǔn)。客觀緩解率(ORR)=(CR+PR)/總例數(shù)×100%, 疾病控制率(DCR)=(CR+PR+SD)/總例數(shù)×100%[8]。比較2組臨床療效。比較2組治療期間毒副反應(yīng)發(fā)生率。比較2組隨訪6、12、24個(gè)月的生存率。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié) 果

2.1 2組臨床療效比較

觀察組ORR、DCR均高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組臨床療效比較[n(%)]

2.2 2組血清VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C水平比較

治療后，觀察組血清VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C水平低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組血清VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C水平比較 ng/mL

2.3 2組HIF-1α、SDF-1α的mRNA表達(dá)量比較

治療后，觀察組HIF-1α、SDF-1α的mRNA表達(dá)量低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 2組HIF-1α、SDF-1α的mRNA表達(dá)量比較

2.4 2組血清腫瘤標(biāo)志物比較

治療后，觀察組血清CA199、CEA、CYFRA21-1水平低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表5。

表5 2組血清腫瘤標(biāo)志物比較

2.5 2組毒副反應(yīng)發(fā)生率比較

2組毒副反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表6。

表6 2組毒副反應(yīng)發(fā)生率比較[n(%)]

2.6 2組生存率比較

隨訪期間，觀察組 2例，對照組失訪4例。隨訪6、12個(gè)月, 2組生存率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。隨訪24個(gè)月，觀察組生存率高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表7。經(jīng)Log-rank檢驗(yàn), 2組生存曲線差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見圖1。

圖1 2組生存曲線比較

表7 2組生存率比較[n(%)]

3 討 論

NSCLC患者早期無典型臨床表現(xiàn)，多數(shù)患者就診時(shí)已發(fā)展至晚期，需接受化療[9-10]。目前，臨床多采用以含鉑的聯(lián)合化療方案作為NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)治療方式，其中DDP化療方案較為常用。

目前, DDP化療方案治療NSCLC的效果較為肯定，但NSCLC惡性程度高，具有較強(qiáng)的血管新生能力及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移能力，單純采用化療藥物治療的臨床受益有限。

研究[11]發(fā)現(xiàn)，腫瘤組織生長必須依靠新生血管生成并為其提供足夠的氧氣及營養(yǎng)物質(zhì)，而新生血管生成與腫瘤發(fā)生、發(fā)展、浸潤、轉(zhuǎn)移等密切相關(guān)。目前，在已知的促血管生成促進(jìn)因子中，VEGF對新生血管生成的促進(jìn)作用最為顯著，是與腫瘤血管新生關(guān)系密切的穩(wěn)定性最高、功能最強(qiáng)的細(xì)胞生長因子，包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C共3種亞型，其水平變化可反映腫瘤細(xì)胞活性[12]。貝伐珠單抗是全世界首個(gè)批準(zhǔn)上市的VEGF抑制劑，藥理學(xué)研究[13-14]表明，貝伐珠單抗以VEGF作為靶點(diǎn)，可與其競爭性結(jié)合，抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞分裂、增殖，同時(shí)增加血管通透性，進(jìn)而阻斷腫瘤新生血管生成，最終發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后血清VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C水平低于對照組, ORR、DCR高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05), 提示貝伐珠單抗聯(lián)合DDP化療方案可顯著抑制NSCLC患者血清VEGF表達(dá)，提高治療效果。分析原因?yàn)镈DP化療方案中的順鉑是一種細(xì)胞周期非特異性藥物，殺傷腫瘤細(xì)胞作用效果與藥物濃度有關(guān)，經(jīng)動脈給藥后，高濃度順鉑可直接作用于癌變病灶，提高化療效果[15]; 而多西紫杉醇屬于抗微管類藥物，可結(jié)合微管蛋白，阻斷腫瘤細(xì)胞，促使其凋亡[16]; DDP化療方案聯(lián)合貝伐珠單抗可通過阻斷腫瘤新生血管生成發(fā)揮協(xié)同增效作用，療效優(yōu)于單純化療。

HIF是一種轉(zhuǎn)錄因子，在缺氧環(huán)境下廣泛存在于人體中，維持氧穩(wěn)態(tài)，其主要成分HIF-1α參與血管形成、惡性腫瘤進(jìn)展、遷移等，檢測其水平有助于評估惡性腫瘤的預(yù)后。研究[17]表明, NSCLC患者病灶組織中HIF-1α高表達(dá)與其臨床分期、轉(zhuǎn)移情況等有關(guān)。SDF-1α是一種小分子細(xì)胞因子，屬于趨化因子蛋白家族，可增強(qiáng)肝細(xì)胞源性Tip內(nèi)皮細(xì)胞遷移能力。肺癌的轉(zhuǎn)移伴有大量新生血管生成，在腫瘤微環(huán)境作用下, SDF-1α通過自分泌、旁分泌方式參與血管生成，加快腫瘤細(xì)胞生長。此外，腫瘤微環(huán)境中間質(zhì)細(xì)胞分泌的SDF-1α可作為旁分泌因子，激發(fā)、維持原發(fā)及轉(zhuǎn)移部位腫瘤細(xì)胞高增殖率[18]。CA199作為肺癌腫瘤表達(dá)的糖類抗原，隨病情發(fā)展水平不斷升高[19-22]; CEA主要由腫瘤細(xì)胞分泌，肺癌分期越晚，其在血清中水平越高[23-25]; CYFRA21-1在腫瘤上皮細(xì)胞中含量較高，在肺癌患者血清中含量更加顯著，腫瘤分期越晚，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移程度越嚴(yán)重，其水平越高[26-28]。本研究中，觀察組治療后血清CA199、CEA、CYFRA21-1水平及HIF-1α、SDF-1α的mRNA表達(dá)量低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05), 充分說明貝伐珠單抗聯(lián)合DDP化療方案治療NSCLC, 可明顯降低患者血清CA199、CEA、CYFRA21-1水平，抑制HIF-1α、SDF-1α表達(dá)，可能與貝伐珠單抗抑制新生血管生成有關(guān)。2組毒副反應(yīng)發(fā)生率相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05), 提示貝伐珠單抗非特異性毒性較低，不會增高藥物毒副反應(yīng)發(fā)生率，安全性高。本研究觀察組隨訪24個(gè)月生存率高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05), 可能與聯(lián)合方案可有效提高治療效果、延緩病情進(jìn)展、治療安全性高等因素有關(guān)。

綜上所述，貝伐珠單抗聯(lián)合DDP化療方案可顯著降低NSCLC患者血清VEGF、CA199、CEA、CYFRA21-1水平，抑制HIF-1α、SDF-1α表達(dá)，提高治療效果及生存率，且安全性較好。