尋常痤瘡治療的研究進(jìn)展

呼歡歡，郝麗穎，畢廷民，楊潔

（華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院，河北 唐山）

0 引言

尋常痤瘡（acne vulgaris）是毛囊皮脂腺單位的一種常見疾病，臨床表現(xiàn)為非炎癥性病變(開放或閉合性粉刺)和炎性病變(丘疹、膿皰、結(jié)節(jié)、囊腫)，好發(fā)于皮脂腺豐富的區(qū)域，如面部、前胸和上背部，影響80-90%的青少年[1]，并對(duì)生活質(zhì)量、自尊和情緒產(chǎn)生負(fù)面影響[2]。關(guān)鍵發(fā)病因素包括性激素誘導(dǎo)的皮脂生成增加、毛囊漏斗部的過(guò)度角化、痤瘡丙酸桿菌（Cutibacteriumacnes.C.acnes，以前稱為Propionibacterium acnes.P.acnes）的定植以及涉及先天免疫和獲得性免疫的復(fù)雜炎癥機(jī)制，此外，研究表明，神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)機(jī)制、飲食、遺傳和非遺傳因素都可能在痤瘡發(fā)病的多因素過(guò)程中起作用[3]?！吨袊?guó)痤瘡治療指南》及當(dāng)前國(guó)際協(xié)會(huì)推薦的治療策略一般基于疾病嚴(yán)重程度和治療反應(yīng)：從使用維甲酸和/或過(guò)氧化苯甲酰和/或抗生素的局部治療開始，發(fā)展到使用口服抗生素或異維A 酸的系統(tǒng)治療[4-7]。本文全面回顧痤瘡的治療方法并介紹目前痤瘡治療的研究進(jìn)展。

1 局部治療

局部治療是輕到中度痤瘡的標(biāo)準(zhǔn)治療方法。最常見的不良反應(yīng)與局部皮膚刺激有關(guān)，通常是輕度到中度、間歇性的，很少導(dǎo)致治療停止。

1.1 維A 酸類(retinoids)

維A 酸類藥物是維生素A 衍生物，具有抗炎特性，通過(guò)糾正毛囊上皮細(xì)胞的異常分化來(lái)減少微粉刺的形成。局部維A 酸還可與痤瘡炎癥反應(yīng)相關(guān)的因子競(jìng)爭(zhēng)，增強(qiáng)其他外用痤瘡藥物的滲透，并加速痤瘡誘導(dǎo)的炎癥后色素沉著的消退。外用維A 酸類藥物最常見的副作用是局部皮膚刺激，包括刺痛、干燥、脫屑等癥狀, 患者耐受后會(huì)逐漸減輕。降低濃度，從凝膠劑改為乳液配方[8]，減少使用頻率和同時(shí)使用保濕劑可減輕副作用。

目前，美國(guó)食品藥物管理局(the Food and Drug Administration.FDA)已經(jīng)批準(zhǔn)了三種外用維A 酸類藥物:維A 酸(tretinoin)、阿達(dá)帕林(adapalene)和他扎羅汀 (tazarotene)。

改善痤瘡預(yù)后全球聯(lián)盟（the Global Alliance to Improve Outcomes in Acne）的最新研究報(bào)告認(rèn)為[9]：外用維A 酸類藥物可作為一線治療，單獨(dú)使用或與過(guò)氧化苯甲酰聯(lián)合使用；如初步治療有反應(yīng)可以進(jìn)一步使用局部維A 酸作為維持治療。Kolli SS[10]總結(jié)分析了54 項(xiàng)評(píng)估局部維A 酸功效和安全性/耐受性的臨床試驗(yàn)，認(rèn)為外用維A 酸類藥物治療尋常性痤瘡安全有效，在外用維A 酸中，阿達(dá)帕林具有優(yōu)異的耐受性，不良反應(yīng)發(fā)生率較低。

在有生育潛力的女性青少年和成人中，局部使用維A 酸應(yīng)該謹(jǐn)慎，F(xiàn)DA 妊娠期用藥分級(jí)將阿達(dá)帕林、維A 酸歸為C級(jí)。他扎羅汀是唯一一種被指定為妊娠X 類的外用維A 酸，不應(yīng)用于孕婦、哺乳期婦女及近期有生育愿望的婦女。

1.2 過(guò)氧化苯甲酰（Benzoyl peroxide，BPO）

過(guò)氧化苯甲酰(Benzoyl peroxide,BPO)為過(guò)氧化物,是一種抗菌劑,通過(guò)釋放游離氧自由基和苯甲酸來(lái)抑制C.acnes,同時(shí)具有溫和的粉刺溶解能力，且可以有效防止細(xì)菌產(chǎn)生耐藥[11]，對(duì)炎性和非炎性皮損均有作用。BPO 最常見的副作用表現(xiàn)為皮膚灼熱感、干燥、紅斑等, 但耐受性好, 患者堅(jiān)持使用可以逐步適應(yīng), 刺激性會(huì)消失[12]。

1.3 外用抗生素類（Antibiotics）

外用抗生素由于可以直接殺滅C.acnes, 被廣泛用于輕至中度的炎性痤瘡患者?？股刂委燄畀彽寞熜щm然毋庸置疑，但在很大程度上與其抗炎能力有關(guān)，治療方案中限制抗生素使用已經(jīng)被提出[13]。最常見的外用抗生素是紅霉素和克林霉素,近幾年由于抗生素的廣泛使用, 耐藥問(wèn)題逐漸嚴(yán)重[14]，C.acnes 對(duì)這兩種抗菌藥的交叉耐藥也很常見[15]。因此，局部和口服抗生素不能作為單一療法或同時(shí)使用，而應(yīng)作為聯(lián)合治療的一部分。幾種2.5%BPO、3.75%BPO、5%BPO 與克林霉素聯(lián)合使用的固定組合產(chǎn)品也顯示出優(yōu)于單獨(dú)使用任何一種藥物的療效[16]。

4%米諾環(huán)素泡沫劑(Amzeeq)是第一個(gè)可用的局部米諾環(huán)素產(chǎn)品，最大程度減少了系統(tǒng)性米諾環(huán)素的吸收和毒性，在美國(guó)被批準(zhǔn)用于治療9 歲以上患者的非結(jié)節(jié)性、中度至重度痤瘡的炎性病變[17]。在為期12 周的III 期臨床試驗(yàn)中，與≥9 歲的中度至重度痤瘡患者相比，每天一次局部使用4%的美諾環(huán)素泡沫可顯著改善炎癥和非炎癥性病變，同時(shí)具有良好的安全性，最常見的不良反應(yīng)是頭痛，輕度紅斑，色素沉著和輕度干燥[18]。

1.4 其他藥物

壬二酸(azelaic acid)具有溶解粉刺、抗菌和消炎的作用，它對(duì)痤瘡引起的色素沉著也有輕微的減輕作用[19]。5%氨苯砜、2.5%二硫化硒洗劑、5%～10%硫磺洗劑等也可用于治療痤瘡。

2 系統(tǒng)治療

系統(tǒng)療法適用于對(duì)其他治療方法效果不好的中度或中重度痤瘡、重度囊腫結(jié)節(jié)型痤瘡或者有瘢痕形成傾向的痤瘡患者。常用的系統(tǒng)用藥包括異維A 酸、口服抗生素以及激素制劑。

2.1 異維A 酸（isotretinoin）

口服維A 酸類藥物可以抑制皮脂腺脂質(zhì)分泌、調(diào)節(jié)毛囊皮脂腺導(dǎo)管異常角化、減少痤瘡丙酸桿菌定殖、以及抗炎和預(yù)防瘢痕形成等作用，是唯一可以針對(duì)痤瘡四大關(guān)鍵發(fā)病機(jī)制的藥物[20]。異維A 酸于1982 年被FDA 批準(zhǔn)用于治療尋常痤瘡[21]，是常規(guī)使用的口服維A 酸類藥物。中國(guó)痤瘡治療指南推薦以0.25～0.5 mg/（kg·d）作為起始劑量，之后可根據(jù)患者耐受性和療效逐漸調(diào)整， 療程通常應(yīng)不少于16 周，在皮損控制后適當(dāng)減少劑量繼續(xù)鞏固治療2～3 個(gè)月或更長(zhǎng)時(shí)間[5]。

累積劑量(mg/kg 體重)的概念由Harms 于1989 年提出，是患者在整個(gè)療程內(nèi)口服異維A 酸的總量除以體重[22]。美國(guó)皮膚病學(xué)會(huì)指南支持120～140mg/kg 的目標(biāo)累積劑量，治療尋常痤瘡效果良好[3]。

異維A 酸主要副作用為致畸、肝功能損害、血脂升高及皮膚黏膜干燥等。在所有藥物不良事件（adverse drug event，ADE）中，有一半以上與皮膚粘膜干燥有關(guān)，異維A 酸導(dǎo)致的參與者退出試驗(yàn)的不良事件包括Stevens-Johnson 綜合征(SJS)，唇炎，干燥癥，痤瘡發(fā)作，畏光，肝酶升高，食欲下降，頭痛和情緒低落等[23]。

2.2 抗生素類（Systemic Antibiotics）

口服抗生素廣泛用于痤瘡患者，以控制中重度痤瘡的炎癥?？紤]到抗生素耐藥性增加的擔(dān)憂，目前國(guó)內(nèi)外痤瘡治療指南建議口服抗生素的使用應(yīng)限制在2-4 個(gè)月內(nèi)，且應(yīng)始終與外用維A 酸或BPO 聯(lián)合使用，停用抗生素后繼續(xù)使用局部維A 酸類(含或不含過(guò)BPO)可以保持臨床改善[24-25]。常用于治療痤瘡的口服抗生素包括四環(huán)素類和大環(huán)內(nèi)酯類，C.acnes 對(duì)四環(huán)素的耐藥要少于大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，其中米諾環(huán)素(第二代四環(huán)素)的耐藥率最低[15,25]。在患有中重度痤瘡的患者中，使用每日劑量為40mg（亞抗菌劑量）的緩釋多西環(huán)素顯示出與每日劑量為100mg 的多西環(huán)素相似的療效，并且兩者都優(yōu)于安慰劑[26]，但是胃腸不適等副作用在每日劑量為40mg 的患者中比每日劑量為100mg 的患者中更少出現(xiàn)。四環(huán)素、多西環(huán)素和米諾環(huán)素是妊娠期和9 歲以下兒童的禁忌，紅霉素只在這些情況下推薦使用。

2.3 激素類（Hormonal agents）

治療尋常痤瘡的激素主要包括抗雄激素藥和糖皮質(zhì)激素。

2.3.1 抗雄激素藥

皮脂腺分泌是雄激素依賴的, 因此可以使用降低雄激素活性的激素制劑來(lái)減少女性皮脂的產(chǎn)生?？剐奂に厮幬镞m用于雄激素水平高、多囊卵巢綜合征或經(jīng)期前加重的女性患者。但抗雄激素藥物的使用并不局限于由高雄激素引起的痤瘡，這種療法也能改善血清雄激素水平正常的女性的痤瘡[27]。

復(fù)方口服避孕藥（Combination Oral Contraceptives.COCs）已被證明在控制成年女性痤瘡患者的炎性病變具有與口服抗生素相似的效果[28]。其治療痤瘡起主要作用的是雌激素。第一代孕激素，如炔諾酮和甲基炔諾酮，具有較強(qiáng)的雄激素活性，會(huì)加重痤瘡。目前市售的第三、四代避孕藥幾乎無(wú)雄激素活性,因此，治療痤瘡應(yīng)首選第三、四代復(fù)方口服避孕藥。目前，Ortho Tri-Cyclen Lo (諾孕酯/炔雌醇)、Estrostep(炔諾酮/ 炔雌醇) 和Yaz/Beyaz( 屈螺酮/ 炔雌醇) 已被美國(guó)FDA 批準(zhǔn)用于治療尋常痤瘡。

螺內(nèi)酯（Spironolactone）是一種醛固酮拮抗劑和5a-還原酶抑制劑，用于治療雄激素性脫發(fā)、化膿性汗腺炎和尋常痤瘡[29-30]，實(shí)際上美國(guó)FDA 尚未批準(zhǔn)它用于上述這些疾病。E.E. Roberts 等[31]對(duì)梅奧診所評(píng)估的395 名女性痤瘡患者使用螺內(nèi)酯治療的療效進(jìn)行了分析，結(jié)果顯示接受了每天100 mg 的螺內(nèi)酯中位劑量治療，66.1% 的患者完全緩解；85.1% 的患者的部分緩解。初始反應(yīng)和最大反應(yīng)的中位時(shí)間分別為3 和5 個(gè)月；在痤瘡的所有嚴(yán)重亞型中均觀察到療效，包括粉刺性和結(jié)節(jié)性囊性痤瘡；長(zhǎng)期治療（中位時(shí)間為13 個(gè)月），不良反應(yīng)極少，由此可見螺內(nèi)酯是治療女性痤瘡的安全有效方法，但起效較慢。由于螺內(nèi)酯利尿的保鉀特性，有研究對(duì)服用螺內(nèi)酯治療痤瘡的年輕健康女性進(jìn)行血鉀監(jiān)測(cè)，只有0.75%(13/1802) 的樣本升高，且與年齡匹配的對(duì)照組的高鉀血癥基線發(fā)生率相等，因此作者認(rèn)為常規(guī)監(jiān)測(cè)血鉀沒(méi)有必要[32]。

盡管激素治療痤瘡長(zhǎng)期以來(lái)僅限于女性的全身治療，但局部抗雄激素藥物正在出現(xiàn)，1%Clascoterone 乳膏（局部雄激素受體拮抗劑）治療痤瘡的2 項(xiàng)3 期臨床試驗(yàn)表現(xiàn)出良好的療效和安全性，正在等待FDA 批準(zhǔn)用于男性和女性[33]。

2.3.2 糖皮質(zhì)激素

系統(tǒng)的皮質(zhì)類固醇通過(guò)抑制過(guò)度的免疫反應(yīng)。極其嚴(yán)重的炎性痤瘡 (如膿腫、囊腫和結(jié)節(jié)) 可以聯(lián)合糖皮質(zhì)激素短期治療。針對(duì)暴發(fā)性痤瘡、聚合性痤瘡及較重炎癥反應(yīng)的重度痤瘡，選擇潑尼松20～30 mg/d 或等量地塞米松治療，療程不超過(guò)4 周，并聯(lián)合口服異維A 酸治療；嚴(yán)重的經(jīng)前期加重痤瘡，潑尼松5～10 mg/d 或等效地塞米松經(jīng)前7～10d 開始每晚服用一次至月經(jīng)來(lái)潮為止，不超過(guò)6 個(gè)月[5]。

3 物理治療

物理治療可以作為痤瘡治療的輔助療法, 有著起效快、副作用少等優(yōu)點(diǎn), 而且隨著對(duì)痤瘡發(fā)病機(jī)制的進(jìn)一步認(rèn)識(shí),物理治療逐漸起到了更為重要的作用。

3.1 紅藍(lán)光

紅光照射能活躍機(jī)體內(nèi)線粒體,提高細(xì)胞的免疫活性[34]。藍(lán)光照射產(chǎn)生卟啉和單態(tài)氧,殺死C.acnes[35]。藍(lán)光無(wú)需其他外源性光敏劑即可殺死細(xì)菌，因此，隨著抗生素耐藥性的增加，藍(lán)光可能逐漸成為一種很好的抗菌工具。

3.2 光動(dòng)力(photodynamic therapy, PDT)

光動(dòng)力療法是利用光敏劑 (如ALA、MAL) 被毛囊皮脂腺單位和異常角質(zhì)形成細(xì)胞吸收, 經(jīng)血紅蛋白合成途徑代謝為具有活性游離基團(tuán)原卟啉Ⅸ, 經(jīng)光線激活產(chǎn)生單線態(tài)氧和自由基，它可殺滅C.acnes、抑制皮脂腺分泌、改善毛囊皮脂腺導(dǎo)管過(guò)度角化、抗炎、溶解粉刺及預(yù)防痤瘡瘢痕形成[36]。PDT治療痤瘡相關(guān)的不良反應(yīng)輕微，包括光照疼痛、術(shù)后紅斑和水腫。

3.3 激光

激光具有選擇性光熱作用,多種近紅外波長(zhǎng)激光有助于抑制皮脂腺分泌及抗炎作用；強(qiáng)脈沖光和脈沖染料激光可以幫助痤瘡炎癥性后期紅斑消退；非剝脫性點(diǎn)陣激光和剝脫性點(diǎn)陣激光對(duì)促進(jìn)痤瘡瘢痕的改善有一定作用，臨床應(yīng)用時(shí)建議選擇小光斑、較低能量以及低點(diǎn)陣密度的多次治療[5]。

4 化學(xué)剝脫治療

化學(xué)剝脫術(shù)利用各種化學(xué)剝脫劑, 加速表皮細(xì)胞脫落與更新、刺激真皮膠原合成和組織修復(fù)，減少痤瘡皮損同時(shí)改善皮膚質(zhì)地、淡化色素沉著。常用化學(xué)剝脫劑包括水楊酸、α-羥基酸及復(fù)合酸等，其成本低，安全性高，臨床上可用于輕中度痤瘡及痤瘡后色素沉著的輔助治療[37]。

5 結(jié)語(yǔ)

尋常性痤瘡發(fā)病率高,臨床表現(xiàn)輕重不一,不同程度地影響了患者的身心健康。其治療方法多樣,包括外用藥、系統(tǒng)用藥、物理化學(xué)治療等。考慮到痤瘡的多因素發(fā)病機(jī)制，適宜的治療應(yīng)當(dāng)盡可能多的針對(duì)痤瘡發(fā)病的不同環(huán)節(jié)，并根據(jù)患者痤瘡類型和嚴(yán)重程度選擇個(gè)體化的方案，最大程度地改善癥狀和減少瘢痕形成。痤瘡的聯(lián)合治療，無(wú)論是局部治療聯(lián)合還是口服治療和局部治療聯(lián)合，都得到了近期研究的大力支持。復(fù)雜的聯(lián)合治療方案導(dǎo)致患者不能堅(jiān)持治療、依從性差，影響治療效果，預(yù)計(jì)將來(lái)痤瘡治療藥物的組合產(chǎn)品的將得到更大的發(fā)展。