系統(tǒng)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素患者的FRAX骨折風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估分析

徐鵬慧 張清 孔祥艷 葉彬 楚燕芳 盧敏輝 屈文龍 周惠瓊*

1.中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院第四醫(yī)學(xué)中心風(fēng)濕科，北京 100048 2.解放軍總醫(yī)院研究生院, 北京 100853

糖皮質(zhì)激素(glucocorticoid，GC)所致骨質(zhì)疏松癥(glucocorticoid-induced osteoporosis，GIOP)是繼發(fā)性骨質(zhì)疏松的常見原因，發(fā)生率僅次于老年性骨質(zhì)疏松和絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥。GC誘導(dǎo)的骨丟失以骨小梁受累最顯著，且與使用時(shí)間和劑量相關(guān)。目前GC被廣泛地用于各種風(fēng)濕病的治療，骨質(zhì)疏松是長(zhǎng)期應(yīng)用GC的常見不良反應(yīng)，嚴(yán)重者可出現(xiàn)髖部、椎體、股骨等部位的骨折，甚至導(dǎo)致殘疾，影響患者生活質(zhì)量，并且給患者家庭及社會(huì)帶來很大負(fù)擔(dān)。骨質(zhì)疏松起病隱匿，有些患者早期可無癥狀，直至出現(xiàn)骨質(zhì)疏松性骨折才會(huì)引起重視，此時(shí)往往失去最佳治療時(shí)機(jī)。因此GIOP的早期預(yù)防和治療，成為目前亟待解決的問題。目前常用WHO推薦的FRAX評(píng)分來評(píng)估患者未來10年P(guān)MOF和PHF，糖皮質(zhì)激素為FRAX危險(xiǎn)因素之一；但大多數(shù)風(fēng)濕病患者使用GC的治療劑量遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過FRAX中所要求的GC劑量和時(shí)間，F(xiàn)RAX可能低估了該類患者的骨折風(fēng)險(xiǎn)。本研究對(duì)納入患者按GC劑量進(jìn)行分組，并對(duì)FRAX進(jìn)行校正，評(píng)估GC對(duì)風(fēng)濕病患者骨折風(fēng)險(xiǎn)的影響，以便篩查出骨折高風(fēng)險(xiǎn)患者，達(dá)到及時(shí)治療、降低骨折發(fā)生率的目的。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2019年1月至2020年1月就診于解放軍總醫(yī)院第四醫(yī)學(xué)中心的風(fēng)濕病患者180例，其中包含類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、肌炎、干燥綜合征、血管炎、成人still病；均符合相關(guān)風(fēng)濕病的診斷或分類標(biāo)準(zhǔn)，且系統(tǒng)性使用GC治療超過3個(gè)月。同時(shí)收集同期來院健康體檢者180名作為健康對(duì)照組。排除標(biāo)準(zhǔn)：①甲狀腺及甲狀旁腺疾病等代謝性疾??；②慢性肝腎功能不全；③長(zhǎng)期口服雌激素者；④正在使用雙膦酸鹽者；⑤惡性腫瘤；⑥代謝性骨??；⑦大量應(yīng)用肝素；⑧已診斷骨質(zhì)疏松癥的患者。分別對(duì)入選風(fēng)濕病患者及健康體檢者進(jìn)行信息采集，一般情況包含年齡、性別、近期的體質(zhì)量指數(shù)(body mass index, BMI)、既往骨折史、當(dāng)前吸煙狀態(tài)、飲酒史(攝取酒精量≥3單位/天)、口服糖皮質(zhì)激素(目前正在或者既往平均每天口服等效潑尼松劑量≥5 mg并時(shí)間超過90 d)、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、繼發(fā)性骨質(zhì)疏松(1型糖尿病、成骨不全、性腺功能減退、更年期提前、營(yíng)養(yǎng)不良或吸收不良或慢性肝病)和父母髖部骨折病史。疾病及治療情況包括患者病程、糖皮質(zhì)激素使用時(shí)長(zhǎng)和劑量。

1.2 方法

1.2.1骨密度檢測(cè)：使用美國(guó)Hologic公司生產(chǎn)的prodigy型骨密度儀，通過雙能X線法檢測(cè)納入風(fēng)濕病患者和健康體檢者腰椎(L1～4)及股骨頸的骨密度，并記錄骨密度和T值；根據(jù)WHO推薦的骨質(zhì)疏松診斷標(biāo)準(zhǔn)，T值≥-1.0 為骨量正常，-2.5

1.2.2FRAX計(jì)算與結(jié)果判讀：進(jìn)入FRAX界面中國(guó)大陸模式(http：//www.Shef.ac.uk/FRAX)，輸入患者一般資料、骨密度機(jī)型及股骨頸骨密度值，同時(shí)對(duì)風(fēng)險(xiǎn)因素進(jìn)行選擇，計(jì)算出未來10年P(guān)MOF和PHF。結(jié)果判讀：PMOF：高危組(骨折風(fēng)險(xiǎn)≥20%)、中危組(20%<骨折風(fēng)險(xiǎn)≤10%)、低危組(骨折風(fēng)險(xiǎn)<10%)；PHF：高危組(骨折風(fēng)險(xiǎn)≥3%)、低危組(骨折風(fēng)險(xiǎn)<3%)。根據(jù)2017年我國(guó)骨質(zhì)疏松診療指南[1]，骨質(zhì)疏松的治療閾值為PMOF≥20%、PHF≥3%。按照2017年ACR關(guān)于GIOP防治指南中的推薦[2]，對(duì)于7.5 mg1%。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件處理數(shù)據(jù)，對(duì)于符合正態(tài)分布計(jì)數(shù)資料以均值±標(biāo)準(zhǔn)差描述，不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；對(duì)于不滿足正態(tài)分布的兩組間比較采用秩和檢驗(yàn)，對(duì)于不滿足方差齊性的三組間比較采用非參數(shù)檢驗(yàn)。以P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

對(duì)于激素使用組與健康對(duì)照組，兩組間在性別、年齡分布等方面差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。激素使用組患者男女比例1∶3.2，平均年齡(49.15±13.71)歲，平均病程(69.46 ±71.7)個(gè)月，平均服用激素時(shí)間(40.73±44.94)個(gè)月。具體臨床資料見表1。

表1 激素使用組與健康對(duì)照組一般情況

2.2 激素使用組與健康對(duì)照組PMOF和PHF比較

兩組均通過FRAX計(jì)算出未來10年P(guān)MOF和PHF，結(jié)果提示激素使用組平均PMOF為3.57±2.09， PHF平均為0.72±1.21，均高于健康對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(表2)。

2.3 GC使用時(shí)間≤2年與>2年組PMOF和PHF比較

根據(jù)GC使用時(shí)間將180例患者分為2組，GC使用>2年組和GC使用≤2年組，并對(duì)兩組PMOF和PHF進(jìn)行比較。結(jié)果顯示，兩組間在性別、年齡分布等方面差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；GC使用>2年組PMOF和PHF均高于GC使用≤2年組，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表3)。

表2 激素使用組與健康對(duì)照組PMOF和PHF比較

表3 GC使用時(shí)間≤2年與>2年組PMOF和PHF比較

2.4 GC校正前后三組間PMOF和PHF比較

根據(jù)GC日均劑量將激素使用組患者分為GC≤7.5 mg組，7.5 mg

表4 GC校正前后三組間PMOF和PHF比較Table 4 Comparison of PMOF and PHF among the three groups before and after GC adjusted

2.5 骨質(zhì)疏松治療閾值

按PMOF≥20 %、PHF≥3 %計(jì)算，本研究患者達(dá)到治療閾值者為分別為0例和9例(5 %)。按GC校正后GIOP推薦的骨質(zhì)疏松治療閾值PMOF≥10 %、PHF>1 %計(jì)算，達(dá)治療閾值者分別為8例(4.44 %)和41例(22.78 %)，達(dá)到治療閾值的患者比例明顯增加。

3 討論

GIOP是繼發(fā)性骨質(zhì)疏松的常見類型。Overman等[3]進(jìn)行的美國(guó)人口流行病學(xué)調(diào)查顯示約有0.5 %～1 %的普通人群因各種原因長(zhǎng)期使用GC治療。目前GC廣泛用于自身免疫性疾病的治療，通過強(qiáng)力的抗炎作用減少炎癥發(fā)揮保護(hù)作用；但同時(shí)也增加了使用GC的自身免疫性疾病患者的骨質(zhì)疏松及骨折風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)然，這類疾病患者本身也存在較高的骨折風(fēng)險(xiǎn)，與一些炎癥因子如腫瘤壞死因子α(TNF-α)及白細(xì)胞介素(IL-1、IL-6、IL-17)通過多種信號(hào)途徑誘導(dǎo)破骨細(xì)胞的形成和活化、導(dǎo)致骨量下降有關(guān)[4]。目前研究表明，在使用GC治療的患者中GIOP導(dǎo)致骨折風(fēng)險(xiǎn)的增加可能比預(yù)想的發(fā)生的更早。骨折風(fēng)險(xiǎn)在開始系統(tǒng)性GC治療的前幾個(gè)月內(nèi)就明顯增加，并且對(duì)骨密度的影響與使用劑量和使用時(shí)間長(zhǎng)短相關(guān)；使用時(shí)間越長(zhǎng)、治療強(qiáng)度越高，骨折風(fēng)險(xiǎn)就越高[5-6]。有研究[7]表明，僅用3個(gè)月等劑量5 mg潑尼松治療后，骨折風(fēng)險(xiǎn)就顯著增加。甚至有研究[8]認(rèn)為，即使是1個(gè)月的全身GC治療也與骨折風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。事實(shí)上，研究顯示，開始潑尼松治療的第一天，骨形成標(biāo)志物即受到抑制；即使關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射GC也會(huì)對(duì)骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)產(chǎn)生2周甚至更長(zhǎng)時(shí)間的負(fù)面影響。本研究提示對(duì)于GC使用超過2年的患者，發(fā)現(xiàn)其PMOF和PHF均明顯高于GC使用<2年的患者。也證實(shí)了激素使用時(shí)間對(duì)骨折發(fā)生率的影響。

GC通過兩個(gè)主要途徑直接影響骨形成，其一通過增強(qiáng)過氧化物酶體增殖激活受體γ受體2(PPARγ2)的表達(dá)[9]，其二通過抑制典型的Wnt/βcatenin信號(hào)途徑[10]，導(dǎo)致成骨細(xì)胞的產(chǎn)生減少，影響骨形成。另外，GC直接降低生長(zhǎng)激素和胰島素樣生長(zhǎng)因子的產(chǎn)生[11]，從而能使骨形成受到抑制。除此之外，GC也影響骨吸收，它通過增加核因子NF-κB配體受體激活劑的產(chǎn)生(RANKL)并減少骨保護(hù)素的產(chǎn)生，導(dǎo)致骨吸收增強(qiáng)。GC刺激分泌IL-6促進(jìn)破骨細(xì)胞的分化成熟[12-13]。GC對(duì)骨吸收的總體影響最終導(dǎo)致骨流失。GC不僅影響破骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞，還可損害骨細(xì)胞的功能，促進(jìn)其凋亡，進(jìn)而導(dǎo)致骨結(jié)構(gòu)受損[14-15]。這可以解釋GIOP患者骨密度與骨折發(fā)生不平行，即與普通人群相比，使用GC的患者在較高的BMD下也可發(fā)生骨折[16]。GC還可通過抑制小腸對(duì)鈣磷的重吸收和增加其在腎臟的排泄；同時(shí)GC還通過對(duì)性腺抑制，減少性激素合成以及減少肌肉量、降低肌肉敏感性等多種途徑誘導(dǎo)骨丟失[17]?？傊?，GIOP與絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥在病理生理機(jī)制和時(shí)間進(jìn)程上均有很大不同，服用GC的病人骨形成減少、骨吸收增加、骨結(jié)構(gòu)受損和骨折的發(fā)生均早于絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者[18]。

RA是最常合并骨質(zhì)疏松癥的一種風(fēng)濕免疫性疾病，RA患者骨質(zhì)疏松和骨折風(fēng)險(xiǎn)比同年齡段的普通人群高2倍以上。RA患者合并骨質(zhì)疏松性骨折可導(dǎo)致生活質(zhì)量下降，殘疾增加，同時(shí)也增加患者的死亡率。RA骨折風(fēng)險(xiǎn)增加除了與疾病本身所致慢性炎癥、活動(dòng)量減少等有關(guān)外，還包括使用藥物的因素，如GC、阿片類止痛藥等藥物[19]。研究[19]表明，使用任何劑量的GC超過3個(gè)月均可顯著增加骨折風(fēng)險(xiǎn)，其中<7.5 mg/天 HR 1.26 (1.07～1.48)， ≥7.5 mg/天HR 1.57 (1.27～1.94)。2013年EULAR對(duì)RA的治療建議中指出初始治療可選用低劑量GC，最長(zhǎng)不超過6個(gè)月，并且在臨床可行的情況下，應(yīng)盡快減停[20]。2019年EULAR關(guān)于RA的治療管理中建議，GC應(yīng)作為DMARDs藥物起效前的過渡治療，應(yīng)盡量在3個(gè)月之內(nèi)減停[21]。本研究中GC≤7.5 mg組，RA患者有41例，占全組74.5%，且GC使用平均時(shí)長(zhǎng)為31.93個(gè)月，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過了指南推薦的6個(gè)月，骨折風(fēng)險(xiǎn)也相應(yīng)增加。FRAX骨折風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型中把RA和GC使用均納入其中，均為二分類變量，未對(duì)GC的使用劑量及治療時(shí)間做進(jìn)一步要求；但本研究顯示GC≤7.5 mg組的PMOF和PHF在激素校正前后均高于另外兩組，與RA患者占的比例大和激素治療時(shí)間較長(zhǎng)可能有一定關(guān)系，這種結(jié)果也在一定程度上提示治療要遵循指南，盡量減少GC使用的時(shí)間和劑量。

2014年美國(guó)國(guó)家骨質(zhì)疏松基金會(huì)(NOF)專家委員會(huì)發(fā)布的骨質(zhì)疏松的防治指南中指出，對(duì)于股骨頸、全髖關(guān)節(jié)或腰椎的骨密度提示低骨量(-1.05 mg的潑尼松，時(shí)間超過3個(gè)月，輸入“是”，反之為“否”。對(duì)于系統(tǒng)GC治療的風(fēng)濕病患者來說，由于一開始使用激素就開始啟動(dòng)骨丟失，并短期內(nèi)出現(xiàn)快速骨量下降，如果用普通人群的骨折風(fēng)險(xiǎn)治療閾值來判斷GC使用者，可能使GC使用者錯(cuò)失治療時(shí)機(jī)。研究[2,23]表明，對(duì)于使用等效潑尼松劑量2.5～7.5 mg/天的患者，可以使用未經(jīng)調(diào)整的FRAX；對(duì)于使用劑量>7.5 mg/天的患者，PMOF應(yīng)在計(jì)算出的數(shù)據(jù)上相應(yīng)增加15 %，PHF應(yīng)增加20 %。因此，2017年GIOP指南中指出[2]，對(duì)于使用劑量>7.5 mg/天的患者，采用GC校正后的FRAX，并且PMOF≥10 %，或PHF>1 %即需開始抗骨質(zhì)疏松治療。本研究按一般人群的治療閾值PMOF 為20 %、PHF 為3 %計(jì)算，達(dá)到治療閾值者僅為PHF 9例(5 %)，PMOF無1例達(dá)到治療閾值；對(duì)GC校正后，按GIOP治療閾值PMOF 10 %、PHF 1 %計(jì)算，達(dá)治療閾值者分別為8例(4.44 %)41例(22.78 %)，大大提高了達(dá)閾值的患者比例，使激素使用的患者能夠更早得到預(yù)防骨折的有效干預(yù)，似乎更符合臨床的實(shí)際情況。因此，PMOF 10 %、PHF 1%可能更適合用于GC治療的風(fēng)濕病患者。

綜上，系統(tǒng)使用GC治療的風(fēng)濕病患者骨折發(fā)生率高于健康人，且大部分風(fēng)濕病患者使用GC劑量超過5 mg，使用GC校正過的FRAX骨折風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型更接近實(shí)際情況。其中使用GC≤7.5 mg的患者PMOF、PHF明顯升高，可能與RA患者比例高以及使用GC時(shí)間更長(zhǎng)有關(guān)。經(jīng)GC校正后計(jì)算的PMOF和PHF，按2017年美國(guó)ACR的GIOP指南中推薦的治療閾值PMOF 10 %、PHF 1 %，達(dá)骨質(zhì)疏松高風(fēng)險(xiǎn)的患者比例顯著增加，該類患者可盡早開始預(yù)防骨質(zhì)疏松的治療，以便達(dá)到降低遠(yuǎn)期骨折發(fā)生率，提高生活質(zhì)量的目的。而對(duì)于激素使用時(shí)長(zhǎng)對(duì)FRAX骨折風(fēng)險(xiǎn)結(jié)果的影響，則需要更多相關(guān)的臨床研究進(jìn)一步闡述。