多發(fā)性骨髓瘤免疫微環(huán)境及治療①

李洪杰 母潤(rùn)紅

(北華大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，吉林132011)

多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是終末分化的B細(xì)胞惡性增殖性疾病，約占所有癌癥的2%，所有血液學(xué)惡性腫瘤的10%，且其發(fā)病率逐年上升。僅在英國(guó)，2016年就有5 540人被確診，3 079人死亡，患者初次確診時(shí)中位年齡約為65歲[1]。骨髓瘤細(xì)胞的存活、生長(zhǎng)和增殖依賴于骨髓微環(huán)境，與正常漿細(xì)胞不同，骨髓瘤細(xì)胞分泌的IgM抗體，可作為MM患者的診斷標(biāo)志[2]。外周血惡性漿細(xì)胞比例 >20%稱為漿細(xì)胞白血病，臨床癥狀主要表現(xiàn)為：高鈣血癥、腎功能不全及貧血。MM是一種多步驟性疾病，起初以無癥狀的單克隆丙種球蛋白病(MGUS)為特征，MGUS占成年人口的1%，每年約有1%的MGUS患者轉(zhuǎn)變?yōu)閻盒訫M[3]。干細(xì)胞移植給MM患者帶來了希望，但MM目前仍然很難治愈。蛋白酶體抑制劑和免疫調(diào)節(jié)藥物的應(yīng)用在過去幾年大幅提高了MM患者生存率。本文回顧了MM患者骨髓的重要免疫成分，描述了微環(huán)境中不同組分在免疫系統(tǒng)中的相互作用(圖1)，最后，對(duì)MM的治療方式進(jìn)行了綜述。

1 骨髓微環(huán)境的組成及作用

骨髓瘤細(xì)胞間的相互作用和骨髓微環(huán)境對(duì)骨髓瘤的發(fā)生、發(fā)展及治療至關(guān)重要，微環(huán)境中包含多種細(xì)胞類型,包括造血細(xì)胞(B細(xì)胞、T細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、骨髓來源的抑制細(xì)胞和破骨細(xì)胞)和非造血細(xì)胞(骨髓基質(zhì)細(xì)胞、成骨細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞)。這些細(xì)胞共同分泌多種因子，這些因子可促進(jìn)MM細(xì)胞的遷移和增殖，也可促進(jìn)骨損傷[4]。

骨髓為正常漿細(xì)胞提供生存環(huán)境的同時(shí)，也保護(hù)了惡性漿細(xì)胞。MM細(xì)胞向骨髓的遷移類似于成熟漿細(xì)胞的歸巢，趨化因子基質(zhì)衍生因子-1 (SDF-1或CXCL12)是骨髓瘤細(xì)胞向骨髓遷移的關(guān)鍵調(diào)控因子[5]。內(nèi)皮細(xì)胞可能參與MM細(xì)胞的遷移，內(nèi)皮細(xì)胞分泌細(xì)胞外嗜環(huán)素A，與MM細(xì)胞表面的CD147結(jié)合，促進(jìn)細(xì)胞遷移[6]。MM患者的廣泛性骨病是由于破骨細(xì)胞活性增加、數(shù)量增多、成骨細(xì)胞活性降低和數(shù)量減少所致。研究發(fā)現(xiàn)，MM細(xì)胞與骨髓基質(zhì)細(xì)胞和成骨細(xì)胞的相互作用導(dǎo)致RANKL(NF-κB配體的受體激活劑，又稱TNFRSF11B)水平升高和骨保護(hù)素水平降低。RANKL連接 RANK(NF-κB的受體激活劑，又稱TNFRSF11A),由破骨細(xì)胞前體表達(dá)，導(dǎo)致破骨細(xì)胞分化增加，骨保護(hù)素水平降低，使有效RANKL水平升高[7]。破骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞數(shù)量及活性的不平衡導(dǎo)致骨的破壞和骨病的發(fā)生。

外泌體可能在微環(huán)境和MM細(xì)胞的相互作用中發(fā)揮作用。在患者中發(fā)現(xiàn)，來自骨髓基質(zhì)細(xì)胞的外泌體中某些miRNA(如miR-15a)的含量低于健康個(gè)體，可能會(huì)影響腫瘤的生長(zhǎng)和發(fā)育，因?yàn)閙iR-15a被認(rèn)為是一種抑制腫瘤的miRNA[8,9]。由骨髓基質(zhì)細(xì)胞及破骨細(xì)胞產(chǎn)生的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子A(VEGFA)是一種強(qiáng)大的血管生成因子，通過增加局部血管的豐度來增加氧氣供應(yīng)，臨床上已表明微血管密度增高提示預(yù)后不良[10]。在血管內(nèi)，內(nèi)皮細(xì)胞和壁細(xì)胞創(chuàng)建了一個(gè)微環(huán)境，影響了許多干細(xì)胞和祖細(xì)胞的行為[11]。

體外研究證明巨噬細(xì)胞作為微環(huán)境的重要組成部分，可促進(jìn)T細(xì)胞分化，抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，同時(shí)調(diào)整性T細(xì)胞(Treg)也可抑制微環(huán)境中的抗腫瘤免疫[12]。在骨髓中，IL-6在支持MM生長(zhǎng)中起重要作用。目前證明IL-6來源于髓系細(xì)胞，主要為髓系前體細(xì)胞。此外，骨髓瘤細(xì)胞誘導(dǎo)骨髓基質(zhì)細(xì)胞(BMSC)、成骨細(xì)胞及未成熟的髓系細(xì)胞產(chǎn)生IL-6，從而促進(jìn)自身增殖。IL-6在正常漿細(xì)胞中促進(jìn)免疫球蛋白產(chǎn)生，同時(shí)，在MM細(xì)胞中發(fā)揮促進(jìn)增殖和抗凋亡作用，從而保護(hù)骨髓瘤細(xì)胞并促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖[2,13,14]。

圖1 MM骨髓微環(huán)境Fig.1 MM bone marrow microenvironmentNote:A.MM cells；B.BM stromal cell；C.Osteoblast；D.Osteoclast；E.Dendritic cell;F.CD4 T cell；G.CD8 T cell；H.NK cell；I.Tregs；J.Endotheliocyte；K.Blood vessel；L.MDSC.

2 MM的免疫反應(yīng)

多年來，研究人員幾乎只專注于腫瘤細(xì)胞，他們認(rèn)為，破譯這些細(xì)胞的生物學(xué)特性可能有助于癌癥的治愈。然而，近年來癌癥生物學(xué)的研究表明，不僅是腫瘤細(xì)胞本身，微環(huán)境在腫瘤的發(fā)生、進(jìn)展、轉(zhuǎn)移、耐藥和復(fù)發(fā)中都發(fā)揮重要作用，有證據(jù)表明，腫瘤微環(huán)境中殘留的免疫細(xì)胞功能失調(diào)可導(dǎo)致宿主抗腫瘤免疫功能受到抑制，在正常的微環(huán)境中，效應(yīng)細(xì)胞能夠產(chǎn)生強(qiáng)大的抗腫瘤反應(yīng)。然而，腫瘤細(xì)胞往往通過抑制其周圍微環(huán)境的抗腫瘤免疫來保護(hù)自身免受宿主免疫系統(tǒng)的攻擊[15,16]。

與實(shí)體腫瘤相似，MM細(xì)胞調(diào)節(jié)骨髓微環(huán)境中的免疫分子，使其適應(yīng)骨髓瘤自身的生長(zhǎng)。腫瘤進(jìn)展過程中的主要免疫抑制機(jī)制包括：①調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的擴(kuò)增[如骨髓源性抑制細(xì)胞(MDSCs)]；②抗原提呈細(xì)胞(APCs)功能障礙；③免疫效應(yīng)細(xì)胞(效應(yīng)T細(xì)胞，NK細(xì)胞)的抑制[17,18]。

2.1骨髓源性抑制細(xì)胞的雙向調(diào)節(jié)作用 在MM患者的微環(huán)境中，MDSCs的增加對(duì)于腫瘤進(jìn)展具有雙向作用，一方面誘導(dǎo)免疫抑制，另一方面通過分泌細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)[19]。MDSCs通過信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄因子(STAT3)活化促進(jìn)免疫逃逸、血管生成、耐藥和轉(zhuǎn)移[20]。然而，其在骨髓中的作用及主要的位點(diǎn)尚不明確。骨髓微環(huán)境保護(hù)MM細(xì)胞抵抗化學(xué)藥物的損傷以及來自宿主免疫系統(tǒng)的攻擊?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)在骨髓瘤患者體內(nèi)MDSCs和Tregs明顯增加，這些細(xì)胞的水平與疾病的發(fā)展階段和臨床療效有關(guān)[21]。MDSCs由不成熟的粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及樹突狀細(xì)胞的前體組成，通過抑制適應(yīng)性免疫應(yīng)答來促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)，并使CD4和CD8介導(dǎo)細(xì)胞免疫應(yīng)答受到抑制[22]。這些細(xì)胞分泌精氨酸酶以消耗微環(huán)境中的精氨酸，導(dǎo)致用于活化T細(xì)胞的精氨酸減少。此外，MDSCs通過亞硝基化和活性氧(ROS)的釋放抑制T細(xì)胞受體，引發(fā)腫瘤免疫逃逸[23]。

2.2APCs的功能 樹突狀細(xì)胞(DC)是體內(nèi)最重要的抗原提呈細(xì)胞，在機(jī)體抗腫瘤免疫等過程中發(fā)揮重要作用，DC能捕獲、提呈腫瘤抗原并激活初始型T細(xì)胞，從而引發(fā)一系列的腫瘤抗原特異性的免疫應(yīng)答[24]。骨髓不僅是一個(gè)原發(fā)性淋巴器官，同時(shí)也是一個(gè)次級(jí)淋巴器官，T細(xì)胞在骨髓中發(fā)生反應(yīng)。成熟DC上調(diào)其細(xì)胞膜上共刺激分子CD86、CD80、CD83和CD40表達(dá)，這些活化的DC共刺激分子與T細(xì)胞膜上的同源CD28結(jié)合，從而引發(fā)DC分泌IL-6、IL-12、TNF-α、IL-1β或IL-10等細(xì)胞因子，誘導(dǎo)T細(xì)胞分化成不同類型的效應(yīng)T細(xì)胞，啟動(dòng)適應(yīng)性免疫應(yīng)答。DC及其產(chǎn)生的細(xì)胞因子在調(diào)節(jié)促炎/抗炎和Th1/Th2反應(yīng)中起關(guān)鍵作用[25]。研究表明，未成熟DC和半成熟DC均能引起T細(xì)胞無能或T細(xì)胞衰竭，誘導(dǎo)免疫耐受，促進(jìn)腫瘤發(fā)生。而成熟DC激活免疫反應(yīng)，發(fā)揮介導(dǎo)抗腫瘤免疫反應(yīng)的作用[26]。類漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞(pDCs)是DCs的另一個(gè)主要分支，也參與骨髓瘤的病理過程。pDCs通過分泌Ⅰ型IFN和IL-6對(duì)正常漿細(xì)胞的產(chǎn)生和抗體應(yīng)答起關(guān)鍵作用[27]。Chauhan等[28]發(fā)現(xiàn)MM患者骨髓pDCs的數(shù)量和頻率增加，且pDCs可促進(jìn)骨髓瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、存活、趨化和耐藥。提示DC的功能直接影響機(jī)體的抗腫瘤效應(yīng)。

巨噬細(xì)胞是先天免疫細(xì)胞，在宿主自身防御和維持組織穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮作用。巨噬細(xì)胞可塑性強(qiáng)，可根據(jù)周圍環(huán)境改變表型?；罨木奘杉?xì)胞一般分為2類：一類是經(jīng)典的M1型巨噬細(xì)胞，另一類是M2型巨噬細(xì)胞。M1巨噬細(xì)胞主要由IFN-γ,TNF-α和IL-12誘導(dǎo)，參與抗原遞呈并對(duì)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞毒性作用。且M1型巨噬細(xì)胞產(chǎn)生高水平的MHC-Ⅰ及MHC-Ⅱ類分子，促進(jìn)腫瘤特異性抗原表達(dá)。M2型巨噬細(xì)胞由IL-4、IL-10和IL-13誘導(dǎo)，支持腫瘤細(xì)胞增殖，增強(qiáng)血管生成，形成免疫抑制環(huán)境[29]。未成熟巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)到腫瘤微環(huán)境中，隨后被激活，這類巨噬細(xì)胞被稱為腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(TAM)。TAMs支持微環(huán)境中腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、存活及血管生成，可降低抗原呈遞能力并抑制T細(xì)胞的活化和增殖。在腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中，TAMs通常通過促進(jìn)癌細(xì)胞遷移和侵入，刺激血管生成和抑制抗腫瘤免疫以實(shí)現(xiàn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展[30]。巨噬細(xì)胞在骨髓小室中通過細(xì)胞與細(xì)胞之間接觸依賴的行為和非接觸性介導(dǎo)的機(jī)制維持骨髓瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，同時(shí)增強(qiáng)間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的保護(hù)作用。作為骨髓微環(huán)境的重要組成部分，通過巨噬細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞活化信號(hào)通路之間的聯(lián)系，可抑制蛋白酶通路阻擋藥物誘導(dǎo)的凋亡[31]。

2.3免疫效應(yīng)細(xì)胞的抑制作用 與健康人相比，MM患者外周血中CD4+/CD8+T細(xì)胞比例下降，而骨髓中CD4+/CD8+T細(xì)胞比例無明顯改變，外周血CD4+T細(xì)胞比例降低與患者臨床表現(xiàn)差相關(guān)[32]。腫瘤特異性CD4+T細(xì)胞不能直接識(shí)別MHC-Ⅱ陰性的腫瘤細(xì)胞，而是通過與腫瘤浸潤(rùn)的巨噬細(xì)胞結(jié)合，間接識(shí)別MHC-Ⅱ陰性的骨髓瘤細(xì)胞[33]。CD4+T提高宿主ACP活化內(nèi)源性CD8+T細(xì)胞的能力，CD4+和CD8+T細(xì)胞共同產(chǎn)生的IFN-γ刺激先天性和適應(yīng)性免疫應(yīng)答。多項(xiàng)研究顯示，Tregs作為T細(xì)胞的一種亞型，在多種實(shí)體腫瘤中表達(dá)升高，在包括MM的血液惡性腫瘤[12,14,31，34]。Tregs分泌的TGF-β和IL-10參與損傷的發(fā)生，來自腫瘤相關(guān)性宿主的Tregs有改變腫瘤抑制的能力[35]。同時(shí)，Tregs在微環(huán)境中產(chǎn)生高水平的IL-10，抑制DC功能，ICOS-Foxp3+Tregs通過TGF-β抑制T細(xì)胞功能。Tregs在癌癥中的積累提示預(yù)后不良[36]。免疫效應(yīng)細(xì)胞的抑制可促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)，阻礙腫瘤治療。

NK細(xì)胞是固有淋巴細(xì)胞(ILC)，能識(shí)別并快速清除感染或轉(zhuǎn)化的異常細(xì)胞，在腫瘤免疫監(jiān)視中起重要作用[37]。NK細(xì)胞除了能釋放溶菌素(Pfp)和顆粒酶(Grz)直接識(shí)別裂解腫瘤細(xì)胞外還能通過分泌多種細(xì)胞因子間接抗腫瘤。然而，盡管NK細(xì)胞可以在無刺激的情況下自然殺傷靶細(xì)胞，并維持抑制信號(hào)和活化信號(hào)間的平衡，但在腫瘤背景下，這種平衡被多種機(jī)制打破。首先，腫瘤細(xì)胞可使活化受體下調(diào)，同時(shí)上調(diào)NK細(xì)胞抑制受體。然而，腫瘤細(xì)胞激活受體的配體低表達(dá)，抑制受體的配體高表達(dá)，最終，細(xì)胞因子及ROS在微環(huán)境中的釋放干擾了NK細(xì)胞及DCs的抗癌作用,增強(qiáng)腫瘤的免疫逃逸[38]。此外，細(xì)胞毒實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，外周血NK細(xì)胞的下降與臨床晚期乳酸脫氫酶(LDH)水平升高、骨髓漿細(xì)胞浸潤(rùn)及β-2微球蛋白水平顯著相關(guān)。NK細(xì)胞分泌大量的細(xì)胞因子和趨化因子，其中IFN-γ具有潛在的抗腫瘤活性，但其對(duì)MM的影響仍需進(jìn)一步研究[39]。

3 多發(fā)性骨髓瘤的免疫治療

MM的治療方法包括初始治療、自體干細(xì)胞移植及鞏固/維持治療和復(fù)發(fā)的治療。目前，臨床多采用化療方式治療，當(dāng)患者完全緩解后考慮骨髓移植。在過去的十幾年中，新一代蛋白酶體抑制劑和免疫調(diào)節(jié)劑的出現(xiàn)改變了該病的格局，但MM仍不能治愈[40]。下文將對(duì)幾種基于免疫的治療方法進(jìn)行簡(jiǎn)單綜述，主要包括單克隆抗體，免疫檢查點(diǎn)抑制以及CAR-T療法。

3.1單克隆抗體 單克隆抗體已成為骨髓瘤治療的一個(gè)重要組成部分，無論是單一用藥還是與其他生物治療相結(jié)合，都表現(xiàn)出較好的療效。單克隆抗體通常針對(duì)腫瘤上的一種抗原或受體位點(diǎn)及一種特定的酶或蛋白質(zhì)，靶向骨髓微環(huán)境，中和生長(zhǎng)因子，抑制血管生成，增強(qiáng)宿主抗腫瘤免疫應(yīng)答。本綜述主要介紹兩種已取得較好臨床療效的單克隆抗體：埃羅妥珠單抗(Elotuzumab)和達(dá)雷木單抗(Daratumumab)。2007年，一項(xiàng)臨床前研究發(fā)現(xiàn)，Elotuzumab可抑制MM細(xì)胞與骨髓基質(zhì)細(xì)胞間的配體阻斷誘導(dǎo)增殖的途徑，并對(duì)惡性漿細(xì)胞產(chǎn)生抗體依賴性細(xì)胞毒性[41]。有研究發(fā)現(xiàn)，Elotuzumab與地塞米松聯(lián)合用藥與地塞米松單用藥相比，總有效率提高13%；與來那度胺聯(lián)合應(yīng)用效果更佳，總有效率達(dá)82%[42，43]。提示Elotuzumab是一種安全具有效的抗MM治療方案，尤其是與標(biāo)準(zhǔn)方案聯(lián)合使用，可以改善療效和預(yù)后。

Daratumumab是一種針對(duì)人類IgG1k的單克隆抗體，CD38是重要免疫治療靶點(diǎn)，Daratumumab與CD38這一靶點(diǎn)結(jié)合，通過細(xì)胞毒性以及抗體介導(dǎo)的吞噬和凋亡誘導(dǎo)，促進(jìn)MM細(xì)胞的死亡[44]。報(bào)道有顯示，來那度胺和地塞米松組的客觀緩解率(ORR)為76.4% (P<0.001)，而Daratumumab、來那度胺和地塞米松組的ORR為92.9%；Daratumumab組的部分緩解率(PR)和完全緩解率(CR)均顯著高于對(duì)照組(P<0.001)。值得注意的是，Daratumumab組25%的患者沒有微小殘留疾病(MRD)，提示聯(lián)合使用Daratumumab可以產(chǎn)生更好的效果[45]。

3.2免疫檢查點(diǎn)抑制 PD-1/PD-L1是一種負(fù)性共刺激分子，PD-1與其配體相互作用導(dǎo)致Th1細(xì)胞因子分泌減少，抑制T細(xì)胞增殖，促進(jìn)T細(xì)胞凋亡，抑制細(xì)胞毒性T細(xì)胞介導(dǎo)的殺傷,癌細(xì)胞利用該系統(tǒng)創(chuàng)造一個(gè)免疫抑制的環(huán)境，促進(jìn)免疫耐受和疾病進(jìn)展[46，47]。靶向抑制免疫檢查點(diǎn)可增強(qiáng)T細(xì)胞活性，促進(jìn)抗腫瘤免疫反應(yīng)。PD-1作為Ⅰ型跨膜蛋白表達(dá)在活化T細(xì)胞表面，與其配體PD-L1和PD-L2相互作用，實(shí)現(xiàn)免疫檢查點(diǎn)抑制抗腫瘤免疫。抑制劑靶向PD-1及其配體(PD-L1或B7H1)在臨床試驗(yàn)中表現(xiàn)出顯著功效。Gorgun等[48]的研究也證明PD-1/PD-L1阻斷誘導(dǎo)抗MM免疫應(yīng)答。并且，來那度胺可進(jìn)一步增強(qiáng)效應(yīng)細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性，為臨床評(píng)估聯(lián)合治療提供框架[49]。

3.3CAR-T療法 嵌合抗原受體(CAR)工程化T細(xì)胞是患者自身的T淋巴細(xì)胞被基因重組，編碼出一種結(jié)合腫瘤抗原的合成受體，使T細(xì)胞能夠識(shí)別并殺死表達(dá)抗原的癌細(xì)胞。CAR分子是一種融合蛋白,其胞外片段是根據(jù)抗原篩選出的抗體序列所衍生的單鏈可變區(qū)(single chain variable fragment,scFv),而胞內(nèi)信號(hào)區(qū)能啟動(dòng)T細(xì)胞激活信號(hào)和其他下游效應(yīng)。CAR目前分為4代:第一代CAR的細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域僅含有CD3ζ鏈;第二代含有CD3ζ鏈和共刺激分子,如CD28、4-1BB、CD134(OX40)或者ICOS;第三 代CAR分子在第二代的分子基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)上增加了兩個(gè)共刺激結(jié)構(gòu)域(CD28或4-1BB等),以增強(qiáng)CAR-T的活力和持久力;第四代CAR則加入了細(xì)胞因子或共刺激配體,以期提高CAR-T細(xì)胞對(duì)腫瘤的浸潤(rùn)能力并抵抗來自腫瘤微環(huán)境的抑制作用[50]。Shah等[14]于2017年12月報(bào)告病人體內(nèi)輸注抗BCMA CAR-T細(xì)胞后，患者血液中檢測(cè)到CAR-T細(xì)胞擴(kuò)增，ORR為94%。此外，Garfall等[51]發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)/難治性MM患者在接受高劑量melphalan+auto-SCT治療后行抗CD19 CAR-T細(xì)胞治療與先前的自體SCT相比,患者反應(yīng)效果顯著?？笴D19 CAR-T細(xì)胞目前正在與抗BCMA CAR-T細(xì)胞聯(lián)合進(jìn)行臨床試驗(yàn)[52]。除此之外，截至2018年12月，一些探索治療MM其他靶點(diǎn)的CAR試驗(yàn)已經(jīng)開始,包括CD38(NCT03464916)、CD138(NCT01886976、NCT03672318)、Kappa輕鏈(NCT00881920)和SLAMF7(NCT03710421)[53]。

4 總結(jié)與展望

目前對(duì)于MM細(xì)胞和骨髓微環(huán)境關(guān)系的研究主要集中于細(xì)胞與細(xì)胞、細(xì)胞與基質(zhì)之間的聯(lián)系，以及生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子等方面。早期研究建立了骨髓微環(huán)境在MM病理過程中的作用，但微環(huán)境的免疫成分還沒有得到足夠的重視，免疫反應(yīng)是一個(gè)動(dòng)態(tài)的復(fù)雜過程，微環(huán)境中的不同成分互相平衡并保護(hù)宿主，了解促成MM中的免疫抑制環(huán)境的主要因素是至關(guān)重要的目標(biāo)。在未來，單克隆抗體、檢查點(diǎn)抑制劑、工程化T細(xì)胞、蛋白酶體抑制劑及腫瘤疫苗有望成為改善臨床結(jié)果的常規(guī)選擇。即便如此，復(fù)發(fā)和耐藥仍不可避免。因此，充分利用微環(huán)境中的免疫成分，探索藥物的聯(lián)合應(yīng)用，實(shí)現(xiàn)對(duì)MM的精準(zhǔn)治療仍是一個(gè)需要攻克的難題。