益生菌在呼吸道疾病中應(yīng)用研究進(jìn)展

何思祺，丁小桐，李新鳴

（1. 沈陽醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)專業(yè)，遼寧 沈陽 110034；2. 基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院病原生物學(xué)教研室）

“益生菌 ”的概念最早來源于希臘語“For Life”——對(duì)生命有益，是一類對(duì)宿主有益的活性微生物，是定植于人體腸道、生殖系統(tǒng)內(nèi)，能產(chǎn)生確切健康功效從而改善宿主微生態(tài)平衡、發(fā)揮有益作用的活性有益微生物的總稱［1］。益生菌廣泛存在于我們的日常生活中，其對(duì)腸道的作用已經(jīng)漸漸得到人們的認(rèn)可，近年來有研究發(fā)現(xiàn)，益生菌在呼吸道也有預(yù)防和緩解疾病的作用。本文主要綜述益生菌在呼吸道疾病方面的相關(guān)研究。

1 益生菌在呼吸道感染中的作用

機(jī)體特定部位的菌群缺乏可能導(dǎo)致病原體大量繁殖，呼吸道正常菌群的失調(diào)可能導(dǎo)致各種呼吸道疾病的發(fā)生。益生菌作為對(duì)人體有益的活性微生物，適量使用是否能改善呼吸道的微環(huán)境呢？在呼吸道感染方面，主要是以嬰幼兒和中老年人為研究對(duì)象，研究發(fā)現(xiàn)呼吸道益生菌對(duì)呼吸道感染有一定的預(yù)防和緩解作用?，F(xiàn)就以上兩類人群的好發(fā)疾病進(jìn)行詳細(xì)介紹。

反復(fù)呼吸道感染（recurrent respiratory tract infections，RRTIs）是兒科臨床常見病，發(fā)病率達(dá)20%左右，是指1 年內(nèi)呼吸道感染次數(shù)頻繁、超出正常范圍［2］。由于嬰幼兒免疫系統(tǒng)發(fā)育并不成熟，病毒性呼吸道感染疾病的發(fā)病率和死亡率都比較高，到目前為止也沒有特效的抗病毒藥物治療，研究人員發(fā)現(xiàn)益生菌或益生元對(duì)預(yù)防治療病毒性呼吸道感染有一定的作用并可減少抗生素的使用劑量［3］。霍開明等［4］對(duì)收診的 RRTIs 患兒 85 例，采用前瞻性、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的方法分為益生菌組43 例和安慰劑組42 例，結(jié)果發(fā)現(xiàn)益生菌防治小兒 RRTIs 具有較高的安全性。黎素青等［5］使用凝結(jié)芽孢桿菌活菌片治療RRTIs，結(jié)果發(fā)現(xiàn)凝結(jié)芽孢桿菌活菌片可有效降低嬰幼兒RRTIs次數(shù)。以上實(shí)驗(yàn)均證明了益生菌在減少呼吸道感染次數(shù)以及抗生素使用方面卓有成效，且有較高的安全性。

中老年人隨著年齡的增加，免疫功能出現(xiàn)減弱或衰退，即免疫衰老（immunosenescence），這導(dǎo)致其感染或癌癥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)逐漸增加，易感性較高，呼吸道的感染率也較高。郭悅等［6］在成都某社區(qū)招募45 歲以上健康中老年人233 名，隨機(jī)分為干預(yù)組（n＝115）和對(duì)照組（n＝118），干預(yù)組每天攝入3 杯100 ml ／杯發(fā)酵乳，對(duì)照組如常飲食，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，干預(yù)組急性上呼吸道感染發(fā)病率為30.1%（31／103），對(duì)照組為44.1%（45／102）。干預(yù)組急性上呼吸道感染的風(fēng)險(xiǎn)是對(duì)照組的55%（RR＝0.55，95% CI：0.307～0.969），2 組胃腸道不良反應(yīng)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，結(jié)果證明發(fā)酵乳可降低中老年人急性上呼吸道感染的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

益生菌及其制劑在預(yù)防或治療小兒RRTIs 和中老年人上呼吸道感染中都有一定的效果，可減少這兩類疾病的發(fā)病率并緩解相應(yīng)癥狀?？诜嫔纳颇c道菌群，可激活腸道黏膜免疫系統(tǒng)，由于人體各個(gè)黏膜間存在聯(lián)系和相互影響，腸道黏膜免疫系統(tǒng)激活的T、B 細(xì)胞會(huì)到達(dá)其他黏膜，包括呼吸道黏膜，此為益生菌緩解呼吸道感染的基礎(chǔ)［7］。

2 益生菌在過敏反應(yīng)或哮喘中的作用

過敏性疾病是具有遺傳特異性的慢性、免疫介導(dǎo)性疾病，主要包括支氣管哮喘、過敏性鼻炎等［8］。此類疾病在兒童中發(fā)生率比成年人更高。其原因可能為嬰幼兒期是免疫機(jī)制尚未建立完全的時(shí)期，同時(shí)也是腸道內(nèi)正常的微生物群建立的關(guān)鍵期，期間菌群的分布遠(yuǎn)不如成年人穩(wěn)定，而菌群的不穩(wěn)定與紊亂會(huì)導(dǎo)致一系列感染性、變態(tài)反應(yīng)性和自身免疫?。?］。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)益生菌對(duì)小兒呼吸系統(tǒng)功能具有一定影響，其對(duì)支氣管哮喘、喘息性支氣管炎等多種呼吸道疾病均有一定的防治作用。

在治療和改善哮喘癥狀方面，崔悅琪［10］選擇醫(yī)院治療的115 例兒童支氣管哮喘病例，將僅用傳統(tǒng)抗炎平喘治療的55 例患兒作為對(duì)照組，將傳統(tǒng)抗炎平喘輔以益生菌治療的60 例患兒作為益生菌組，研究發(fā)現(xiàn)，益生菌輔助治療能夠改善支氣管哮喘患兒肺功能，提高哮喘控制效果，減輕炎性反應(yīng)，為益生菌輔助治療哮喘提供了一條可行的新思路。此外。徐孝華等［11］對(duì)嬰幼兒哮喘患兒家長(zhǎng)采用隨機(jī)抽樣問卷調(diào)查法，調(diào)查患兒出生后呼吸道疾病、抗生素應(yīng)用史、維生素AD 制劑及益生菌等相關(guān)藥物應(yīng)用情況，其結(jié)果也表明早期補(bǔ)充益生菌是防止哮喘的保護(hù)性因素。由此可知，益生菌在兒童哮喘等過敏性疾病的預(yù)防及治療中具有重要作用，能夠改善肺功能，減少感染的發(fā)生以及抗生素的使用。

3 益生菌對(duì)兒童抗生素相關(guān)性腹瀉（AAD）的影響

呼吸道感染是在兒科門診中發(fā)病率最高的常見病，多數(shù)情況需要采用抗生素治療，因此，臨床上常存在抗生素濫用的問題。此外，小兒免疫系統(tǒng)和器官功能建立尚不完善，抗生素的濫用會(huì)給小兒帶來許多不良反應(yīng)，其中 ADD 發(fā)生率高達(dá)5%～25%［12］。所以，如何解決或改善 ADD 一直是一個(gè)熱點(diǎn)問題。近年來有學(xué)者提出益生菌在ADD預(yù)防和治療中的應(yīng)用。王雅蘭等［13］從因抗生素治療下呼吸道感染而引發(fā)腹瀉的患兒中隨機(jī)抽取100名，并將其隨機(jī)平均分為2 組，對(duì)照組給予常規(guī)治療，試驗(yàn)組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用益生菌治療，對(duì)比分析2 組的治療效果，發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)組的患兒治療護(hù)理的效果明顯優(yōu)于對(duì)照組，且患者的預(yù)后也較對(duì)照組有明顯改善。孟麗榮等［14］的研究也表明益生菌制劑能有效提高抗生素誘發(fā)新生兒腹瀉的治愈率，縮短腹瀉持續(xù)時(shí)間。雖然ADD 的發(fā)病機(jī)制尚不明確，但以上研究表明益生菌可以幫助預(yù)防和改善抗生素使用引起的腸道菌群的失調(diào)，進(jìn)而達(dá)到緩解并治愈腹瀉的目的，降低因抗生素濫用引起的并發(fā)癥給患兒帶來痛苦體驗(yàn)的發(fā)生率。

4 益生菌對(duì)呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎（VAP）的影響

機(jī)械通氣（mechanical ventilation，MV）目前已被廣泛用于臨床，尤其用于呼吸衰竭和危重患者的呼吸支持。隨著機(jī)械通氣技術(shù)的發(fā)展，VAP的發(fā)生率也逐年升高。VAP 指氣管插管或氣管切開患者接受機(jī)械通氣48 h 后發(fā)生的肺炎，是機(jī)械通氣患者中最常見的并發(fā)癥［15］。病因方面，口咽部和胃腸內(nèi)細(xì)菌的定植和吸入是VAP 的主要發(fā)病機(jī)制之一。魏璐等［16］的 Meta 分析顯示，益生菌的使用可顯著降低VAP 的發(fā)生率，但對(duì)死亡率、住院天數(shù)、機(jī)械通氣時(shí)間等無顯著影響。劉文娟［17］研究發(fā)現(xiàn)，益生菌可以減少晚期VAP 的發(fā)生率，有助于維持消化道適宜pH 的相對(duì)穩(wěn)定，減少胃-肺途徑的VAP。王定淼等［18］在探討早期應(yīng)用益生菌治療VAP 的療效試驗(yàn)中，選取了2014 年一年時(shí)間內(nèi)ICU 住院治療的重癥患者300 例，隨機(jī)平均分為益生菌組和對(duì)照組，發(fā)現(xiàn)益生菌組患者VAP發(fā)生率和平均ICU 住院時(shí)間明顯低于對(duì)照組（P＜0.05），出現(xiàn)VAP 的時(shí)間也明顯晚于對(duì)照組（P＜0.05）；在治療早期（治療后第4 天）益生菌組降鈣素原（PCT）、超敏C 反應(yīng)蛋白和腫瘤壞死因子α 水平均明顯低于對(duì)照組，表明益生菌制劑在機(jī)械通氣患者中早期應(yīng)用可以有效預(yù)防VAP 的發(fā)生。欒嶸等［19］檢索國(guó)內(nèi)外數(shù)據(jù)庫(kù)從建庫(kù)以來至2012 年12 月所有關(guān)于益生菌制劑用于預(yù)防VAP 的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）進(jìn)行Meta 分析，結(jié)果顯示預(yù)防用益生菌制劑不能降低VAP 的發(fā)生率和死亡率，但考慮到研究設(shè)計(jì)間存在一定的異質(zhì)性，且應(yīng)考慮ICU 患者有一定特殊性，仍需要高質(zhì)量大樣本的RCT 進(jìn)行分析方能做出更準(zhǔn)確的結(jié)論。

益生菌在肺部感染的應(yīng)用的相關(guān)研究較少，其對(duì)于VAP 是否存在預(yù)防和治療作用，不同研究結(jié)論不一致。因此，益生菌在VAP 預(yù)防和治療中的應(yīng)用可以說是一個(gè)方興未艾的研究熱點(diǎn)，有待更多的學(xué)者進(jìn)行大樣本多中心的RCT，以期探究益生菌在VAP 預(yù)防和治療中的應(yīng)用價(jià)值，為降低重癥患者VAP 發(fā)生率和死亡率，提高其治愈率探索一條全新的可行路徑。

5 小結(jié)與展望

益生菌作為一種活性微生物，是最具有發(fā)展空間的健康制劑，世界各國(guó)對(duì)益生菌的研究都非常關(guān)注。隨著人們保健意識(shí)的提高，益生菌也得到了越來越多的應(yīng)用。近年來，益生菌在治療和預(yù)防腸道疾病等方面有了很顯著的效果，也被國(guó)際所公認(rèn)。同時(shí)，益生菌在呼吸道方面的研究也越來越多，尤其是針對(duì)兒童及老年人群體，益生菌在預(yù)防和緩解部分嬰兒和中老年人的呼吸道感染、哮喘、ADD 和 VAP 等疾病中發(fā)揮了重要作用。目前每種益生菌的作用機(jī)制尚不明確，有待更進(jìn)一步的研究。益生菌的應(yīng)用也面臨著一些亟待解決的問題，如益生菌對(duì)于某些疾病是否真的有治療或預(yù)防作用，有無不良反應(yīng)以及使用劑量等問題，仍需進(jìn)行更多的研究去闡明，也需要研究者們開拓益生菌更多的未知領(lǐng)域，使益生菌能夠更加準(zhǔn)確、廣泛地造福人類，在疾病的預(yù)防和輔助治療等各個(gè)方面發(fā)揮更大的作用。