帕金森病抑郁癥狀發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展

胡九嬌，王一沙

（沈陽醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，遼寧 沈陽 110002）

帕金森?。≒arkinson′s disease，PD），又稱震顫麻痹，是一種常見于中老年的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，主要以黑質(zhì)多巴胺神經(jīng)元大量變性丟失和神經(jīng)元胞漿內(nèi)出現(xiàn)路易小體的病理變化，紋狀體多巴胺遞質(zhì)水平顯著降低、多巴胺與乙酰膽堿遞質(zhì)系統(tǒng)失衡的生化改變，靜止性震顫、肌強(qiáng)直、運(yùn)動遲緩、姿勢平衡障礙的運(yùn)動癥狀以及嗅覺減退、睡眠障礙、便秘、多汗、抑郁、焦慮和認(rèn)知功能障礙等非運(yùn)動癥狀的臨床表現(xiàn)為主要特征［1］。運(yùn)動癥狀主要影響患者的工作和日常生活能力，而非運(yùn)動癥狀則明顯干擾患者的生活質(zhì)量［1］。抑郁是一種負(fù)面情緒，主要表現(xiàn)為情緒低落。持續(xù)時間較短，屬于正常心理反應(yīng)，多數(shù)不需要處理。抑郁狀態(tài)是一組癥狀綜合征，以顯著抑郁心境為主要特征，對事物喪失興趣或缺乏愉快感，常有情緒、行為和軀體癥狀等表現(xiàn)，一般為病理性，持續(xù)時間略長，需要醫(yī)學(xué)處理［1］。PD 患者伴發(fā)的抑郁，通常為抑郁狀態(tài)。其可以發(fā)生在PD 運(yùn)動癥狀出現(xiàn)前或出現(xiàn)后，是影響患者生活質(zhì)量的主要危險(xiǎn)因素之一，同時也會影響抗PD 藥物治療的有效性［2］。

PD 的抑郁定義為PD 確診后才出現(xiàn)的抑郁癥狀，是一種復(fù)雜的現(xiàn)象，可能是PD 病理改變導(dǎo)致的結(jié)果，可能是對PD 相關(guān)殘疾的一種反應(yīng)，可能是一種單獨(dú)的表現(xiàn)，也可能是三者的結(jié)合［3］。其確切病理生理學(xué)機(jī)制還不清楚，國內(nèi)外進(jìn)行了許多研究，本文主要對各試驗(yàn)的結(jié)果進(jìn)行綜述。

1 PD 的抑郁癥狀與基因多態(tài)性有關(guān)

Dan 等［4］的試驗(yàn)共納入了 1 047 名中國漢族非癡呆散發(fā)性PD 患者，采用17 項(xiàng)漢密頓抑郁量表（HAMD-17）評估PD 患者抑郁癥狀的嚴(yán)重程度，測定了所有受試者位于6 個PD 易感基因中的9 個變異，結(jié)果顯示，PD 患者的抑郁發(fā)生率為19.8%；在PD 最常見的 9 種易感基因變異中，GBAL444P 攜帶者TC 基因型的HAMD-17 評分高于非攜帶者，抑郁發(fā)生率也高于非攜帶者（OR＝2.69，95%CI：1.31 ～5.53，P＝ 0.007），而SNCA-Rep1（CA）12／12 攜帶者的抑郁評分和抑郁比例低于非（CA）12／12 攜帶者（OR＝0.54，95%CI：0.29～0.99，P＝ 0.049），結(jié)果表明，GBAL444P和SNCA-Rep1變異與PD 抑郁障礙的發(fā)展有關(guān)。Zheng 等［5］納入了330例漢族患者，采用 HAMD-17對其進(jìn)行評分后分為抑郁組（n ＝125）和非抑郁組（n ＝205），探討單核苷酸多態(tài)性（SNPs）與PD 患者抑郁的關(guān)系，分析結(jié)果顯示抑郁組和非抑郁組的SNPs 有兩處存在顯著差異：SLC6A15基因的最小等位基因頻率（MAF）（P＝0.020）在rs1545843 處差異顯著，TPH2基因的基因型頻率（P＝ 0.037）和 MAF（P＝ 0.038）在 rs78162420處差異顯著。該研究首次證明，在中國漢族PD 患者中，SLC6A15 基因中 rs1545843 位點(diǎn)的 AA 基因型（OR＝ 1.866，95%CI：1.017 ～ 3.426，P＝0.044）和TPH2基因中 rs78162420 位點(diǎn)的 AC 基因型（OR＝ 5.036，95%CI：1.451 ～ 17.484，P＝0.011）增加了其發(fā)生抑郁的風(fēng)險(xiǎn)。

2 PD 的抑郁癥狀與大腦白質(zhì)的損傷程度有關(guān)

Lee 等［6］的研究選取了 105 例 PD 患者，根據(jù)頭磁共振成像（MRI）下腦白質(zhì)病變（WMLs）的程度將其分為：無 WMLs 組（n＝38）、輕度 WMLs組（n＝ 13）、中度 WMLs 組（n＝ 33）和重度WMLs 組（n＝ 21），采用貝克抑郁自評量表（BDI）進(jìn)行抑郁程度的評分，應(yīng)用多元線性回歸分析方法分析WMLs 的嚴(yán)重程度與抑郁程度的關(guān)系，結(jié)果顯示，WMLs 的嚴(yán)重程度與BDI 評分呈顯著的線性相關(guān)（r＝ 0.506，P＜0.01），表明 PD 患者的抑郁與腦白質(zhì)受損有關(guān)，且損傷程度越大，抑郁越嚴(yán)重。Ghazi Sherbaf 等［7］選取來自 Ziegler等［8］的一項(xiàng)研究中的27 例 PD 患者（平均病程5年）及26 例健康對照組，使用 Hoehn-Yahr 分級法和統(tǒng)一帕金森評分量表（UPDRS）評估 PD 患者的疾病分級和嚴(yán)重程度，采用醫(yī)院焦慮抑郁量表（HADS）對患者的抑郁程度進(jìn)行評定，應(yīng)用彌散磁共振連接測定法對研究組和對照組進(jìn)行腦白質(zhì)通路的變化與抑郁癥狀的相關(guān)性分析，結(jié)果顯示，研究組的 HADS 評分與胼胝體膝部及壓部、右側(cè)內(nèi)囊前肢及后肢、左側(cè)扣帶回的白質(zhì)定量各向異性值（QA）呈顯著負(fù)相關(guān)（FDR＜0.05），而在健康對照組中卻沒有顯著關(guān)聯(lián)，這表明扣帶回、胼胝體、內(nèi)囊等白質(zhì)區(qū)域參與了情緒調(diào)節(jié)，其完整性受損與抑郁有顯著的相關(guān)性，且更嚴(yán)重的抑郁癥狀只會導(dǎo)致PD 患者大腦上述區(qū)域的纖維束白質(zhì)完整性更加降低。

3 PD 的抑郁癥狀與大腦網(wǎng)絡(luò)異常的功能連接有關(guān)

Wei 等［9］采用靜息態(tài)功能磁共振成像（rs-fMRI）技術(shù)和獨(dú)立成分分析（ICA）對20 例抑郁PD患者、35 例非抑郁PD 患者和34 例健康對照者的大規(guī)模神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)內(nèi)部和之間的功能連接（FC）進(jìn)行了研究，結(jié)果表明：與健康對照者相比，抑郁PD 和非抑郁PD 患者基底神經(jīng)節(jié)網(wǎng)絡(luò)（BGN）的FC 減少；與非抑郁PD 患者相比，抑郁PD 患者左額頂葉網(wǎng)絡(luò)（LFPN）和凸顯網(wǎng)絡(luò)（SN）的 FC 增加，默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)（DMN）的 FC 減少；與健康對照者相比，抑郁PD 患者 DMN 與 LFPN 之間的FC 增加；此外，DMN、LFPN 和 SN 的異常連接與PD 患者抑郁程度相關(guān)，該研究證實(shí)了 BGN、DMN、LFPN 和 SN 各自和之間的異常FC 參與了PD 患者抑郁的發(fā)生。Hu 等［10］的研究，同樣應(yīng)用rs-fMRI 技術(shù)探討了PD 患者抑郁癥狀與杏仁核（AMY）功能連接網(wǎng)絡(luò)的關(guān)系，共招募20 例抑郁PD 患者、40 例非抑郁 PD 患者和43 例健康對照者，結(jié)果顯示，與非抑郁 PD 患者相比，抑郁 PD患者左側(cè)AMY 與雙側(cè)丘腦背內(nèi)側(cè)核（mdTHA）的FC 增加，右側(cè)AMY 與左側(cè)顳上回（STG）及距狀回的FC 增加；與健康對照者相比，抑郁PD 患者左側(cè)AMY 與雙側(cè) mdTHA 的 FC 增加，與左側(cè)殼核、左額下回（IFG）及右側(cè)小腦的 FC 減少，右側(cè)AMY 與左側(cè)額葉直回、左側(cè)額下回眶部和右側(cè)殼核的FC 增加。該研究表明，大腦邊緣網(wǎng)絡(luò)間FC 的增加，而皮質(zhì)邊緣網(wǎng)絡(luò)間 FC 的降低，可能是導(dǎo)致 PD 患者發(fā)生抑郁的重要機(jī)制。Lou 等［11］的研究也證實(shí)抑郁PD 患者的左背外側(cè)前額葉皮質(zhì)和右側(cè)顳上回的FC 減少，而右側(cè)后扣帶回的FC 增加，且后扣帶皮層的FC 與抑郁評分呈顯著負(fù)相關(guān)，表明大腦網(wǎng)絡(luò)某些節(jié)點(diǎn)的FC 改變可能導(dǎo)致PD 患者的抑郁。

4 PD 的抑郁癥狀與大腦灰質(zhì)（GM）體積及厚度有關(guān)

van Mierlo 等［12］分析了 67 例 PD 患者的頭部T1 加權(quán)MRI 圖像，采用回歸分析方法對BDI 和灰質(zhì)（GM）概率圖評分進(jìn)行分析，探討GM 體積與抑郁癥狀嚴(yán)重程度之間的關(guān)系，研究顯示，BDI 評分與雙側(cè)海馬和右側(cè)AMY 體積呈負(fù)相關(guān)，與前扣帶皮層體積呈正相關(guān)，即雙側(cè)海馬及右側(cè)AMY 體積越小、前扣帶回皮層的體積越大，則BDI 評分越高，PD 患者的抑郁越嚴(yán)重。Goto 等［13］分析了46 例 PD 患者的 T1 加權(quán) MRI 圖像，探討老年抑郁量表（GDS-15）評分與PD 患者灰質(zhì)體積的關(guān)系，結(jié)果顯示GDS-15 評分與左側(cè)海馬體積及右側(cè)海馬旁回體積呈顯著負(fù)相關(guān)，即左側(cè)海馬及右側(cè)海馬旁回體積越小，GDS-15 評分越高，PD 患者的抑郁越嚴(yán)重。Zanigni 等［14］對 17 例 PD 患者和 22例健康對照者進(jìn)行了頭部MRI 掃描，并使用Free-Surfer 軟件評估了有（n＝ 6）和無（n＝ 11）抑郁及對照者之間腦皮質(zhì)厚度的差異，結(jié)果顯示與其他組相比，伴有抑郁的PD 患者雙側(cè)楔前葉皮質(zhì)厚度增加（P＜0.01），并且與BDI 評分呈正相關(guān)（P＜0.01），表明該區(qū)域可能參與了PD 相關(guān)抑郁癥狀的發(fā)展。

5 PD 的抑郁癥狀與睡眠障礙有關(guān)

Neikrug 等［15］的研究納入 88 例 PD 患者，根據(jù)快速動眼睡眠行為障礙問卷（RBDSQ）和客觀（肌電圖）分?jǐn)?shù)將其分組，其中 36 例為 RBD 組（yRBD），26 例為非 RBD 組（nRBD），24 例為可能RBD 組（pRBD），應(yīng)用貝克抑郁量表第 2 版（BDI-Ⅱ）對患者的抑郁程度進(jìn)行評估，結(jié)果顯示，與nRBD 組相比，yRBD 組患者認(rèn)為自己更抑郁，BDI-Ⅱ評分顯著高于 nRBD 組（P＝0.025）；yRBD 組患者報(bào)告更多的癥狀是失去快樂（P＝0.001）、哭 泣（P＝ 0.018）、優(yōu) 柔 寡 斷（P＝0.043）和疲勞（P＝ 0.02），結(jié)果表明 RBD 增加了 PD 患者的抑郁癥狀。Rana 等［16］的研究也證實(shí)，睡眠質(zhì)量較差的PD 患者的抑郁患病率較高。

6 PD 的抑郁癥狀與體內(nèi)某些神經(jīng)遞質(zhì)有關(guān)

Frosini 等［17］采用單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像術(shù)對15 例抑郁PD 患者和35 例非抑郁PD 患者的腦紋狀體區(qū)及紋狀體外區(qū)域的多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體（DAT）進(jìn)行檢測，應(yīng)用 SPM 統(tǒng)計(jì)分析軟件進(jìn)行圖像預(yù)處理，提取感興趣區(qū)域（ROI），結(jié)果顯示，抑郁PD 患者左扣帶回出現(xiàn)明顯示蹤劑結(jié)合簇（P＜0.05），經(jīng)過年齡、病情嚴(yán)重程度、病程校正后仍持續(xù)存在，與抑郁評分呈負(fù)相關(guān)（r＝-0.336，P＜0.05），結(jié)果表明PD 患者的抑郁與中腦邊緣功能障礙之間存在關(guān)系，中腦邊緣功能障礙表現(xiàn)為抑郁PD 患者前扣帶回多巴胺能傳入神經(jīng)的退化，表明PD 抑郁與扣帶回多巴胺能去神經(jīng)化之間存在顯著的關(guān)聯(lián)，支持了PD 抑郁的多巴胺能假說。Luo 等［18］從PD 動物模型中篩選出具有抑郁樣行為的大鼠，發(fā)現(xiàn)其中伴有外側(cè)韁核（LHb）損傷的大鼠在強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)中，表現(xiàn)出抑郁樣行為的減少，表現(xiàn)為靜止時間減少和攀登時間增加；此外，LHb 病變導(dǎo)致中縫核5-羥色胺（5-HT）水平升高，結(jié)果表明，LHb 損傷可能通過增加中縫核5-HT水平來改善PD 大鼠的抑郁樣行為。因此推測，LHb 可能通過調(diào)節(jié)黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元對中縫核5-HT 能神經(jīng)元的影響，從而導(dǎo)致PD 大鼠的抑郁樣行為。

7 PD 的抑郁癥狀與血液中某些物質(zhì)的代謝水平有關(guān)

Xu 等［19］的研究納入了 70 例 PD 患者和 64 例健康對照者，測定血清鐵、銅藍(lán)蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白和鐵蛋白水平，應(yīng)用HAMD-17 評估他們的抑郁程度，探究鐵代謝異常與抑郁癥狀之間的關(guān)系，結(jié)果顯示，與健康對照組相比，PD 患者血清鐵水平明顯降低（P＝0.00），血清轉(zhuǎn)鐵蛋白水平明顯升高（P＝0.00）；HAMD-17 評分與血清鐵水平呈負(fù)相關(guān)（r＝ -0.51，P＝ 0.00），與血清轉(zhuǎn)鐵蛋白水平呈正相關(guān)（r＝0.39，P＝0.00），表明鐵代謝異?？赡茉赑D 抑郁的發(fā)病機(jī)制中起重要作用。Wang 等［20］的研究，納入有抑郁（n＝ 46）和無抑郁（n＝ 50）PD 患者 96 例及健康對照者 102 例，并檢測其血清腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）水平，采用抑郁自評量表（SDS）評定抑郁程度，研究顯示，PD 患者血清BDNF 水平明顯低于健康對照組（P＜0.01）；抑郁 PD 患者血清 BDNF 水平明顯低于非抑郁PD 患者（P＜0.01）；伴有抑郁和無抑郁的PD 患者BDNF 水平均與SDS 評分呈負(fù)相關(guān)（P＜0.01），表明血清 BDNF 的降低可能與 PD 患者抑郁的病理生理學(xué)有關(guān)。Rocha 等［21］采用ELISA 測定30 例PD 患者和20 例健康對照者的血管緊張素（Ang）I、Ang Ⅱ、Ang-（1-7）、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）、ACE2 的水平，并應(yīng)用BDI 評估其抑郁情況，結(jié)果顯示PD 患者血漿Ang I、Ang Ⅱ和 Ang-（1-7）水平低于對照組（P＜0.05），且在 PD 患者中，較低的 Ang I、Ang Ⅱ和Ang-（1-7）水平與抑郁癥狀的加重有關(guān)（P＜0.05），表明PD 患者的外周血腎素血管緊張素系統(tǒng)（RAS）發(fā)生變化，并與其抑郁癥狀相關(guān)。Wang 等［22］的研究納入 62 例 PD 患者和 62 例健康對照者，采用ELISA 測定2 組外周血中的炎癥細(xì)胞因子，包括白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）、IL-6、干擾素-γ（INF-γ）、超敏 C 反應(yīng)蛋白（hsCRP）和可溶性 IL-2 受體（sIL-2R）的水平，應(yīng)用HAMD-17 評定其抑郁程度，分析顯示，PD 組外周血 IL-1β、IL-6、INF-γ、hsCRP 和 sIL-2R 的水平明顯高于對照組（P＜0.05）；PD 組HAMD-17評分明顯高于對照組（P＜0.05）；PD 組外周血IL-1β、IL-6、INF-γ、hsCRP 和 sIL-2R 的水平與HAMD-17 評分呈正相關(guān)（P＜0.05），表明 PD 患者外周血 IL-1β、IL-6、INF-γ、hsCRP 和 sIL-2R水平的增高會增加其抑郁程度，但其內(nèi)在機(jī)制還有待進(jìn)一步研究。

綜上所述，PD 患者的抑郁癥狀是影響其生活質(zhì)量的重要因素之一，對于其發(fā)病相關(guān)因素的研究雖有許多，但其確切的發(fā)病機(jī)制仍未十分明確。因此，需要更深入的試驗(yàn)研究對PD 抑郁癥狀潛在的病理生理學(xué)進(jìn)程進(jìn)行探索，為其預(yù)防和治療提供依據(jù)，以減輕PD 患者的生存負(fù)擔(dān)，提高其生活質(zhì)量。