心力衰竭及心室重構(gòu)相關(guān)新型生物標(biāo)志物的研究進(jìn)展

劉姍姍，吳桂平

（1. 沈陽醫(yī)學(xué)院研究生院2016 級碩士研究生，遼寧 沈陽 110034；2. 沈陽醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院心內(nèi)二科）

心力衰竭是由多種心血管疾病引起的臨床復(fù)雜綜合征，心力衰竭診斷及治療指南2018 指出發(fā)達(dá)國家的心力衰竭患病率約為 1.5%～2.0%，＞70歲老年人群患病率≥10%［1］。一項(xiàng)涉及城市和農(nóng)村人口的15 518人的統(tǒng)計(jì)顯示，2000 年中國35 ～74 歲人群中，慢性心力衰竭患病率為0.9%（男0.7%，女1.0%），中國約有400 萬慢性心力衰竭患者［2］。China-HF 研究顯示，住院的心力衰竭患者病死率為4.1%［3］?？梢娦牧λソ呋颊呤歉呋疾÷?、高住院率和高死亡率的人群。心室重構(gòu)是心力衰竭發(fā)生發(fā)展的基本病理機(jī)制，心肌細(xì)胞纖維化使心肌整體收縮力下降；纖維化的增加使心室順應(yīng)性下降，重構(gòu)更加明顯，心肌收縮不能發(fā)揮有效的射血效應(yīng)，形成惡性循環(huán)，導(dǎo)致心力衰竭走向不可逆轉(zhuǎn)的終末階段［4］。

血清生物標(biāo)志物是與心血管疾病發(fā)生發(fā)展、診斷治療及預(yù)后相關(guān)的血液生化指標(biāo)。近年來，多種血清生物標(biāo)志物逐漸被醫(yī)學(xué)研究者發(fā)現(xiàn)、認(rèn)識及應(yīng)用于臨床。現(xiàn)就一些新型生物標(biāo)志物在心力衰竭、心室重構(gòu)中的應(yīng)用及進(jìn)展做一綜述。

1 血清可溶性基質(zhì)溶素-2（soluble ST2，sST2）

生長刺激表達(dá)基因-2（又稱人基質(zhì)裂解素-2）（growth stimulation gene-2／suppression of tumorigenicity-2，ST2）包 括 4 個(gè)亞型：ST2L、sST2、ST2LV 和 ST2V。Tominaga［4］首次在小鼠 BALB／c-3T3）纖維細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)一個(gè)cDNA 克隆編碼蛋白與IL-1R 胞外結(jié)構(gòu)相似，稱之為可溶性 ST2 蛋白（sST2），sST2 僅由 1 個(gè)含 9 個(gè)氨基酸的 C 末端序列組成，主要表達(dá)在心肌細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、視網(wǎng)膜、血管內(nèi)皮細(xì)胞如主動(dòng)脈、冠狀動(dòng)脈等大血管和微血管。研究顯示，當(dāng)心肌細(xì)胞和成纖維細(xì)胞受到機(jī)械牽拉時(shí)，sST2 可阻斷IL-33／ST2L 發(fā)揮作用，減弱IL-33 的抗心肌纖維化的心臟保護(hù)作用，增加心肌纖維化、心室重構(gòu)和心室功能障礙，最終導(dǎo)致心室重構(gòu)及心力衰竭的發(fā)展［5］。Weinberg等［6］用多變量回歸分析發(fā)現(xiàn)，sST2 可以作為獨(dú)立于BNP 及NT-ProBNP 的預(yù)測嚴(yán)重心力衰竭患者（NYHA Ⅲ～Ⅳ級）的死亡或心臟移植等不良預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測因子。在心力衰竭患者中，sST2 水平的升高與死亡率或未來再發(fā)心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，并且與心室結(jié)構(gòu)和功能的標(biāo)記物相關(guān)［7］。Wojtczak-Soska 等［8］研究顯示 sST2 水平與年齡（P＝0.67）、BMI（P＝ 0.19）、hs-TnT（P＝ 0.7）、心率（P＝ 0.61）、eGFR（P＝ 0.67）等指標(biāo)無相關(guān)性，而與NT-ProBNP 呈顯著正相關(guān)（r＝0.39，P＝0.01），這也說明血清 sST2 在診斷某些高齡、超重肥胖、心肌梗死、腎功能不全的心力衰竭患者時(shí)會(huì)優(yōu)于BNP，當(dāng)然兩者的聯(lián)合應(yīng)用對于心力衰竭患者診斷、預(yù)后診斷價(jià)值會(huì)更佳，這還需要臨床進(jìn)一步驗(yàn)證。

2 半乳糖凝集素-3（Galectin-3）

Galectin-3 也稱半乳糖結(jié)合蛋白-3，是唯一的嵌合體型單價(jià)結(jié)構(gòu)半乳糖凝集素。巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞等多種炎癥細(xì)胞及肺臟、子宮、腎上腺等臟器均可產(chǎn)生Galectin-3。Galectin-3是基質(zhì)金屬蛋白酶-2（MMP-2）和基質(zhì)金屬蛋白酶-6（MMP-6）、基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）的底物［9］。

Galectin-3 與心力衰竭發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)。Cui 等［10］選擇 217 例心力衰竭患者和 30 例健康體檢者，收集靜脈血檢測Galectin-3 和sST2 在循環(huán)中的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)Galectin-3 水平每增加1SD，具有保留射血分?jǐn)?shù)（HFpEF）的心力衰竭患者的終點(diǎn)事件風(fēng)險(xiǎn)增加 2.33 倍（95%CI：1.72 ～2.94，P＝0.009）。此外在心力衰竭發(fā)生前后，Galectin-3 由活化的巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞沉積、增加纖維化，導(dǎo)致心室重構(gòu)和順應(yīng)性降低［11-13］。發(fā)生急性冠脈綜合征后血清Galectin-3 水平的增加與2 年內(nèi)發(fā)生心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)增加［14］、弗拉明翰后代隊(duì)列中心力衰竭的累積10 年發(fā)病率增加［15］以及心力衰竭患者的 18 個(gè)月存活率降低［16］有關(guān)。此外，一項(xiàng)來自3 個(gè)獨(dú)立隊(duì)列、涉及902 例患者的Meta 分析發(fā)現(xiàn)，與 Galectin-3 濃度低于 17.8 ng／ml 的患者相比，結(jié)果超過此值的患者在出院后再次因心力衰竭住院治療的可能性顯著增加；在對年齡、性別、紐約心臟協(xié)會(huì)分級、腎功能（eGFR）、左室射血分?jǐn)?shù)和BNP 進(jìn)行調(diào)整后，Galectin-3 仍然是心力衰竭再住院的獨(dú)立預(yù)測因子［17］。因此在因心力衰竭住院的患者中，血漿Galectin-3水平有助于預(yù)測近期再住院。在 Schindler 等［13］的研究中 Galectin-3 被證實(shí)與傳統(tǒng)炎癥標(biāo)志物（hs-cTnI及 BNP）相比，不管是在健康人還是穩(wěn)定型心力衰竭患者，其都具有生物變異率低及穩(wěn)定性高的特點(diǎn)，其受年齡、性別、肝腎功能等的影響更小。綜上所述，Galectin-3 在心力衰竭早期診斷、指導(dǎo)治療及預(yù)后評估中具有一定的臨床應(yīng)用價(jià)值，有望成為繼BNP 和NT-proBNP 之后心力衰竭的潛在治療靶點(diǎn)。

3 生長分化因子-15（growth differentiation factor-15，GDF-15）

GDF-15 是轉(zhuǎn)化生長因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）細(xì)胞因子超家族成員之一。它也被稱為前列腺源性因子（prostate derived factor，PDF）、巨 噬 細(xì) 胞 抑 制 細(xì) 胞 因 子 -1（macrophage inhibitory cytokine - 1，MIC - 1）、NSAID 活化基因（NSAID-activated gene，NAG-1）和胎盤 TGF-β（placental TGF-beta，PTGFB）［18］。雖然GDF-15 的確切功能尚不完全清楚，但已被證明在正常生理狀態(tài)下，其在所有組織類型中均有弱表達(dá)，在肺部、心臟或腎臟疾病中，GDF-15表達(dá)增加［19-20］，包括壓力過載在內(nèi)的各種形式的心臟應(yīng)激會(huì)增加GDF-15 的表達(dá)。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，GDF-15 具有抗肥大性［21］、抗炎、抗凋亡的作用，對心臟損傷具有保護(hù)作用。Stahrenberg 等［22］研究射血分?jǐn)?shù)正常的心力衰竭（HFnEF）患者中血漿 GDF-15 水平，在射血分?jǐn)?shù)降低型心力衰竭 HFrEF（n＝ 86）、HFnEF（n＝142）、健康對照組（n＝ 188）3 組間進(jìn)行比較，HFnEF 中 GDF - 15 水平明顯高于對照組，與HFrEF 相似；且 GDF-15 用于檢測 HFnEF 的診斷性能優(yōu)于NT-proBNP，兩者聯(lián)合應(yīng)用顯著提高了診斷準(zhǔn)確率。George 等［23］的 Meta 分析納入 21 項(xiàng)研究（包含 20 920 例被研究者），分析發(fā)現(xiàn)GDF-15是心力衰竭患者全因死亡率的一個(gè)強(qiáng)有力的預(yù)測因子，且使用GDF-15 作為多生物標(biāo)志物的一個(gè)組成部分在預(yù)測心力衰竭患者方面是可行的。Li 等［24］也證明 GDF-15 聯(lián)合 NT-proBNP 可顯著提高心力衰竭診斷的準(zhǔn)確性，血漿GDF-15 水平也可間接反映心室重構(gòu)和纖維化程度。

4 微小 RNA（microRNA，miRNA）

miRNA 是一類由約22 個(gè)核苷酸組成的內(nèi)源性非編碼單鏈小RNA，以mRNA 為靶分子，與靶基因 mRNA 的 3′-非編碼區(qū)（3′-UTR）結(jié)合，通過切割降解mRNA 或者抑制蛋白質(zhì)翻譯，調(diào)節(jié)基因的表達(dá)來實(shí)現(xiàn)其生物學(xué)功能［25］。

Wong 等［26］對健康者及慢性心力衰竭患者血漿miRNA 譜進(jìn)行檢測，發(fā)現(xiàn)在這2 組人群中，miRNA-190a、miRNA-193b、miRNA-1233 的表達(dá)存在顯著性差異，提示miRNA 可能參與到慢性心力衰竭發(fā)生發(fā)展過程中。Kumarswamy 等［27］發(fā)現(xiàn)miRNA-21 可以調(diào)控 ERK／MAPK 信號通路，誘導(dǎo)心肌細(xì)胞纖維化改變，且miRNA-21 被認(rèn)為參與心肌重構(gòu)，是心肌重構(gòu)過程中表達(dá)增加最明顯的miRNA 之一。譚順林［28］納入 128 例慢性心力衰竭患者和100 例健康體檢者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)慢性心力衰竭患者血清miRNA-21、miRNA-126 水平異常升高，二者可能參與了慢性心力衰竭的發(fā)生與進(jìn)展，是其獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

理想的心臟標(biāo)志物應(yīng)具備高敏感性、高特異性、高穩(wěn)定性、易于檢測及較低的變異系數(shù)等特點(diǎn)。而事實(shí)上，完全理想的心臟標(biāo)志物并不存在，根據(jù)臨床癥狀具體分析，通過連續(xù)監(jiān)測或聯(lián)合檢測，可大大提高診斷的敏感性和特異性。研究表明多種生物標(biāo)志物可以對心力衰竭及心室重構(gòu)的診斷、治療及預(yù)后提供可用的臨床價(jià)值，而聯(lián)合應(yīng)用多種生物標(biāo)志物可能是未來的發(fā)展方向，為患者提供更精確的個(gè)體化治療，并提高治療成功率。