阿托伐他汀抑癌作用的研究進(jìn)展

李超男，陳振軍

（1. 沈陽(yáng)醫(yī)學(xué)院神經(jīng)外科學(xué)專(zhuān)業(yè)2017 級(jí)碩士研究生，遼寧 沈陽(yáng) 110034；2. 沈陽(yáng)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院神經(jīng)外科）

阿托伐他?。ㄉ唐访麨榱⑵胀祝?，是一種3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A（3-hydroxyl-3-methylglutaric coenzyme A，HMG CoA）的選擇性抑制劑，分子結(jié)構(gòu)中包含一個(gè)苯環(huán)和一個(gè)氮雜環(huán)，分子量較其他的他汀類(lèi)分子量大，具有見(jiàn)效快、降脂作用強(qiáng)及作用時(shí)間長(zhǎng)等特點(diǎn)，可以通過(guò)降低肝臟的生物合成降低體內(nèi)的膽固醇，除了降脂功能外，阿托伐他汀還起到抑制血管平滑肌的增殖、遷移及促進(jìn)其凋亡的作用，能夠改善患者的血流變及血液黏度，從而改善心功能、血管內(nèi)皮功能及凝血功能，臨床上可以用來(lái)預(yù)防冠心病等多種疾病，作用廣泛［1-4］。目前，有研究指出阿托伐他汀具有抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的分化及凋亡，影響細(xì)胞周期及分子信號(hào)傳導(dǎo)等作用，且不良反應(yīng)較常規(guī)的化療藥物小，有望將阿托伐他汀用于腫瘤的治療［4-5］。本文主要對(duì)阿托伐他汀對(duì)各類(lèi)腫瘤的抗腫瘤作用進(jìn)行綜述。

1 阿托伐他汀與乳腺癌

乳腺癌威脅著世界上所有女性的健康，目前對(duì)阿托伐他汀在乳腺癌細(xì)胞中的作用機(jī)制尚不完全明確。有研究指出阿托伐他汀可以直接抑制乳腺癌細(xì)胞的增殖，尤其是乳腺癌的轉(zhuǎn)移癌部位細(xì)胞的增殖，其具體機(jī)制尚不確定［6］。有研究發(fā)現(xiàn)，阿托伐他汀可以通過(guò)誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞的凋亡和自噬來(lái)抑制乳腺癌細(xì)胞的增殖［7-9］，具體機(jī)制是通過(guò)抑制乳腺癌細(xì)胞增殖、侵襲、上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）和 PTEN／AKT 通路，從而促進(jìn)乳腺腫瘤細(xì)胞凋亡［7］。阿托伐他汀不僅可以抑制乳腺癌細(xì)胞的增殖，對(duì)乳腺癌的化療患者出現(xiàn)的副作用也能起到一定的治療作用，有研究指出阿托伐他汀能夠降低乳腺癌患者化療期間的渾身瘙癢、乳房水腫及疼痛［10］。故阿托伐他汀有望投入乳腺癌的治療中。

2 阿托伐他汀與膀胱癌

膀胱癌是臨床上常見(jiàn)的惡性腫瘤。有研究指出，阿托伐他汀能有效抑制膀胱癌EJ 和5637 細(xì)胞的增殖，主要是誘導(dǎo)膀胱癌細(xì)胞的凋亡及G1／S 期的阻滯，且有效地激活膀胱癌細(xì)胞的自噬［11］。另有研究指出，阿托伐他汀對(duì)體外培養(yǎng)的膀胱癌細(xì)胞具有細(xì)胞毒性作用［12］，以上兩種作用機(jī)制均具有劑量和時(shí)間的依賴(lài)性。但是阿托伐他汀在治療膀胱癌的前景上并不樂(lè)觀，有專(zhuān)家通過(guò)回顧性研究指出他汀類(lèi)藥物并不會(huì)改善臨床結(jié)果，尤其是在接受膀胱卡介苗（BCG）免疫治療的浸潤(rùn)性膀胱癌（NMIBC）患者［13］，故他汀類(lèi)藥物對(duì)于膀胱癌的治療還有待研究。

3 阿托伐他汀與結(jié)腸癌

結(jié)腸癌在臨床上越來(lái)越常見(jiàn)，其復(fù)發(fā)率及病死率高。有研究發(fā)現(xiàn)，阿托伐他汀協(xié)同其他藥物能抑制結(jié)腸癌細(xì)胞的增殖［14-17］。阿托伐他汀聯(lián)合根皮素（Phoretin）可以誘導(dǎo)結(jié)腸癌細(xì)胞的凋亡，并且下調(diào)了cyclin B 的表達(dá)，上調(diào)了phospho-cdc2和 Myt1 的表達(dá)，從而起到了抑癌作用［15］。而阿托伐他汀聯(lián)合諾比列汀能誘導(dǎo)結(jié)腸癌細(xì)胞的凋亡，延長(zhǎng)結(jié)腸癌細(xì)胞周期進(jìn)程，抑制結(jié)腸癌周?chē)艿男纬?，從而抑制結(jié)腸癌的增殖及轉(zhuǎn)移［17］。另有研究指出，阿托伐他汀可能通過(guò)組蛋白甲基化轉(zhuǎn)移酶（Ezh2）介導(dǎo)的表觀遺傳改變抑制腫瘤的進(jìn)展，從而在切除結(jié)腸癌后提高患者的生存率［18］。

4 阿托伐他汀與前列腺癌

有研究表明，阿托伐他汀與其他藥物協(xié)同具有抑制前列腺癌增殖的作用［19-21］。二甲雙胍和阿托伐他汀能抑制NF-κB 活性，引起凋亡基因的表達(dá)［20］。阿托伐他汀和咖啡因聯(lián)合下調(diào)磷酸化AKT、磷酸化 ERK1／2、抗凋亡蛋白 Bcl-2 和 Survivin 水平，從而抑制腫瘤的遷移、侵襲及形成［21］。有研究指出阿托伐他汀本身就具有抑癌作用，其機(jī)制是將參與自噬的基因上調(diào)，進(jìn)而誘導(dǎo)前列腺癌細(xì)胞的自噬，抑制其增殖［22］。還有研究表明阿托伐他汀能提高晚期接受雄激素阻斷治療的前列腺癌患者的生存率［23］。故阿托伐他汀有望用于前列腺癌的治療。

5 阿托伐他汀與膠質(zhì)瘤

腦膠質(zhì)瘤是神經(jīng)外科較為常見(jiàn)的惡性腫瘤，以高死亡率、高致殘率為特點(diǎn)，目前在臨床上尚無(wú)良好的治愈方法。近年來(lái)有研究指出，阿托伐他汀對(duì)膠質(zhì)瘤的增殖、浸潤(rùn)及遷移起到抑制作用［24-27］，其作用機(jī)制尚不明確。Bayat 等［24-26］發(fā)現(xiàn)，阿托伐他汀能抑制膠質(zhì)瘤細(xì)胞中 VEGF、CD31、Bcl -2、Caspase-3 的表達(dá)來(lái)抑制膠質(zhì)瘤球體的血管生成，從而抑制膠質(zhì)瘤的增殖，促進(jìn)膠質(zhì)瘤的凋亡。Oliveira 等［27］發(fā)現(xiàn)，阿托伐他汀對(duì)膠質(zhì)瘤細(xì)胞有細(xì)胞毒性作用，主要通過(guò)拮抗離子活性及阻斷谷氨酸受體而起作用，此作用和多數(shù)化療藥物相似，但較化療藥物相比，有較少的副作用。另有研究表明阿托伐他汀能通過(guò)抑制Ras 通路增強(qiáng)替莫唑胺的療效［28］。所以阿托伐他汀有望應(yīng)用于膠質(zhì)瘤的治療。

6 阿托伐他汀與白血病

目前認(rèn)為阿托伐他汀可以抑制白血病細(xì)胞的增殖［29-32］。有研究發(fā)現(xiàn)，阿托伐他汀可通過(guò)抑制PI3K／ATK／mTOR 信號(hào)通路抑制白血病細(xì)胞的增殖，誘導(dǎo)其細(xì)胞凋亡［29-30］。Vilimanovich 等［31］則發(fā)現(xiàn)，他汀類(lèi)藥物可以選擇性地降低細(xì)胞內(nèi)膽固醇水平，但不能抑制蛋白的法尼基化修飾或香葉基化修飾，從而誘導(dǎo)白血病細(xì)胞的自噬，進(jìn)而抑制其增殖。另有研究發(fā)現(xiàn)，阿托伐他汀可以通過(guò)抑制甲羥丙酸途徑使細(xì)胞在G0／G1 期百分比顯著增加，使細(xì)胞周期的S 期和G2／M 期百分比減少，進(jìn)而影響細(xì)胞周期的進(jìn)展，從而抑制白血病細(xì)胞的增殖［32］。故阿托伐他汀在白血病治療的前景上較為明朗。

7 阿托伐他汀與其他腫瘤

有研究指出，阿托伐他汀在體外具有抑制卵巢癌細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡及自噬的作用，主要是通過(guò)抑制AKT／mTOR 和激活 MAPK通路來(lái)誘導(dǎo)自噬、凋亡和細(xì)胞周期G1 期阻滯［33］。另有研究指出阿托伐他汀還能抑制膽管癌細(xì)胞的遷移，誘導(dǎo)細(xì)胞的凋亡，但具體機(jī)制不明確［34］。阿托伐他汀還能夠抑制胃癌細(xì)胞的增殖并誘導(dǎo)其凋亡，其作用機(jī)制可能與誘導(dǎo)細(xì)胞G0／G1 期阻滯、上調(diào)Caspase-3 和Bax 蛋白和下調(diào)MMP-9 和Bcl-2蛋白有關(guān)［35］。阿托伐他汀還能通過(guò)抑制 RhoC 的活性來(lái)降低頭頸癌細(xì)胞的活力、侵襲性及增殖能力，還可在體內(nèi)抑制血管生成及肺轉(zhuǎn)移［36］。阿托伐他汀還能降低肝癌細(xì)胞的增殖及遷移能力［37］。

綜上所述，阿托伐他汀在不同腫瘤中的作用機(jī)制不盡相同，為癌癥的治療提供了新的方法，在臨床中具有較大的應(yīng)用前景。但阿托伐他汀的抑癌作用機(jī)制仍不十分明確，且不同劑量的阿托伐他汀在各類(lèi)腫瘤作用中的影響也不明確，還需進(jìn)行深入研究來(lái)確定治療各類(lèi)腫瘤的阿托伐他汀的安全有效的劑量范圍。