膀胱腫瘤精確放療姑息減癥的療效和安全性

游勇飛 胡迎賓 徐 駿 章衛(wèi)華 況晶茹

目前膀胱癌的治療包括手術(shù)、放療、化療及生物制劑等，其中手術(shù)是唯一可根治的治療手段。對于初診晚期、復(fù)發(fā)晚期膀胱腫瘤或繼發(fā)惡性腫瘤，血尿為常見的癥狀之一，內(nèi)科藥物、膀胱灌洗等內(nèi)科止血效果往往不佳。本研究納入晚期膀胱癌或膀胱繼發(fā)惡性腫瘤病例共40例，都存在肉眼血尿或合并泌尿系梗阻，利用盆腔體外放射治療姑息處理膀胱腫瘤源性血尿和泌尿系梗阻，分析其臨床療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入2015年1月至2019年6月我院腫瘤科收治的40例晚期膀胱癌或膀胱繼發(fā)惡性腫瘤患者，其中男性32例，女性8例，年齡為40～89歲，中位年齡71.5歲，平均年齡(69.7±11.8)歲；其中晚期膀胱癌18例，晚期前列腺癌12例，晚期直腸癌8例，晚期宮頸癌2例。上述患者均出現(xiàn)肉眼血尿，其中合并泌尿系梗阻7例。

1.2 病例選取標準

篩選所有在我院腫瘤科門診或住院部就診的盆腔腫瘤病患，經(jīng)過尿液液基細胞學、膀胱鏡、腸鏡、宮頸活檢、手術(shù)切除后病理或超聲引導(dǎo)下經(jīng)肛門腫瘤穿刺活檢病理診斷為膀胱惡性腫瘤或其他惡性腫瘤，腹部CT或MRI證實為首診局部晚期或術(shù)后復(fù)發(fā)局部晚期膀胱癌或其他繼發(fā)惡性腫瘤，無法行手術(shù)根治性切除者。⑴入組標準：①晚期膀胱癌或周圍器官腫瘤侵犯膀胱；②有血尿或腎功能異常或泌尿系梗阻；③患者PS評分0～2分；④患者或家屬簽署放射治療知情同意書。⑵排除條件：①患者PS評分>3分；②無膀胱腫瘤影像學依據(jù)；③神志不清或精神異常無法配合者。

1.3 方法

1.3.1 常規(guī)止血 所有患者行常規(guī)藥物止血，①凝血酶2 KU加入生理鹽水20 ml，靜脈推注，每日2次；②酚璜乙胺3 g加入生理鹽水250 ml，靜脈滴注，每日1次。上述止血連用7天。

1.3.2 放射治療 在常規(guī)止血藥物使用基礎(chǔ)上，聯(lián)合調(diào)強適形放射治療。⑴定位：采用荷蘭飛利浦64排螺旋CT掃描，定位前囑患者憋尿至膀胱最大充盈量2/3至3/4行超聲檢測尿量，雙手抱頭，真空袋固定，做體表定位標記，行CT定位掃描，先后行盆腔CT平掃和增強掃描，層厚3 mm，CT圖像傳至三維計劃系統(tǒng)；⑵靶區(qū)勾畫和計劃評估：先后勾畫腫瘤靶區(qū)(GTV)、亞臨床靶區(qū)(CTV)、計劃靶區(qū)(PTV)和危及器官(OAR)，行放療計劃設(shè)計，根據(jù)等劑量線和DVH圖評估放射治療計劃，95%PTV接受處方劑量，大于110%處方劑量PTV體積不超過10%；危及器官受照射限制，小腸V40<50%、Dmax<5000 cGy，直腸V30<50%、V40<45%，股骨頭V50<5%；⑶復(fù)位：按照TPS計劃設(shè)計好的中心點位置重新調(diào)準和標記體表位置；⑷計劃驗證：行直線加速器治療時位置及放射治療劑量驗證；⑸實施放療照射：使用瑞典醫(yī)科達直線加速器實施調(diào)強放射治療，照射野為4～6野，每次照射劑量180～200 cGy，每日照射1次，總劑量3000～6600 cGy。

1.4 觀察指標及療效判斷標準

采用干化學法或尿沉渣檢查尿常規(guī)。血尿：(1)血尿診斷分為鏡下血尿(尿液顏色外觀正常，僅在顯微鏡下發(fā)現(xiàn)紅細胞增多)和肉眼血尿(尿液顏色呈淡紅色、紅色，洗肉水樣或出現(xiàn)血塊)。(2)血尿療效判斷：①治愈，尿色清亮，無肉眼血尿，尿常規(guī)示紅細胞(-)或(+);②緩解，血尿明顯減輕，無肉眼血尿，尿常規(guī)示紅細胞(++)或(+++)；③無效，治療后血尿無明顯變化。泌尿系梗阻：(1)泌尿系梗阻診斷為腹部CT、MRI或腹部超聲提示腎盂、輸尿管擴張；(2)泌尿系梗阻療效判斷：復(fù)查腹部CT、MRI或腹部超聲提示腎盂、輸尿管擴張消失。盆腔急性放射治療不良反應(yīng)：觀察放射性直腸炎、小腸炎癥、膀胱炎及會陰部皮膚反應(yīng)等不良反應(yīng)發(fā)生概率。

1.5 統(tǒng)計學方法

2 結(jié)果

2.1 血尿姑息放射治療效果

治愈11例，緩解26例，無效3例，有效率為92.5%。

2.2 泌尿系梗阻放療的效果

膀胱腫瘤及繼發(fā)腫瘤所致泌尿系梗阻7例，經(jīng)過姑息放療后，解除梗阻為2例，有效率約28.6%。

2.3 不同腫瘤止血放療劑量

膀胱腫瘤血尿經(jīng)過盆腔姑息放射治療后，不同腫瘤顯示開始出現(xiàn)止血的劑量有差別，膀胱癌所致血尿止血劑量為(2030±270)cGy，前列腺癌所致為(3830±500)cGy，其他腫瘤(直腸癌和宮頸癌)為(2440±230)cGy，經(jīng)過SPSS獨立樣本t檢驗，比較顯示膀胱癌止血劑量比前列腺癌和其他腫瘤止血劑量均低，差異有統(tǒng)計學意義(t=8.331,P=0.000;t=3.412,P=0.004)。

2.4 盆腔放射治療急性不良反應(yīng)

盆腔精確放療中，2例出現(xiàn)尿頻、尿急等泌尿道不良反應(yīng)，考慮急性放射性膀胱損傷所致，急性放射損傷發(fā)生概率約為5%(2/40)。未見放射性直腸炎、小腸炎及會陰部皮膚損傷等急性放射治療不良反應(yīng)。

3 討論

膀胱癌在我國是常見的惡性腫瘤之一[1]，多見于老年人。大量文獻研究表明膀胱癌的發(fā)生與吸煙、大量脂肪攝入、職業(yè)接觸化學制品、慢性感染及某些藥物等有關(guān)，其中吸煙是膀胱癌發(fā)生最重要的影響因素[2]。與全身其它惡性腫瘤一樣，膀胱癌發(fā)病早期的診斷非常困難，目前常用的膀胱腫瘤檢查方法有超聲、CT、MRI、尿脫落細胞學及膀胱鏡等[3]。還有研究顯示尿液膀胱腫瘤抗原(BTA)可用于早期膀胱癌的無創(chuàng)篩查，提高膀胱癌檢出率[4]。膀胱癌的治療根據(jù)不同分期采用不同策略。2019年美國膀胱癌NCCN指南顯示對于局部晚期膀胱癌以同步化放療為主，必要時結(jié)合手術(shù)治療。而針對有腫瘤遠處轉(zhuǎn)移者則以全身治療為主[5]。

引起血尿的原因眾多，由泌尿系統(tǒng)疾病引起者約占98%，全身疾病或泌尿系統(tǒng)附近器官導(dǎo)致者占2%。其中膀胱腫瘤、炎癥、結(jié)石常引發(fā)膀胱血尿，而膀胱疾病所致血尿中，膀胱腫瘤占比30.6%，膀胱炎癥占比59.4%，膀胱結(jié)石占比7.3%。對于初診晚期、治療未控或復(fù)發(fā)膀胱癌及膀胱繼發(fā)惡性腫瘤所致血尿，絕大多數(shù)為肉眼血尿，少數(shù)為鏡下血尿。血尿常常導(dǎo)致貧血，血塊堵塞導(dǎo)尿管或尿道可引起排尿困難等，嚴重影響病患生活質(zhì)量且臨床治療相當棘手。原因有以下幾點：①患者一般年齡較大，長期血尿或經(jīng)抗腫瘤治療后體質(zhì)變差；②晚期膀胱癌較難得到根治性切除，手術(shù)很難實施；③膀胱癌化療效果不佳，總體有效率不高；④內(nèi)科藥物止血效果不好。對于膀胱腫瘤源性血尿，常規(guī)內(nèi)科藥物止血效果往往不佳，有效率僅為12.2%，若聯(lián)合去甲腎上腺素及血凝酶膀胱灌注等有效率可提高到63.04%[6]。國內(nèi)居正華等5步序貫法治療放射性膀胱炎出血的臨床研究中，根據(jù)血尿嚴重程度及治療效果，序貫或聯(lián)合應(yīng)用止血藥物、膀胱灌注止血藥物、經(jīng)尿道電凝止血、雙側(cè)髂內(nèi)動脈盆內(nèi)分支栓塞術(shù)及高壓氧治療等上述5個治療手段。輕度血尿單純內(nèi)科止血藥物有效率為65.2%，聯(lián)合上述手段有效率達84.2～100%，而重度血尿聯(lián)合上述治療手段有效率達59.4～100%[7]。晚期膀胱惡性腫瘤血尿往往出血量大，內(nèi)科藥物止血效果欠佳且容易復(fù)發(fā)。國內(nèi)有大量的研究表明髂內(nèi)動脈盆內(nèi)分支介入栓塞術(shù)有較高的止血率，但術(shù)后均有不同程度的栓塞后綜合征癥狀[8]，缺點還有醫(yī)護人員需要接受X線放射性輻射。

對于晚期或復(fù)發(fā)后的膀胱腫瘤源性血尿，國外有少量相關(guān)研究采用精確放療行膀胱腫瘤姑息止血。國外學者針對無法手術(shù)切除的晚期膀胱癌血尿，采用盆腔精確姑息放療止血總體有效率約為69%，其中大分割短期方案有效率達79%，所以膀胱姑息放療是處理血尿有效的治療方式[9]。我們納入自2015年1月至2019年6月我科共收治的晚期膀胱癌及膀胱繼發(fā)惡性腫瘤病例共40例，都具明顯肉眼血尿和/或泌尿系梗阻癥狀，利用盆腔體外精確放射治療姑息處理膀胱腫瘤源性血尿和泌尿系梗阻，研究顯示短期內(nèi)血尿止血有效率為92.5%，泌尿系梗阻解除率為28.6%，短期止血有效率較國外相關(guān)研究稍好。我們還發(fā)現(xiàn)前列腺癌侵犯膀胱所致血尿止血的放療劑量明顯高于膀胱癌和其他繼發(fā)惡性腫瘤。放療過程中只有2例患者出現(xiàn)膀胱刺激癥狀，考慮為放射性膀胱損傷，總體急性放療不良反應(yīng)率為5%。所以我們認為，針對膀胱腫瘤源性血尿，如果無法手術(shù)切除腫瘤，盆腔精確姑息放射治療是一種止血療效確切，不良反應(yīng)可耐受的治療方式，它有助于提高病患生活質(zhì)量，值得在臨床進一步驗證和推廣應(yīng)用。