血清sST-2、Galectin-3對紫杉醇聯(lián)合鉑類藥物化療的心臟毒性的監(jiān)測價(jià)值

劉 曦 江 峰 鐘曉情 匡?？?唐 朗 鄒 斌

肺癌是嚴(yán)重危害人類健康的疾病。根據(jù)中國腫瘤登記中心的數(shù)據(jù)顯示[1]，肺癌、乳腺癌分別位居男、女性惡性腫瘤發(fā)病首位，男女惡性腫瘤死亡率最高的均為肺癌，每年新增肺癌患者有60多萬，而超過50萬人死于肺癌?；熓欠伟┑闹饕委煼椒ㄖ?。超過60%的肺癌患者確診時(shí)已經(jīng)失去手術(shù)機(jī)會。此外，根據(jù)2018年中國胸外科專家共識，在接受手術(shù)的肺癌患者中，針對術(shù)后分期在ⅡB期及以上的患者，術(shù)后需要接受全身輔助化療[2]。國際通行的非小細(xì)胞肺癌標(biāo)準(zhǔn)的化療方案為含鉑兩藥方案[3]，其中紫杉醇聯(lián)合鉑類藥物化療是最常用的化療藥物方案之一，其效果確切，應(yīng)用十分廣泛。肺癌化療引起的心臟毒性引起越來越多的關(guān)注。傳統(tǒng)上針對心臟毒性的監(jiān)測主要包含心臟彩超及血清BNP等指標(biāo)。一些新興的血清標(biāo)志物如sST-2、Galectin-3在心血管領(lǐng)域得到越來多的應(yīng)用[4]，但是在肺癌化療的心臟毒性中的應(yīng)用，目前尚無報(bào)道。本研究旨在探討血清sST-2、Galectin-3在紫杉醇聯(lián)合鉑類藥物化療中的心臟毒性監(jiān)測價(jià)值。

1 材料與方法

1.1 一般資料

選取80例2019年10月至2020年4月在我院接受肺癌手術(shù)的患者。納入標(biāo)準(zhǔn):①肺葉手術(shù)術(shù)后病理確診為非小細(xì)胞肺癌，且術(shù)后分期在Ⅱ期或者ⅢA期的患者。②存在化療指征，無明確化療禁忌,選擇紫杉醇聯(lián)合鉑類藥物化療方案并完成4個周期化療。③KPS評分≥90分。④同意入組研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：①年齡>70 歲。②認(rèn)知或者讀寫功能障礙。③各種原因未能按要求完成化療。未能完成預(yù)定方案的退出研究，保證完成入組患者80例后停止入組。所有患者均取得知情同意。

1.2 方法

在首次化療給藥前完成以下評估：抽外周血測定B型鈉尿肽(BNP)、sST-2、Galectin-3 檢測，完成超聲心動圖檢查。在患者完成4個周期紫杉醇聯(lián)合鉑類化療方案后2周，再次抽血檢測血清B型鈉尿肽(BNP)、sST-2、Galectin-3，并完成超聲心動圖檢查。選取同一名超聲科醫(yī)師完成超聲心動圖檢查。

1.3 統(tǒng)計(jì)方法

應(yīng)用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用配對樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和百分率表示。組間資料相關(guān)性采用pearson相關(guān)性分析，通過受試者工作特征曲線(ROC)來判定血清sST-2、galectin-3在心臟毒性中的預(yù)測價(jià)值。以P<0.05代表差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

80例患者入組本研究，其中男性64例(80.00%)，平均年齡(60.95±7.17)歲。49例(61.25%)患者具有吸煙史。44例(55.00%)患者接受的是腔鏡手術(shù)。41例(51.25%)患者病理類型為鱗癌。病理分期，39例(48.8%)患者分期為Ⅱ期，41例(51.25%)患者分期為Ⅲ期。具體數(shù)據(jù)詳見表1。

2.2 化療前后各項(xiàng)心臟監(jiān)測指標(biāo)變化

患者在化療前和完成4個周期化療2周后分別抽取外周血測定B型鈉尿肽(BNP)、sST-2、Galectin-3，接受超聲心動圖檢查。心臟超聲選取3個主要指標(biāo)反應(yīng)心臟功能：左室收縮末期內(nèi)徑(LVESD)，左室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)，左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)。結(jié)果顯示左室收縮末期內(nèi)徑(LVESD)在化療后較化療前有不同程度的增加。左室射血分?jǐn)?shù)(%)在化療后有不同程度的下降。反應(yīng)心臟功能的血清學(xué)指標(biāo)包括血清BNP、sST-2、Galectin-3在化療后均有不同程度的上升，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這些指標(biāo)均可反應(yīng)，4個周期的紫杉醇聯(lián)合鉑類化療對心臟還是有一定的毒性,見表2。

表1 80例入組患者的一般資料特征

2.3 血清sST-2，Galectin-3與BNP的相關(guān)性

血清BNP是傳統(tǒng)的心臟監(jiān)測指標(biāo)，應(yīng)用廣泛，得到業(yè)界廣泛公認(rèn)。采用pearson相關(guān)性分析來探究化療后的血清sST-2，Galectin-3與BNP的相關(guān)性，結(jié)果表明，sST-2，Galectin-3與BNP具有一定的相關(guān)性，但相關(guān)性不強(qiáng)(相關(guān)系數(shù)0.255，P=0.023)。見圖1～2。

2.4 化療后sST-2，Galectin-3的增加值對心臟毒性的預(yù)測價(jià)值

化療后的射血分?jǐn)?shù)降低表明化療所致的心臟毒性明顯，將化療后LVEF降低≥8%的患者定義為LVEF降低組，共有27例。通過ROC曲線探討血清sST-2，Galectin-3及BNP在化療后的增加值是否能預(yù)測LVEF的降低。結(jié)果顯示血清BNP的增加值不能預(yù)測LVEF的降低，曲線下面積0.599 (95%CI:0.457～0.723，P=0.146)。血清sST-2的增加值對LVEF有一定程度的預(yù)測價(jià)值，曲線下面積0.693(95%CI:0.565～0.821，P=0.005)，最佳cut-off值為2.5 ng/ml，其預(yù)測靈敏度為64.2%，特異度73.6%。血清Galectin-3的增加值對LVEF有一定程度的預(yù)測價(jià)值，曲線下面積0.815(95%CI:0.72～0.91，P<0.001)，最佳cut-off值為2.1 ng/ml，其預(yù)測靈敏度為77.8%，特異度73.6%。見圖3～5。

表2 化療前后各項(xiàng)心臟監(jiān)測指標(biāo)變化

圖1 化療后血清sST-2與BNP相關(guān)性(散點(diǎn)圖)

圖3 血清BNP的增加值不能預(yù)測LVEF的降低

3 討論

化療藥物的毒副作用十分廣泛，大部分在可控范圍?；熕幬锏男呐K毒性影響患者的治療耐受性及長期預(yù)后。既往研究表明[5]，鉑類藥物可誘發(fā)高血壓，增加心臟負(fù)荷，心電圖可出現(xiàn)室上速、竇緩、ST-T 改變、左束支傳導(dǎo)阻滯等改變。其機(jī)制是通過生成自由基引發(fā)脂質(zhì)過氧化，通過陽離子代謝物損傷線粒體DNA，對心臟蛋白代謝產(chǎn)生直接影響，引起心臟興奮性、傳導(dǎo)性異常。紫杉醇類藥物可引起心律失常、心肌炎、心包炎、急性心肌梗死、慢性心肌病等心臟改變。紫杉醇聯(lián)合鉑類化療是肺癌經(jīng)典的化療方案，應(yīng)用十分廣泛。

圖2 化療后血清Galectin-3與BNP相關(guān)性(散點(diǎn)圖)

圖4 血清sST-2的增加值對LVEF有一定程度的預(yù)測價(jià)值

圖5 血清Galectin3的增加值對LVEF有一定程度的預(yù)測價(jià)值

超聲心動圖是臨床常用的檢查項(xiàng)目，可直接測定左室功能，獲得左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、左室舒張末期直徑、左室舒張末期容積等有關(guān)心臟功能的重要參數(shù)。超聲心動圖不易檢測左心室收縮功能的細(xì)微變化，LVEF自身隨著心臟容量負(fù)荷狀態(tài)常發(fā)生改變。此外，LVEF明顯降低多發(fā)生于致心臟毒性晚期，其功能損傷已經(jīng)難以逆轉(zhuǎn)?；熕幬锏男呐K毒性，最終都表現(xiàn)為心肌損傷，引起臨床或者亞臨床的心臟衰竭。心臟特異性的標(biāo)志物可能是監(jiān)測化療藥物心臟毒性的良好指標(biāo)。B型鈉尿肽(BNP)是由心肌細(xì)胞合成的具有生物學(xué)活性的天然激素，主要在心室表達(dá)，同時(shí)也存在于腦組織中。BNP作為心衰定量標(biāo)志物，不僅反映左室收縮功能障礙，也反映左室舒張功能障礙、瓣膜功能障礙和右室功能障礙情況[6]。BNP在心臟領(lǐng)域應(yīng)用十分廣泛，被廣泛應(yīng)用于心衰診斷。有研究表明[7]，BNP水平持續(xù)升高提示化療藥物心臟毒性，需高度警惕心臟毒性發(fā)生。

可溶性生長刺激表達(dá)基因2蛋白(soluble growth stimulating express gene 2,sST-2)及半乳糖凝集素3(galectin-3)作為兩種心肌纖維化的指標(biāo)在心衰生物學(xué)標(biāo)志物的地位日益突出[8]，是心衰預(yù)后指標(biāo)的研究熱點(diǎn)，然而在化療藥物所致心臟毒性范疇，尚未有人涉及。sST-2是IL-1受體家族成員之一，由ST2基因編碼，是心肌細(xì)胞、心肌成纖維細(xì)胞受負(fù)荷變化時(shí)分泌的血清蛋白[9]。研究表明，血清sST-2水平升高，與心衰嚴(yán)重程度正相關(guān)，是心衰預(yù)后差的標(biāo)志[10]。Galectin-3是一種LGALS3基因編碼、由巨噬細(xì)胞激活分泌的半乳糖蛋白，具有誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞增殖、I型膠原沉積的作用，可反映纖維化的激活[11]。心肌纖維化是心衰發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵病理生理學(xué)通路，其血清學(xué)標(biāo)志物可評價(jià)心功能狀態(tài)及心衰患者的預(yù)后。Galectin-3水平升高，是心室重構(gòu)的重要標(biāo)志。研究證實(shí)，心衰患者心功能水平與血清Galectin-3 水平正相關(guān)[12]。血清sST-2、Galectin-3水平穩(wěn)定，重復(fù)性好，檢測快捷，費(fèi)用較低。雖然血清sST-2、Galectin-3是心血管領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)，然而在化療藥物所致心臟毒性監(jiān)測這個領(lǐng)域，血清sST-2、Galectin-3的研究較少。有研究報(bào)道了血清sST-2在蒽環(huán)類化學(xué)藥物所致的心臟毒性，認(rèn)為有相關(guān)性，但是相關(guān)性不強(qiáng)[13]。另有研究報(bào)道，乳腺癌患者接受蒽環(huán)類化學(xué)藥物治療，其galectin-3水平有升高趨勢，但是其升高水平對超聲心動圖所示的左室射血分?jǐn)?shù)下降并無預(yù)測價(jià)值[14]。

本研究入組了80例肺癌術(shù)后接受紫杉醇聯(lián)合鉑類藥物化療的患者，旨在探討紫杉醇聯(lián)合鉑類藥物化療的心臟毒性及血清sST-2、Galectin-3在其中的預(yù)測價(jià)值。結(jié)果顯示，左室收縮末期內(nèi)徑(LVESD)在化療后較化療前有不同程度的增加，左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)在化療后有不同程度的下降，這從超聲心動圖評估角度反映患者在接受4周期的紫杉醇聯(lián)合鉑類藥物化療后心臟功能確實(shí)有一定的下降。心臟功能的血清學(xué)指標(biāo)包括血清BNP、sST-2、Galectin-3在化療后均有不同程度的上升。這些現(xiàn)象均說明，紫杉醇聯(lián)合鉑類藥物化療方案確實(shí)具有一定的心臟毒性，需在臨床中引起足夠的重視。

血清BNP指標(biāo)應(yīng)用廣泛，而血清sST-2、Galectin-3的應(yīng)用和認(rèn)識仍然不足。相關(guān)性分析結(jié)果表明，sST-2，Galectin-3與BNP具有一定的相關(guān)性，但相關(guān)性不強(qiáng)(相關(guān)系數(shù)0.255，P<0.05)。這說明血清sST-2,Galectin-3跟血清BNP一樣，均有反應(yīng)心臟功能的作用。然而相關(guān)性不強(qiáng)的原因可能是，血清BNP主要反應(yīng)的是心肌的張力，而sST-2,Galectin-3主要反應(yīng)的是心肌纖維化水平。因此可以認(rèn)為，這三個指標(biāo)可以從不同角度綜合反應(yīng)心臟功能情況?；熀笮呐K射血分?jǐn)?shù)的降低是心臟毒性明顯的標(biāo)志。我們用ROC曲線來探究血清學(xué)指標(biāo)的變化能否預(yù)測LVEF的降低，結(jié)果顯示血清BNP的增加對LVEF的降低并無預(yù)測價(jià)值，血清sST-2、Galectin-3的增加值對LVEF的降低有一定預(yù)測價(jià)值，曲線下面積分別為0.693、0.815，臨界值分別為2.5 ng/ml及2.1 ng/ml。

綜上所述，紫杉醇聯(lián)合鉑類藥物化療確實(shí)有一定程度的心臟毒性，血清sST-2、Galectin-3指標(biāo)與血清BNP具有一定的相關(guān)性。血清BNP的增加不能預(yù)測心臟射血分?jǐn)?shù)的降低。血清sST-2、Galectin-3的增加對心臟射血分?jǐn)?shù)的降低具有一定的預(yù)測價(jià)值。因此，血清sST-2、Galectin-3對紫杉醇聯(lián)合鉑類藥物化療的心臟毒性是有監(jiān)測價(jià)值的。