間斷抗雄激素輔助三孔法腹腔鏡根治性前列腺切除術(shù)治療局限前列腺癌的并發(fā)癥和預(yù)后觀察

謝 淼 沙 文 紀(jì)傳彪

前列腺癌是指發(fā)生在前列腺的上皮性惡性腫瘤，因其早期并無特異性癥狀，所以一旦發(fā)現(xiàn)多數(shù)為晚期[1]。目前臨床對(duì)于晚期前列腺癌的治療手段主要為三孔法腹腔鏡前列腺切除術(shù)，但其只能緩解疾病進(jìn)展，不能起到根治性作用，且術(shù)后患者幾乎都會(huì)轉(zhuǎn)歸為雄激素抵抗性前列腺癌，且單一治療也可能加速病情的發(fā)展[2]。因此，如何既不會(huì)影響前列腺癌患者的生存期，又能讓患者有更好的生活質(zhì)量，是目前臨床上面臨的重大問題。間斷抗雄激素通過對(duì)雄激素的不斷恢復(fù)和撤離交替使用，維持對(duì)癌細(xì)胞的持續(xù)作用，研究表明，進(jìn)行間斷雄激素阻斷治療可有效延緩前列腺癌的發(fā)展進(jìn)程[3]。本研究結(jié)合間斷抗雄激素和三孔法腹腔鏡根治性前列腺切除術(shù)對(duì)患者進(jìn)行治療，取得了較好的療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料

經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)后，將我院2008年1月至2012年8月收治的60例晚期前列腺癌患者按照不同的治療方法分成觀察組和對(duì)照組，各30例。觀察組年齡范圍為57～81歲，平均為(66.91±8.52)歲，直腸指診發(fā)現(xiàn)前列腺Ⅰ度增生12例、Ⅱ度增生7例、Ⅲ度增生11例，其中Gleason評(píng)分≤6分者12例、7分者8例、≥8分者10例，前列腺特異性抗原(PSA)≤20 ng/ml者12例、>20～100 ng/ml者9例、>100 ng/ml者9例，采用間斷抗雄激素輔助三孔法腹腔鏡根治性前列腺切除術(shù)治療。對(duì)照組年齡范圍為55～79歲，平均為(71.43±8.29)歲，直腸指診發(fā)現(xiàn)前列腺Ⅰ度增生10例、Ⅱ度增生6例、Ⅲ度增生14例，Gleason評(píng)分≤6分者9例、7分者9例、≥8分者12例，PSA<20 ng/ml者12例、20～100 ng/ml者7例、>100 ng/ml者11例，采用三孔法腹腔鏡根治性前列腺切除術(shù)治療。2組一般資料具有可比性(P>0.05)。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①經(jīng)前列腺穿刺活檢或經(jīng)尿道前列腺電切術(shù)確診為前列腺癌，經(jīng)影像學(xué)嚴(yán)格評(píng)估，臨床診斷為局限性前列腺癌患者[4]；②治療前患者并未接受過任何形式的局限性前列腺癌治愈性治療；③無嚴(yán)重血液凝固性疾?。虎軣o其他部位轉(zhuǎn)移。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①合并其他惡性腫瘤者；②合并嚴(yán)重感染性疾病者；③嚴(yán)重器官功能損傷者；④拒絕內(nèi)分泌治療，拒絕參與本研究及不能配合治療的患者。

1.3 治療方法

1.3.1 手術(shù)治療 對(duì)照組行三孔法腹腔鏡根治性前列腺切除術(shù)治療?；颊哐雠P，全麻常規(guī)消毒、鋪方巾，插入導(dǎo)尿管。取臍下1 cm切口，逐層切開皮下組織，建立腹膜外腔，置入Trocar，充入氣體，穿刺置入0.5～1 cm 的Trocar。在前列腺前切開盆筋膜，經(jīng)恥骨前列腺韌帶切斷，縫扎背深靜脈復(fù)合體；保留膀胱頸部，將膀胱頸和前列腺之間的間隙離斷，在膀胱頸后找到患者的輸精管，使用超聲刀將其切斷，后顯露狄氏筋膜，將其切開，牽引精囊及前列腺，顯露前列腺側(cè)韌帶，并用Ligasure處理[5]。切斷背深靜脈復(fù)合體，將前列腺切除，逐層縫合，自切口取出前列腺后關(guān)閉切口，結(jié)束手術(shù)。

1.3.2 間斷抗雄激素輔助三孔法腹腔鏡根治性前列腺切除術(shù)治療 觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上，加入間斷抗雄激素輔助治療。術(shù)后1周內(nèi)患者口服抗雄激素藥物，予以諾雷德針劑2.8 mg皮下注射，1次/4周，聯(lián)合康士德50 mg，每天1次，期間檢查雄激素水平，其降低至0.2 ng/ml及以下后持續(xù)用藥2～3個(gè)月，然后停藥，待其水平升高至4 ng/ml及以上，恢復(fù)用藥，如此循環(huán)，直至前列腺癌出現(xiàn)雄激素非依賴停藥。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 前列腺特異性抗原(PSA)、血清睪酮 應(yīng)用瑞典 CanAg 公司生產(chǎn)的 PSA 試劑盒測(cè)定血清 PSA 含量。血清睪酮的測(cè)量采用放射免疫分析法使用上海生物制品研究所提供[3H]-睪酮分析試劑盒進(jìn)行檢測(cè)，男性血清睪酮正常值為14～25.4 nmol/l，數(shù)值增高表示效果良好[6]。

1.4.2 術(shù)中術(shù)后情況比較 觀察2組患者的血紅蛋白下降量、術(shù)后尿管留置時(shí)間、術(shù)后住院時(shí)間。血紅蛋白下降量≤30%為正常值，>30%則表示血紅蛋白下降過多、術(shù)后尿管留置時(shí)間和術(shù)后住院時(shí)間≤10 d表示術(shù)后恢復(fù)效果良好，>10 d表示患者恢復(fù)情況較差。

1.4.3 Gleason分級(jí) 1級(jí)：一致性規(guī)則的大腺體，背靠背密集，形成小結(jié)節(jié)；Gleason 2級(jí)：較不規(guī)則的大腺體，背靠背密集，形成小結(jié)節(jié)，結(jié)節(jié)內(nèi)腺體不融合；Gleason 3級(jí)：浸潤(rùn)性生長(zhǎng)的小腺體或腺泡，或小型篩狀結(jié)構(gòu)腺體；Gleason 4級(jí)：融合腺體，大型篩狀腺體，或呈腎透明細(xì)胞癌樣；Gleason 5級(jí)：實(shí)性癌巢(無腺樣結(jié)構(gòu))，單個(gè)癌細(xì)胞浸潤(rùn)，或呈粉刺樣癌(癌細(xì)胞壞死)。將前列腺癌組病例根據(jù)Gleason評(píng)分分為 高分化組(Gleason評(píng)分小于7分)、中分化組(Gleason評(píng)分7～ 8分)和低分化組(GIeason分大于8分)。前列腺癌分化程度越低，分值越高。

1.4.4 并發(fā)癥和復(fù)發(fā) 隨訪并記錄患者術(shù)后發(fā)生的并發(fā)癥，每月1次，隨訪1年，1年以后每6個(gè)月隨訪1次。采用量表QLQ-PR25作為研究工具評(píng)價(jià)患者術(shù)后并發(fā)癥，量表QLQ-PR25包括尿路癥狀、腸道癥狀、治療相關(guān)癥狀、骨痛及性功能并記錄評(píng)分，評(píng)分高者表示并發(fā)癥發(fā)生率高。

1.4.5 生活質(zhì)量評(píng)測(cè) 用QOL生活質(zhì)量評(píng)分量表評(píng)價(jià)患者生活質(zhì)量，總分100分，分?jǐn)?shù)越低生活質(zhì)量越低。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 2組患者前列腺特異性抗原(PSA)、血清睪酮治療前后比較

觀察組血清睪酮水平顯著高于對(duì)照組，PSA水平顯著低于對(duì)照組(P<0.05)，見表1。

表1 2組患者PSA、睪酮水平比較

2.2 2組患者術(shù)中術(shù)后情況比較

觀察組血紅蛋白下降量、術(shù)后尿管留置時(shí)間、術(shù)后住院時(shí)間和Gleason評(píng)分均顯著低于對(duì)照組(P<0.05)，見表2。

表2 2組血紅蛋白下降量、術(shù)后尿管留置時(shí)間、術(shù)后住院時(shí)間、Gleason評(píng)分比較

2.3 2組患者并發(fā)癥和預(yù)后情況比較

觀察組和對(duì)照組術(shù)后1年復(fù)發(fā)率無顯著性差異(P>0.05)，觀察組并發(fā)癥總發(fā)生率顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。見表3。

表3 2組并發(fā)癥和預(yù)后情況比較(例，%)

2.4 2組患者生活質(zhì)量評(píng)分比較

治療前，觀察組和對(duì)照組生活質(zhì)量評(píng)分無顯著差異(P>0.05)；治療后，觀察組生活質(zhì)量評(píng)分顯著高于對(duì)照組(P<0.05)，見表4。

表4 2組患者生活質(zhì)量評(píng)分比較

3 討論

完全雄激素阻斷治療前列腺癌并不能延長(zhǎng)前列腺癌進(jìn)展為雄激素抵抗性前列腺癌[7]。臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)，間歇抗雄激素能更有效維持前列腺的發(fā)育及功能，結(jié)合三孔法腹腔鏡前列腺切除術(shù)，對(duì)延緩前列腺癌從激素依賴轉(zhuǎn)為激素非依賴有著獨(dú)特的效果[8]。睪酮是重要的雄激素之一，其可通過芳香化酶的催化作用不可逆地轉(zhuǎn)化為雌激素[9]。采用外源性激素治療前列腺癌的目的是通過負(fù)反饋?zhàn)饔脺p少睪酮的合成分泌。研究表明雄激素與前列腺癌的發(fā)生有著密切的關(guān)系，研究發(fā)現(xiàn)，高出一定范圍的雄激素能有效抑制腫瘤生長(zhǎng)[10]。原因在于，高濃度的雄激素可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞進(jìn)入正常分化途徑，并最終凋亡[11]，有效抑制前列腺癌癌細(xì)胞增殖，但人體正常分泌的雄激素并不能達(dá)到促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡的濃度，而體外補(bǔ)充雄激素又會(huì)對(duì)患者機(jī)體造成較大的影響，因此采用抗雄激素藥物抑制機(jī)體雄激素的合成延緩前列腺癌細(xì)胞的發(fā)展和擴(kuò)散。臨床研究發(fā)現(xiàn)，抗雄激素藥物能通過與雄激素競(jìng)爭(zhēng)受體的集合位點(diǎn)從而降低雄激素水平，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡[12]。此外，通過手術(shù)切除前列腺可使睪酮迅速降低至去勢(shì)水平，但由于替代分泌作用，腫瘤細(xì)胞會(huì)進(jìn)入分化節(jié)段，使患者病情加重，但在手術(shù)去勢(shì)后進(jìn)行抗雄激素治療能有效延長(zhǎng)藥物敏感期，增強(qiáng)治療效果[13]。

其次，PSA作為前列腺上皮細(xì)胞分泌的絲氨酸蛋白酶，正常情況下，前列腺腺泡的內(nèi)容物與淋巴系統(tǒng)之間有內(nèi)皮層、基膜和基底細(xì)胞層構(gòu)成的屏障，而當(dāng)存在腫瘤時(shí)，這道屏障會(huì)遭到破壞，導(dǎo)致前列腺腺泡的內(nèi)容物進(jìn)入淋巴系統(tǒng)，滲入血液使外周血的PSA升高[14]。間歇性內(nèi)分泌治療是一種新的晚期前列腺癌患者的治療策略，其可有效降低血清pas水平，并且用藥后患者間歇期較長(zhǎng)，能進(jìn)行多周期治療，對(duì)疾病抑制作用明顯[15]。抗雄激素藥物間歇性周期治療可根據(jù)個(gè)體情況進(jìn)行制定，能有效延緩藥物依賴期的到來[16]。根據(jù)本研究數(shù)據(jù)得知，治療后的PSA水平和前列腺體積均低于治療前。說明間斷的雄激素阻斷治療，可延長(zhǎng)脫離激素治療的時(shí)間，且患者耐受性好，安全性高[17]。

另外，本研究顯示，在治療后的局限前列腺癌患者的血紅蛋白下降量、術(shù)后尿管留置時(shí)間、術(shù)后住院時(shí)間都得到了改善。這也來自于三孔法腹腔鏡根治性前列腺切除術(shù)獨(dú)特的優(yōu)越性，由于三孔法腹腔鏡根治性前列腺切除術(shù)技術(shù)難度較低，能更有效減少對(duì)臟器組織的損傷，因此可有效改善患者手術(shù)指標(biāo)。最后，根據(jù)患者的生存質(zhì)量評(píng)分和預(yù)后情況顯示，間斷的雄激素阻斷治療有著更好的效果。前列腺癌根治困難，但疾病發(fā)展緩慢，患者存活之間較長(zhǎng)，因此對(duì)于晚期前列腺癌患者，除了延緩疾病進(jìn)展外，更重要的是提高患者生活質(zhì)量。間斷性內(nèi)分泌治療的優(yōu)點(diǎn)在于延長(zhǎng)激素非依賴前列腺癌的出現(xiàn)時(shí)間，此外間歇性治療在患者激素降低至一定水平時(shí)即可暫時(shí)停藥，盡量減少患者臨床用藥對(duì)患者機(jī)體造成的不良反應(yīng)，既保持較高的生活質(zhì)量，不必持續(xù)用藥，也可減少藥物不良反應(yīng)和醫(yī)療費(fèi)用。

綜上所述，間斷抗雄激素聯(lián)合三孔法腹腔鏡根治性前列腺切除術(shù)對(duì)于治療局限前列腺癌既保留了三孔法腹腔鏡手術(shù)良好的控瘤效果和對(duì)并發(fā)癥的嚴(yán)格控制，也發(fā)揮了間歇性內(nèi)分泌治療安全可靠的優(yōu)勢(shì)，對(duì)改善患者的生活質(zhì)量有著良好效果，值得在臨床上推廣應(yīng)用。