狼瘡性腎病發(fā)病機(jī)制或治療的研究進(jìn)展

曾慧林，張祥貴

( 遵義醫(yī)科大學(xué)第五附屬(珠海)醫(yī)院腎內(nèi)科，廣東 珠海)

0 引言

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE) 作為一種機(jī)體免疫系統(tǒng)方面的疾病，因?yàn)樽陨砜贵w紊亂而出現(xiàn)疾病，在患病后體內(nèi)大量抗體和免疫復(fù)合物產(chǎn)生，造成組織發(fā)生損傷，并且因?yàn)樽陨砜贵w與核抗原成分之間的針對(duì)關(guān)系式，造成身體多臟器損傷，包括腎臟、關(guān)節(jié)、神經(jīng)系統(tǒng)等。對(duì)疾病發(fā)生原因進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)激素、遺傳以及環(huán)境均會(huì)引發(fā)疾病，并且SLE 患者合并發(fā)生狼瘡腎炎(LN) 的發(fā)生率達(dá)到70%以上。在對(duì)引發(fā)原因進(jìn)行研究顯示，抗dsDNA 抗體可能導(dǎo)致疾病，但是對(duì)2017 年11 月1 日至2019 年11 月30 日132 例患者疾病狀態(tài)進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)并非抗dsDNA 抗體都會(huì)發(fā)展成狼瘡腎炎，因此需要對(duì)狼瘡性腎病發(fā)病機(jī)制進(jìn)行更加全面的研究，并對(duì)治療方法進(jìn)行分析，提升疾病治療質(zhì)量。

1 狼瘡性腎病發(fā)病機(jī)制

1.1 抗dsDNA 抗體

抗DNA 抗體，特別是抗dsDNA 抗體( 抗雙鏈DNA 抗體) 屬于引起SLE 的標(biāo)志物抗體，研究顯示該抗體疾病紅斑狼瘡的發(fā)病中起到非常重要作用，其中親和力較高的lgG 型的抗dsDNA 抗體作用較大，在通過α- 輔肌動(dòng)蛋白與系膜細(xì)胞產(chǎn)生相應(yīng)的交叉作用之后，引發(fā)疾病。SLE 患者中出現(xiàn)LN 的概率較大，但是并非全部患者均出現(xiàn)LN，究其原因，一方面抗dsDNA 抗體主要通過作用于腎小球?qū)δI臟造成損傷，在與腎小球結(jié)構(gòu)進(jìn)行交叉感染的過程中，因?yàn)槊庖邞?yīng)答抗體親和力成熟度發(fā)生隨機(jī)事件，使一些親和力較強(qiáng)的優(yōu)先與腎臟抗原結(jié)合，造成疾病發(fā)生具有隨機(jī)性。另一方面抗dsDNA 抗體與染色質(zhì)碎片結(jié)合，并且在腎小球基底膜的位置形成一種免疫復(fù)合物沉淀，進(jìn)而引發(fā)腎炎，但是如果在患者體內(nèi)無染色質(zhì)，則不會(huì)發(fā)病。因此在患者疾病引發(fā)原因的分析方面，需要了解患者自身抗體與腎臟和其他器官方面的聯(lián)系，在細(xì)胞致病發(fā)生作，識(shí)別與抗體結(jié)合的膜抗原、抗原體復(fù)合物之間的關(guān)系，結(jié)合情況進(jìn)行適宜的干預(yù)?！按迾O貴，徐宏”、“車文體，侯玉文，陳潔晶”等在其研究中指出，抗dsDNA 抗體在LN 的發(fā)病中起到較為關(guān)鍵的作用，因此疾病的治療需要選擇個(gè)性化的藥物，提升疾病治療質(zhì)量[1-2]。

1.2 B 細(xì)胞內(nèi)源性克隆激活

B 細(xì)胞內(nèi)源性克隆激活主要發(fā)生在狼瘡發(fā)生的早期，作用機(jī)制較為特殊，屬于一種獨(dú)特型-抗獨(dú)特型網(wǎng)絡(luò)，可以呈遞自身抗原給輔助T 細(xì)胞，之后通過重鏈轉(zhuǎn)換以及體細(xì)胞突變，將具有高親和性的抗dsDNA 抗體激活，引發(fā)腎臟方面的疾病。但是目前對(duì)于B 細(xì)胞激活的原因尚不清晰，僅能從以下幾個(gè)因素進(jìn)行考慮：首先因?yàn)檩o助T 細(xì)胞可以轉(zhuǎn)化為具有致病性的T 細(xì)胞，造成B 細(xì)胞活化，并且有選擇性的分泌抗DNA 抗體；其次，細(xì)胞因子在體內(nèi)發(fā)生作用，可以克隆并且激活B 細(xì)胞，這也是SLE 患者IL-6、IL-10 較高的原因。最后與狼瘡個(gè)體B 細(xì)胞自身的免疫耐受以及細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子之間存在缺陷有關(guān)?！巴鮾€勤”、“王志強(qiáng)，宮彩霞，李振彬”、“董雅倩，盧憲媛，唐斕”等研究顯示，B 細(xì)胞內(nèi)源性克隆激活在LN 疾病的引發(fā)中起到較為關(guān)鍵的作用[3-5]。

1.3 核小體

近年來研究顯示DNA 并非是引發(fā)LN 的唯一原因，同時(shí)由組蛋白和DNA 組成的核小體在LN 發(fā)病中也起到重要的作用，核小體屬于人體主要的抗原，可以啟動(dòng)最終的自身免疫反應(yīng)，核小體可以激活克隆較多的B 細(xì)胞，與抗組蛋白- 抗DNA 抗體形成一種循環(huán)免疫復(fù)合物，在腎小球區(qū)域沉積，一些游離的核小體，特別是帶有正電荷的組蛋白可以直接與腎小球的基底膜結(jié)合，在參與至循環(huán)中組蛋白-抗DNA 抗體的作用中，形成一種復(fù)合物，導(dǎo)致就疾病的產(chǎn)生。LN 患者在進(jìn)行核小體檢查的過程中發(fā)現(xiàn)指標(biāo)偏高，并且發(fā)現(xiàn)異常核小體，雖目前無法了解異常出現(xiàn)的原因，但是與疾病的發(fā)生存在密切聯(lián)系?！半?，關(guān)尚琪，梅軼芳”、“李彬，程根陽，袁文明”、“劉志紅”的研究均顯示，核小體可能引發(fā)LN，在疾病的引發(fā)眾起到一定的作用[6-8]。

1.4 細(xì)胞毒性T 細(xì)胞

細(xì)胞毒性T 細(xì)胞(CTL) 作為白細(xì)的亞部，屬于一種特異T 細(xì)胞數(shù)，作用是分泌各種參與至免疫作用的細(xì)胞因子，主要由胸腺分泌，可對(duì)抗原進(jìn)行識(shí)別，但是無細(xì)胞殺傷能力，但是今年來的研究顯示，T 細(xì)胞毒素可以殺死腎小球細(xì)胞，而SLE 則自身存在潛在殺死自身免疫細(xì)胞的CD8+T 細(xì)胞，引起免疫細(xì)胞的CD8+T 細(xì)胞在患者體內(nèi)被激活，對(duì)LN 的產(chǎn)生具有推進(jìn)作用?！皠⒅炯t”、“胡瓊依，王強(qiáng)”、“尤燕舞”在其研究中均指出，CTL 對(duì)LN 的引發(fā)起到推進(jìn)的作用，并加快疾病進(jìn)程[9-11]。

2 狼瘡性腎病治療進(jìn)展

上世紀(jì)50 年代之前，SLE 屬于無法治愈的疾病，調(diào)查顯示2年以上的存活率僅為50%，但是隨著激素、環(huán)磷酰胺藥物的出現(xiàn)，疾病的生存率顯著提升，10 年以上的生存率可達(dá)到90%以上，并且研究顯示免疫抑制藥物聯(lián)合激素可以對(duì)LN 治療起到一定作用。

2.1 環(huán)磷酰胺

環(huán)磷酰胺在LN 的治療中應(yīng)用范圍較為廣泛，在大劑量使用激素之后，聯(lián)合使用環(huán)磷酰胺，與單純使用激素治療進(jìn)行對(duì)比，發(fā)現(xiàn)對(duì)腎功能的保護(hù)作用較為理想，并且進(jìn)行腎活檢發(fā)現(xiàn)，使用激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療之后腎臟狼瘡的活動(dòng)指數(shù)以及慢性指數(shù)均低于單獨(dú)用藥患者，并且不良反應(yīng)較輕。而在治療方法方面，在對(duì)我國患者實(shí)際情況進(jìn)行分析后，發(fā)現(xiàn)在進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)激素治療期間，給予16-20mk/kg 環(huán)磷酰胺沖擊治療，將藥物與人生理氯化鈉200mL 混合后靜脈滴注，1h 之內(nèi)滴注完成，結(jié)合患者情況選擇沖擊周期，如病情嚴(yán)重2 周一次，如病情一般4 周一次，在累及給藥達(dá)到150mk/kg 之后，將治療周期延伸至3 個(gè)月一次，至病情穩(wěn)定，可暫停藥物?！岸艑W(xué)海，楊超瓴”、“王幸，張祥貴”等在研究中指出，聯(lián)合使用環(huán)磷酰胺沖擊可以對(duì)LN 進(jìn)行治療，病程的控制效果理想[12-13]。

2.2 環(huán)孢素

目前環(huán)孢素應(yīng)用于SLE 治療被大量報(bào)道，特別是在治療LN中，效果得到認(rèn)可，藥物使用之后可以緩解臨床疾病癥狀，并對(duì)蛋白尿的含量進(jìn)行降低，抑制腎臟的病理性該病，并且對(duì)腎功能進(jìn)行保護(hù)。環(huán)孢素在疾病早期誘導(dǎo)LN 臨床癥狀的緩解，并對(duì)相對(duì)于環(huán)磷酰胺與激素的聯(lián)合治療，該藥物的不良反應(yīng)較少，對(duì)于在臨床治療中無法使用環(huán)磷酰胺的患者，使用環(huán)孢素可以獲得成功，因此該藥物適用于對(duì)于一些激素、細(xì)胞標(biāo)性藥物產(chǎn)生依賴、抵抗的患者，在疾病治療中的效果也較為理想，但是該藥物在停藥后容易出現(xiàn)復(fù)發(fā)以及腎毒性等不良反應(yīng)，并且在6 個(gè)月以下使用較為安全，因此不宜作為一線藥物?！皬垜c怡，牟姍”、“周燕妮，湯水?！钡纫苍谄溲芯恐酗@示，環(huán)孢素可以作為環(huán)磷酰胺的替代物治療效果理想，但是應(yīng)將其作為二線治療藥物[14-15]。

2.3 大劑量免疫球蛋白、血漿置換靜注

該方法適用于危重或者難治性LN 患者，該部分患者體質(zhì)極度虛弱，肝功能、白血胞、血小板指標(biāo)較差，屬于環(huán)磷酰胺以及激素不耐受患者，需要通過靜脈注射大劑量免疫球蛋白、血漿置換的方式，緩解患者的生命。劑量為0.4g/kg·d，3-5d 為一個(gè)療程，但是該方法僅適用于生命受到威脅的患者，如為暴發(fā)型狼瘡、急進(jìn)性狼瘡腎炎等，仍需要采用常規(guī)治療，在常規(guī)治療無效之后，考慮使用該方法，并且在治療中使用免疫抑制類的藥物，防止治療后出現(xiàn)抗體反跳?！霸S韓師”、“方明，艾儒棣”等在研究中指出，該方法雖然可以挽救患者生命，但是屬于緊急情況下的救治手段，雖然可以挽救患者生命，但是不可作為常規(guī)治療方法[16-17]。

3 結(jié)束語

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE) 屬于一種高度異性疾病，而狼瘡腎炎(LN)則表現(xiàn)出多樣性，因此在進(jìn)行疾病治療的過程中需要區(qū)分不同的情況，并實(shí)施個(gè)體化的治療，在對(duì)疾病引機(jī)制進(jìn)行全面分析的基礎(chǔ)上，選擇適宜的藥物。對(duì)于臨床中尿常規(guī)檢查無異常、腎活檢僅為1-2 型轉(zhuǎn)變的患者，可不使用激素等藥物，但是需要對(duì)疾病狀態(tài)進(jìn)行密切的觀察，而對(duì)于無顯著腎臟損傷，存在腎外癥狀的患者，可實(shí)施癥狀性的治療，對(duì)于腎外癥狀明顯的患者，則需要使用大量激素進(jìn)行控股，并選擇環(huán)磷酰胺等免疫抑制類的藥物，提升疾病治療效果。