卵巢低反應的研究進展

韋立紅，黃品秀

(柳州市婦幼保健院，廣西 柳州)

0 引言

在體外受精-胚胎移植(In vitro fertilization-embryo transfer，IVF-ET)控制性促排卵的過程中，大約有9%～24%的患者出現(xiàn)卵巢低反應的情況。卵巢低反應(poor ovarian response，POR)是指卵巢對促性腺激素(gonadotropin，Gn) 刺激反應不敏感的病理狀態(tài)，獲卵數(shù)少，血雌激素峰值低，可移植胚胎數(shù)少，周期取消率高，臨床預后差，是生殖醫(yī)學領域的難題之一。卵巢對Gn 的敏感性下降是影響不孕患者的臨床妊娠率的重要環(huán)節(jié)，目前臨床上治療卵巢低反應的有效性方法仍然在摸索中。本文就對目前如何應對卵巢低反應的發(fā)病原因、發(fā)病機制和應對策論做一簡單的闡述。

1 POR 的診斷

關于卵巢低反應(POR) 的診斷標準很多，其中2011 年ESHRE 和美國生殖醫(yī)學協(xié)會(ASRM)討論并制定博洛尼亞標準[1]，為現(xiàn)在最常用：患者至少滿足以下3 項條件中的任2 項即可診斷卵巢低反應(POR)：(1)高齡大于等于40 歲或存在卵巢對Gn 刺激不良等危險因素，如輸卵管卵巢手術史和化療史等；(2)卵巢儲備功能下降，即抗苗勒管激素(anti-Mtillerian hormone，AMH) 小于0.5～1.1μg/L 或竇卵泡數(shù)(AFC) 小于5～7 個；(3) 前次IVF 促排周期卵巢對Gn 刺激不良，常規(guī)促排方案獲卵數(shù)小于等于3 個。

根據(jù)年齡再細分：對于大于等于40 歲患者曾IVF 促排周期出現(xiàn)過至少1 次卵巢低反應，常規(guī)促排方案獲卵數(shù)小等于3 個，可診斷為卵巢低反應；對于年齡＜40 歲的，存在卵巢對促性腺激素刺激不良的高危因素，使用常規(guī)超促排卵后治療后，只要出現(xiàn)過1次卵巢低反應可診斷為POR；對于沒有卵巢反應不良高危因素且年齡＜40 歲的婦女，如果出現(xiàn)2 次常規(guī)的促排卵治療后取卵獲得卵子數(shù)均≤3 個，這種情況可診斷為POR；年齡大于等于40 歲患者，卵巢的貯備功能檢查如：AFC 或/和AMH 提示異常，在準備行IVF 治療之前，應考慮診斷為疑似的POR(預期的PORs)[2]。

2 病因

2.1 年齡

年齡是卵巢反應性最重要的影響因素，隨著年齡的增大，卵巢對內(nèi)源性FSH 或者外源性促排卵藥反應性逐漸下降。喬杰院士指出女性最佳生育年齡為25～28。大于35 歲卵巢反應性下降速度明顯加速，B 超監(jiān)測竇卵泡數(shù)量明顯減少，且卵母細胞的質(zhì)量逐漸的下降，具有核異常的卵母細胞和非整倍體發(fā)生率增加，導致受精異常，胚胎發(fā)育潛能差，胚胎植入率下降，早早期流產(chǎn)增加。年齡越大，POR 發(fā)生率越高，在大于40 歲的婦女中POR 的發(fā)生率＞50%，其中大于41 歲的婦女卵巢低反應發(fā)生率為69.2%[3]。但是卵巢的實際表現(xiàn)出來的生物學年齡和個人的實際年齡有時并不一定完全的相符，卵巢低反應的患者一般表現(xiàn)出來的卵巢生物學年齡大于她們的真實年齡，因此，需結合臨床上其他的檢查指標來綜合評估卵巢對促性腺激素的反應性。

2.2 遺傳因素

染色體畸變或者基因突變[4]，促卵泡生成激素(folliclestimulating hormone，F(xiàn)SH)受體基因的多態(tài)性[5]，使細胞促性腺激素(Gonadotropin，Gn) 受體的結構和其功能發(fā)生異常，使卵巢對Gn 的刺激呈低反應，或者使促性腺激素受體后的信號分子轉導出現(xiàn)異常，已有研究證實基因突變的患者可導致Gn 受體結構和其功能發(fā)生異常而引起患者出現(xiàn)一系列卵巢對促性腺激素反應不良的臨床表現(xiàn)。

2.3 獲得性因素

獲得性因素主要指是輸卵管卵巢手術容易傷及卵巢血供導致卵巢儲備能力下降，還有盆腔的其它累及卵巢的手術，及術后盆腔放化療都可能會影響卵巢功能。感染性疾病比如盆腔結核感染，自身免疫性疾病比如甲狀腺疾病會使卵巢發(fā)生POR。

2.4 環(huán)境因素和不良生活習慣

① 長時間接觸環(huán)境中聚氯聯(lián)二苯多環(huán)芳烴、氯乙烷、農(nóng)藥殺蟲劑和工業(yè)上重金屬等有害的物質(zhì)；②嚴重的環(huán)境污染、輻射；③不良生活上習慣，如過度節(jié)食、過度肥胖、吸煙、酗酒及吸收過多咖啡因等不良生活行為均可直接或間接損傷卵巢功能，導致卵巢對促性腺激素反應性低下；④長期焦慮緊張狀態(tài)、工作壓力大，經(jīng)常熬夜，可影響女性卵巢功能下降。

3 預防和治療方法

目前臨床上治療卵巢低反應的有效性方法尚在探討中。卵巢低反應的患者性激素往往提示雌二醇(E2)的水平低下，體內(nèi)低水平的E2 水平使對FSH 的負反饋減少，F(xiàn)SH 增高，導致卵巢對FSH不敏感。芬嗎通片(雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片復合片)為臨床上較為常用性激素藥物，對調(diào)節(jié)雌激素、孕激素水平有一定的幫助，可提高卵巢儲備功能，促進卵泡的生長及發(fā)育，在預防POR 有一定的效果[6]。

在前一月經(jīng)周期中的黃體期使用雌激素可抑制POR 患者黃體期末期FSH 過早上升，抑制主導卵泡發(fā)育過快、提早出現(xiàn)，使大部分卵泡發(fā)育呈同步化，提高卵巢低反應患者卵巢對 Gn 反應性，降低POR 患者IVF 促排周期的取消概率。

輔酶Q10 是臨床上認可的營養(yǎng)線粒體的藥品，對女性卵巢功能的改善有一定的作用[7]。DHEA 是一種弱雄激素，也是體內(nèi)雌、雄激素的主要來源。有研究發(fā)現(xiàn)補充外源性的脫氫表雄酮(Dehydroepiandrosterone，DHEA) 對改善卵巢儲備功能有一定的幫助，從而提高POR 的卵巢反應性[8]。GH 也被常用于改善POR 卵巢反應性。在動物實驗中發(fā)現(xiàn)，GH 可以促進卵細胞胞漿和胞核的成熟，促進卵巢類固醇激素的生成。GH 還可以提高人卵母細胞顆粒細胞和卵泡膜細胞的IGF-1 的分泌。而IGF-1 有助于促性腺激素(Gn)的作用的發(fā)揮，這都表明了GH 在卵泡生長發(fā)育過程中處于重要的地位[9]。

但輔酶Q10、DHEA 和GH 在POR 患者中的治療效果仍存在不少爭論，在臨床應用上并未得到廣泛認可，由于缺乏大樣本的臨床多中心隨機對照研究。

4 POR 患者輔助生育治療中促排卵方案的選擇

準確評估POR 選擇合適的個體化促排卵方案，是IVF-ET 成功的關鍵。促性腺激素釋放激素激動劑(gonadotropin releasing hormone agonist，GnRHa)長方案是經(jīng)典的控制性超促排卵方案。在月經(jīng)周期的分泌中期注射GnRHa 進行垂體抑制(降調(diào)節(jié))，應用GnRHa 可以有效地抑制垂體內(nèi)源性黃體生成素(Luteinizing hormone，LH)分泌，具有卵泡同步化的優(yōu)點，對卵巢正常反應者，獲取較多的高質(zhì)量的卵子，有較高的臨床妊娠率。但同時內(nèi)源性FSH 的產(chǎn)生也跟著被抑制了，垂體降調(diào)節(jié)會出現(xiàn)過度抑制POR患者的垂體功能，導致促排過程中Gn 使用的啟起劑量增加、卵巢對Gn 反應低下。因此常規(guī)長方案對POR 患者和具有POR 相關危險因素的患者目前認為不是最佳方案。溫和的刺激方案被較多應用于POR 患者。這些方案包括促性腺激素釋放激素拮抗劑(gonadotropin releasing hormone antagonist，GnRHA)方案、高孕酮促排方案(黃體期高孕酮促排和卵泡期高孕酮促排)和微刺激方案。

經(jīng)典的促性腺激素釋放激素拮抗劑(gonadotropin releasing hormone antagonist，GnRHA) 方案 GnRHA 的使用方案是在卵泡發(fā)育到中晚期時開始使用，這樣可以避開卵泡早期內(nèi)源性FSH 和LH 的顯著抑制，有利于卵泡募集，而且可以有效地抑制早發(fā)LH峰，卵泡的發(fā)育更加接近自然周期，卵泡與子宮內(nèi)膜更加同步發(fā)育。有研究表明GnRH 拮抗劑方案和GnRH 激動劑方案對POR患者的IVF 臨床結局未見明顯差異，但是GnRH 拮抗劑方案與長方案相比顯著減少了Gn 用量和縮短了Gn 使用時間。

黃體期促排卵方法時：優(yōu)勢卵泡排卵后( 孕酮高水平的情況下)繼續(xù)促排，取卵。臨床上常發(fā)現(xiàn)排卵后1～3 d，卵巢內(nèi)仍有幾個明顯可見的竇卵泡，若存在3 個左右卵泡直徑＜8 mm 者，可嘗試選擇黃體期促排卵。短時間內(nèi)黃體期促排卵可以增加患者的獲卵的機會。

卵泡期高孕酮促排方案是在卵泡期雌激素水平上升前，外源性補充孕激素(常使用孕酮類似物甲羥孕酮)以阻斷雌激素的正反饋作用，抑制卵泡早發(fā)LH 峰，從而提高獲卵率、優(yōu)質(zhì)胚率及可移植胚胎數(shù)，降低促排周期取消率。

微刺激方案，使用來曲唑(LE)2.5～5.0 mg) 或克羅米酚(CC)50～100 mg，增加補充或不補充Gn(一般不超過150 IU)，增加補充或不補充(GnRHA) 或后期用( 克羅米芬25 mg) 低劑量抑制LH 峰，使用GnRHa 或hCG 扳機，視情況可口服非甾體類消炎藥- 環(huán)氧化酶-2(COX-2) 抑制劑如芬必得、吲哚美辛、消炎痛等預防卵子提前排出。雖然微刺激易出現(xiàn)早發(fā)LH 峰和卵泡早排，周期取消率較高。但是微刺激方案具有經(jīng)濟、簡單、周期短的優(yōu)勢，且OHSS 及其他并發(fā)癥減少；獲得卵子和胚胎質(zhì)量一般較高。

雖然各種促排卵方案如微刺激方案、拮抗劑方案、高孕酮促排卵方案、自然周期等在臨床工作中均有應用，但究竟哪一種促排卵方案更適合POR 患者，目前仍沒有定論。臨床上應該根據(jù)患者的具體情況個體化分析，比如采用拮抗劑方案取卵后，仍然發(fā)現(xiàn)卵巢內(nèi)有3 個以上的清楚的竇卵泡建議可使用黃體期促排繼續(xù)。上周期采用微刺激方案，IVF 未成功，下周期可換拮抗劑方案或者高孕酮促排方案。總之POR 患者的IVF 促排方案是個體化，靈活的無固定的。