雌孕激素受體-子宮內(nèi)膜癌可能的生物標(biāo)志物

任思玲，牟曉玲

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院，重慶）

0 引言

子宮內(nèi)膜癌是發(fā)展中國家第二常見的婦科惡性腫瘤，約占婦科惡性腫瘤的20%～30%，發(fā)病率僅次于宮頸癌，近年子宮內(nèi)膜癌發(fā)病率呈現(xiàn)上升趨勢。根據(jù)2014 年女性生殖器官腫瘤WHO 分類分為：Ⅰ型：又稱雌激素依賴型，絕經(jīng)前及圍絕經(jīng)期婦女多見，分期早，通常被認(rèn)為是持續(xù)暴露在內(nèi)源性和外源性的雌激素刺激作用下并且無孕激素拮抗的結(jié)果，導(dǎo)致子宮內(nèi)膜增生最終導(dǎo)致內(nèi)膜癌，一般預(yù)后較好。典型組織學(xué)類型有子宮內(nèi)膜樣腺癌1 級和2 級、黏液型，對激素治療有反應(yīng)。Ⅱ型：又稱非雌激素依賴型，多發(fā)生在絕經(jīng)后婦女，對雌激素的依賴性較小，預(yù)后較差。包括子宮內(nèi)膜樣癌3 級、子宮內(nèi)膜漿液樣癌、透明細(xì)胞和未分化癌及癌肉瘤等[1-2]。子宮內(nèi)膜癌的主要治療包括子宮和雙側(cè)輸卵管卵巢切除術(shù)和/或部分網(wǎng)膜切除術(shù)以及必要時(shí)的盆腔及腹主動(dòng)脈淋巴結(jié)切除術(shù)。根據(jù)患者年齡、國際婦產(chǎn)科聯(lián)合會(huì)（FIGO）的分期、組織學(xué)類型、腫瘤分級、肌層侵犯、淋巴血管間隙侵犯等高危因素推薦輔助治療[3-4]。

1 內(nèi)膜癌的高危因素

Ⅱ型內(nèi)膜癌、深肌層浸潤、宮頸間質(zhì)浸潤、年齡（＞60 歲）、腫瘤大?。ú≡睿? cm）、肥胖、初潮年齡早及絕經(jīng)年齡晚、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、脈管浸潤、病變累及子宮下段等。為了改善患者預(yù)后，醫(yī)師需要判斷這些高危因素進(jìn)行適當(dāng)?shù)膫€(gè)體化治療[5]。然而，約20%原診斷為低風(fēng)險(xiǎn)的患者在5 年內(nèi)會(huì)發(fā)展為復(fù)發(fā)性疾病，因此這些因素不能準(zhǔn)確地識別出所有高?；颊?。目前內(nèi)膜癌尚缺乏有效的生物標(biāo)記物，然而雌孕激素受體似乎是較為有希望將來可以寫進(jìn)指南的生物標(biāo)記物。

2 雌孕激素受體與內(nèi)膜癌

2.1 雌孕激素受體與內(nèi)膜疾病的病理生理作用機(jī)制

雌孕激素受體是核心受體[6]，雌激素受體屬甾體激素受體超家族成員，存在ERα 和ERβ 兩種亞型，由不同的基因編碼，ERβ 可能在組織正常分化和雌激素生理效應(yīng)的調(diào)節(jié)中起作用，而ERα mRNA 的過度表達(dá)可能在乳腺癌及子宮內(nèi)膜癌變中起重要作用。孕激素受體包括PRα 和PRβ 兩種亞型，PRα 可使孕激素拮抗劑產(chǎn)生抗雌激素作用。當(dāng)雌激素與孕激素的作用不平衡時(shí)，子宮內(nèi)膜會(huì)經(jīng)歷一個(gè)無序增生的階段，最終導(dǎo)致子宮內(nèi)膜不典型增生，持續(xù)刺激增殖并誘發(fā)基因突變從而出現(xiàn)腫瘤克隆，引起致癌作用，大多數(shù)非典型增生和分化良好的子宮內(nèi)膜樣癌高表達(dá)雌孕激素受體。

2.2 不同類型內(nèi)膜癌中雌孕激素受體丟失可能存在的分子機(jī)制

眾所周知的，兩種類型的腫瘤可能存在雌孕激素受體丟失的不同機(jī)制。在臨床工作當(dāng)中，混合型腫瘤存在于相當(dāng)一部分瘤體中，或由于腫瘤的異質(zhì)性，病理專家對同一腫瘤組織類型和分級的診斷可能不同步，導(dǎo)致對疾病預(yù)后的評估和治療帶來挑戰(zhàn)[7-10]，如一些高等級的子宮內(nèi)膜癌可能起源于低等級的子宮內(nèi)膜樣癌[11]，雖然其中一些可能不是雌激素依賴性的[12]，但在大約70%的高級別內(nèi)膜樣癌、40%～60%的漿液性癌和10%的透明細(xì)胞性癌中發(fā)現(xiàn)了激素受體的表達(dá)[13-14]。因此，相比簡單的分為激素依賴型和非激素依賴型腫瘤，我們可能需要進(jìn)行更全面、謹(jǐn)慎的解釋。在乳腺癌中，ESR1 和PGR 基因的多態(tài)性已被證實(shí)與乳腺癌雌孕激素表達(dá)以及預(yù)后相關(guān)[15-16]。目前，雌孕激素受體在子宮內(nèi)膜癌中的丟失機(jī)制尚未得到廣泛研究。最近一項(xiàng)研究顯示，在對373 例子宮內(nèi)膜癌進(jìn)行了基因、蛋白質(zhì)組的整合鑒定后發(fā)現(xiàn)，子宮漿液性腫瘤和25%的高級別內(nèi)膜腫瘤中存在有廣泛的拷貝數(shù)改變和低雌孕激素表達(dá)。而大多數(shù)子宮內(nèi)膜樣腫瘤幾乎沒有拷貝數(shù)改變，主要表現(xiàn)為基因穩(wěn)定和雌激素信號的激活[17]。有研究顯示，ESR1 和PGR 基因的表達(dá)被發(fā)現(xiàn)與雌孕激素受體表達(dá)顯著相關(guān)[18]。He D 等[19]從TCGA 數(shù)據(jù)庫中分析了544 例DNMT3A/3B mRNA 表達(dá)和子宮內(nèi)膜癌中ESR1/PGR 甲基化與預(yù)后的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)DNMT3A/3B 過表達(dá)與內(nèi)膜樣癌中ESR1/PGR 高甲基化、雌孕激素受體低表達(dá)及低生存率顯著相關(guān)，拷貝數(shù)的缺失相對次要，而突變對低表達(dá)的影響較小。而這一機(jī)制在非內(nèi)膜樣癌中可能是不同的，ESR1 的缺失和畸變可能對雌激素受體下調(diào)的影響發(fā)揮著更重要的作用，對于低孕激素受體的表達(dá)，甲基化仍然有很大的影響。但目前雌孕激素受體的下調(diào)機(jī)制仍然需要更深層次的研究。

2.3 雌孕激素受體免疫組化表達(dá)與內(nèi)膜癌預(yù)后

在許多人的研究中，發(fā)現(xiàn)雌孕激素受體缺失是一個(gè)強(qiáng)有力的預(yù)后獨(dú)立危險(xiǎn)因素。在Smith 等[20]的研究中，通過對260 例內(nèi)膜癌雌孕激素受體表達(dá)切點(diǎn)的分析對預(yù)后進(jìn)行了研究，結(jié)果顯示低雌孕激素受體表達(dá)與腫瘤相關(guān)死亡率增高相關(guān)。在Busch 等[21]對360 例子宮內(nèi)膜癌患者的研究中提到，雌孕激素受體表達(dá)與癌癥特異性生存相關(guān)。一項(xiàng)包括7119項(xiàng)術(shù)前雌激素受體表達(dá)狀態(tài)和5502 項(xiàng)術(shù)前孕激素受體表達(dá)狀態(tài)的Meta 分析中，較高水平的雌孕激素受體表達(dá)與較長的總生存率和無病生存率相關(guān)。有研究中，雌孕激素受體表達(dá)陰性的低風(fēng)險(xiǎn)內(nèi)膜腺癌患者仍然獲得了較差的預(yù)后[22]。

3 總結(jié)

目前雌孕激素受體缺失或者下調(diào)對內(nèi)膜癌患者臨床結(jié)局的影響引起了廣大學(xué)者的高度重視。雌孕激素受體缺失的女性應(yīng)該引起高度的臨床關(guān)注，如低風(fēng)險(xiǎn)患者術(shù)后可能需要重新評估輔助治療，而不是簡單的觀察，中高危風(fēng)險(xiǎn)的患者可能需要更頻繁的隨訪或更有效的治療方案[23]。此外，雌孕激素受體丟失的年輕患者要求保留生育能力的治療時(shí)臨床醫(yī)師應(yīng)該謹(jǐn)慎決策，而對于激素受體高表達(dá)的二型或者晚期內(nèi)膜癌患者激素治療應(yīng)該被重新重視。