血清CA125在心血管疾病中的應(yīng)用

祁瑩瑩，王治平，張玉平

（長(zhǎng)治醫(yī)學(xué)院研究生院，山西 長(zhǎng)治）

0 引言

目前醫(yī)學(xué)領(lǐng)域?qū)τ谛难芗膊。╟ardiovascular disease，CVD）醫(yī)療技術(shù)水平已取得突破性進(jìn)展，但其仍然是全世界死亡的主要原因，是困擾世界的重大疾病之一。2018年1月，《中國(guó)心血管病報(bào)告2017》發(fā)布，并指出目前，中國(guó)CVD患病率及死亡率仍處于持續(xù)上升階段，CVD死亡率已超過腫瘤疾病居各病因之首，我國(guó)CVD患病人數(shù)已達(dá)2.9億，包括冠心?。╟oronary artery disease，CAD）、肺源性心臟?。╟or pulmonale）、心力衰竭（heart failure，HF）、風(fēng)濕性心臟?。╮heumaticheartdisease）、先天性心臟病 （congenital heart disease）和高血壓（hypertension）等多種疾病[1]，而尋找一種血液濃度穩(wěn)定、可靠，并且具有較高特異性及靈敏度的標(biāo)志物用于診斷、指導(dǎo)治療、療效評(píng)價(jià)和預(yù)后評(píng)估至為重要。近年來，有助于心臟疾病診斷和治療的潛在生物標(biāo)記物的數(shù)量逐漸增加，糖類抗原125（carbohydrate antigen125，CA125）是篩選、診斷和監(jiān)測(cè)卵巢癌的一種腫瘤標(biāo)志物。目前，在HF患者中得到了廣泛的研究（Hung，2013）。大量研究表明CA125與心血管疾病呈相關(guān)性，而與其他心臟生物標(biāo)志物相比，它的廣泛可用性和低成本為其快速實(shí)施提供了額外的優(yōu)勢(shì)。本文就CA125在心臟疾病中的應(yīng)用作一綜述。

1 CA125概論

CAl25是由MUC16編碼高度糖基化的膜結(jié)合可溶性黏蛋白，含有約22，000個(gè)氨基酸，被單克隆抗體OCl25所識(shí)別，分為三個(gè)區(qū)域：包括胞外區(qū)、跨膜區(qū)和胞質(zhì)尾區(qū)（Weiland，2012）。編碼CA125的基因位于19號(hào)染色體上[2]。Kabawat等（1983）發(fā)現(xiàn)胎兒時(shí)期的CA125位于羊膜及其體腔上皮細(xì)胞；在成年后CA125位于輸卵管上皮、子宮內(nèi)膜和宮頸上皮中，在胸膜、腹膜和心包中也有表達(dá)，但在卵巢表面上皮中并沒有檢測(cè)到CA125。后來的研究發(fā)現(xiàn)，CA125在正常卵巢上皮以及胰腺、結(jié)腸、膽囊、胃、肺和腎臟的上皮中均有表達(dá)[3,4]。CA125主要由心包、胸膜、腹膜和Muller’s上皮中的間皮細(xì)胞產(chǎn)生（Davis，1986；Whitehouse，2003）。

CA125長(zhǎng)期以來作為一種生物學(xué)腫瘤標(biāo)記廣泛應(yīng)用于腫瘤臨床診治工作中，但CA125并不是卵巢癌特異性的腫瘤標(biāo)志物，研究發(fā)現(xiàn)在惡性腫瘤疾病，例如肺癌（Molina，1998）、胸腔積液（Saygili，1988）、縱隔畸胎瘤和非霍奇金淋巴瘤（Yilmaz，2011）等疾病，均與CA125水平升高有關(guān)。在一些非惡性腫瘤性疾病中，如早孕、腹水、肝硬化和肝炎，也會(huì)升高（Pauler，2001）。CA125的水平與腹水的關(guān)系甚至比卵巢癌的關(guān)系更為密切（Saygili，2002）。CA125為可溶性糖蛋白，在機(jī)械壓力、氧化應(yīng)激以及炎癥等刺激的作用下由間皮細(xì)胞合成（Gaetje，2002），然后通過酶裂解作用從間皮細(xì)胞的表面脫落進(jìn)入血液，再通過水化或潤(rùn)滑過程保護(hù)上皮腔表面免受物理壓力（Bafna，2010）。

2 CA125與心衰

心血管疾病與炎癥過程有著內(nèi)在的聯(lián)系，特別是HF和冠狀動(dòng)脈疾?。╟oronary artery disease，CAD）。HF是一種以心室舒縮功能不全以及神經(jīng)體液系統(tǒng)激活引起的全身血管阻力的代償性增加為特征的綜合征[5]。無論病因如何，心肌舒縮功能障礙都會(huì)引起一系列的充血事件，靜脈壓力的增高以及體液積聚進(jìn)一步加重上皮的充血，可能導(dǎo)致炎癥標(biāo)志物的釋放，例如白細(xì)胞介素（IL）-10、IL-6和血清腫瘤壞死因子（TNF）-α等，循環(huán)的衰竭、缺氧、氧化應(yīng)激和神經(jīng)-體液系統(tǒng)激活是介導(dǎo)炎癥物質(zhì)釋放的主要原因，研究表明炎癥可通過心肌重塑和心肌舒縮功能障礙參與HF的發(fā)病機(jī)制[6]。在正常狀態(tài)下，間皮細(xì)胞的增值和凋亡維持著動(dòng)態(tài)平衡的狀態(tài)，但當(dāng)遇到異常的機(jī)械壓力和炎癥刺激時(shí)平衡被打破；然后，機(jī)械壓力、液體積聚和逐漸升高的靜脈壓力三者形成的惡性循環(huán)刺激間皮細(xì)胞促進(jìn)CA125的合成。CAl25的產(chǎn)生與炎癥活動(dòng)密切有關(guān)，但炎性物質(zhì)刺激并不是唯一導(dǎo)致CA125升高的原因，CA125也可能是由心室分泌的，尤其是左心室分泌（Chen，2008年）。CAl25的半衰期約為5-10天，這是將其作為炎癥活動(dòng)時(shí)生化標(biāo)志物的重要基礎(chǔ)，可提供患者前幾周的臨床和病理生理的信息，能夠回顧入院前患者的病情[2]。

Nagele等（1999）在心臟移植過程中首次發(fā)現(xiàn)CAl25與充盈壓力（右心房和肺毛細(xì)血管壓）呈相關(guān)性（P＜0.001），CA125水平隨去甲腎上腺素、腦鈉肽素（Brain natriuretic peptide，BNP）等的升高而升高，初次提出CAl25與心功能不全可能存在關(guān)系，并發(fā)現(xiàn)CAl25與HF及其嚴(yán)重程度密切相關(guān)，移植后病情穩(wěn)定的患者CA125水平下降，病情惡化CA125水平升高，提出CA125可能作為HF患者的一種新型生化標(biāo)志物。CA125與左室射血分?jǐn)?shù)、心包積液及右心室擴(kuò)張有關(guān)（Yilmaz，2011）。最新研究表明，IL-6是反映HF患者血流動(dòng)力學(xué)紊亂的最佳指標(biāo)[7]。除了血流動(dòng)力學(xué)關(guān)系外，CA125還與HF患者的全身充血、紐約心臟學(xué)會(huì)（New York Heart Associated，NYHA）功能分級(jí)、再住院率和死亡率有關(guān)[8]。由于左室舒縮功能障礙和多種原因所致HF中患者血清CA125的水平升高，與健康對(duì)照組（標(biāo)準(zhǔn)差為31.49U/mL，P＜0.001），發(fā)現(xiàn)CA125與心功能分級(jí)顯著相關(guān)，隨著NYHA I/II級(jí)降到Ⅲ級(jí)，CA125水平也隨之升高，從Ⅲ級(jí)降至IV級(jí)[分別為95%CI（0.75～2.41），P＜0.001和95%CI（0.76～1.98），P＜0.001]，進(jìn)一步的研究證實(shí)CA125在HF患者中的價(jià)值[9]。在一橫斷面研究中探究波蘭婦女CA125與NT-proBNP之間的關(guān)系，納入1565名年齡在65～102歲之間的波蘭婦女，平均年齡78±9歲，CA125水平中位數(shù)為13.0U/mL（界限為35U/mL），在多因素分析中，CA125水平升高與IL-6、HF住院史、NT-proBNP和年齡有著相關(guān)性（β分別為11.022，4.619，4.416，3.93，P＜0.001），盡管CA125和NT-proBNP之間存在相關(guān)性，但是CA125與NTproBNP水平之間的關(guān)聯(lián)，不足以證明CA125可作為在HF治療中作為評(píng)估HF嚴(yán)重程度和死亡率的指標(biāo)，而且CA125在老年女性中HF患者仍受到炎癥狀態(tài)和年齡等因素的限制[10]。中國(guó)研究學(xué)者馬[11]等人選取85歲及85歲以上因慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）住院的中國(guó)老年人，大多數(shù)是男性（84%），并指出種族是影響CA125水平的一個(gè)獨(dú)立因素。CA125在高加索人中最高，在亞洲人中較低，在非洲健康的絕經(jīng)后婦女中最低（Pauler，2001）。血清CA125水平越高，住院時(shí)間越長(zhǎng)，對(duì)267例急性失代償性心力衰竭（acute decompensated heart failure，ADHF）患者（男性184例，女性83例）進(jìn)行前瞻性評(píng)估，住院時(shí)間中位數(shù)為4天，將患者分為兩組：≤4天住院時(shí)間組和＞4d住院時(shí)間組；住院時(shí)間較長(zhǎng)的患者，CA125水平為114 U/mL（范圍為9～298 U/mL），明顯高于住院時(shí)間較短的患者19 U/mL（范圍為3～68 U/mL）（P＜0.001）。CA125預(yù)測(cè)住院時(shí)間的最佳截?cái)嘀禐椋?8U/mL，特異性為95.8%，敏感性為96%（AUC=0.979；95%CI：0.953～0.992）；多 因 素Logistic回 歸模型中，入院時(shí)CA125＞48U/mL（OR=4.562；95%CI，1.826～11.398；P=0.001）、Na（P＜0.001）、CRE（P=0.009）、心 房 顫 動(dòng)（atrial fibrillation，Af）（P=0.015）與調(diào)整后住院時(shí)間有關(guān)，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[12]。研究人員對(duì)CA125在HF患者中的預(yù)后價(jià)值進(jìn)行了系統(tǒng)的回顧和Meta分析，尤其是在AHF中，CA125在預(yù)測(cè)再入院和死亡結(jié)果方面的價(jià)值，不僅補(bǔ)充了以往對(duì)HF的Meta分析，還有助于評(píng)估CA125作為AHF相關(guān)的全因死亡率、再入院和癥狀的潛在預(yù)后指標(biāo)[13]。

CA125不是心肌損害的直接標(biāo)志，例如肌鈣蛋白；也不是神經(jīng)激素標(biāo)記物，如BNP，但它是HF最終器官損害的標(biāo)志。它與充血的關(guān)系使它成為一個(gè)可靠的嚴(yán)重程度的標(biāo)志，因此也是預(yù)后的可靠標(biāo)志。由于它的釋放不取決于心臟攻擊的病因，可用于指導(dǎo)診斷和治療。但是，單個(gè)生物標(biāo)志物在單個(gè)時(shí)間點(diǎn)內(nèi)對(duì)HF的診斷和預(yù)后預(yù)測(cè)的臨床價(jià)值是有限的。因此，生物標(biāo)志物在HF中的應(yīng)用前景在于多標(biāo)記策略，其中包括反映HF背后不同病理生理過程的生物標(biāo)志物的具體組合，有待進(jìn)一步研究[14]。

3 CA125與冠狀動(dòng)脈疾病

冠狀動(dòng)脈疾?。╟oronary artery disease）是一種慢性、多因素炎癥性疾病，病變以損傷內(nèi)皮細(xì)胞為主，主要累及中、大動(dòng)脈內(nèi)膜。損傷或功能障礙的內(nèi)皮細(xì)胞可分泌多種炎性物質(zhì)，包括TNF-α、IL-1、IL-6、CA125、半乳凝集素（galectin）-3等。Huang[15]等人提出機(jī)械應(yīng)激和炎癥刺激可通過c-jun N端激酶?jìng)鬟f到細(xì)胞質(zhì)，從而導(dǎo)致細(xì)胞形態(tài)和膜穩(wěn)定性的改變，激活間皮細(xì)胞釋放CA125。充血和炎癥是相互關(guān)聯(lián)的。因此，CA125可以作為兩者的標(biāo)記。

YAlta[16]等首次證實(shí)了CA125和CAD的關(guān)系，選取70名急性心肌梗死（（Acute Myocardial Infarction，AMI））患者（59名ST段抬高（ST-segment elevation）心肌梗死患者的CA125水平高于無心臟病患者（14.1±15.1 vs 4.9±1.4；P＜0.001）。Li[17]等人既使調(diào)整年齡、性別、吸煙、高血壓、血脂異常、糖尿病和既往急性心肌梗死病史等因素，CA125＞9.90IU/mL的中國(guó)老年人發(fā)生CAD的風(fēng)險(xiǎn)明顯增 加（OR：2.10；95%CI：1.69-2.60；P＜0.001）。Separham[18]等 人 選取120例男性AMI患者和健康對(duì)照組在入院時(shí)測(cè)定CA125水平，并記錄AMI患者住院期間的主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE）及其預(yù)測(cè)因素，在這一前瞻性研究中，AMI患者CA125水平明顯高于正常人是MACE的獨(dú)立預(yù)測(cè)，再次驗(yàn)證了Li[17]等人的研究。在MI中，壞死和凋亡心肌細(xì)胞可引起心肌室壁張力升高，并伴有細(xì)胞因子的表達(dá)，包括IL-1β和TNF-α，這些細(xì)胞因子通過刺激心肌細(xì)胞肥大和基因的重新表達(dá)，在心肌重塑和心臟衰竭過程中起著重要作用，而IL-1β和TNF-α可刺激間皮細(xì)胞分泌CA125，最終導(dǎo)致CA125升高[16]。

4 CA125與心房顫動(dòng)

心房顫動(dòng)是最常見的心律失常之一，也是導(dǎo)致死亡的主要原因之一；其發(fā)病率一般在0.5%-1%之間。有些房顫患者沒有癥狀，但是，AF有時(shí)會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的并發(fā)癥，包括腦栓塞、心力衰竭，甚至死亡等。大約1/3的HF患者同時(shí)患有房顫，超過40%的HF患者在確診后10年內(nèi)發(fā)生房顫。Af是HF發(fā)病率和死亡率的一個(gè)預(yù)測(cè)指標(biāo)，也是危險(xiǎn)因素之一。炎癥和纖維化在Af發(fā)病過程中起著至關(guān)重要的作用。

Sekiguchi[19]等選取746名健康絕經(jīng)后女性采用隊(duì)列研究并隨訪10年后，結(jié)果顯示絕經(jīng)后女性發(fā)生房顫的患者CA125（11.4±6.3U/mL，P＜0.01）明 顯 高 于 無 房 顫 者（7.7±3.2U/mL，P＜0.01），認(rèn)為年齡和CA125水平是Af的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。在一項(xiàng)隊(duì)列研究中，在分別對(duì)60例房顫患者與120例竇性心律的患者提取血液中92種生物標(biāo)志物進(jìn)行比較，其中，N-端前B型利鈉肽（N-terminal pro-B-type natriuretic peptide，NT-proBNP）、組 織 蛋白酶L1（Cathepsin L1）、內(nèi)皮細(xì)胞特異性分子1（Endothelial cellspecific molecule 1）、CA125、熱休克27kda蛋白（Heat shock 27kDa protein）、甘肽（Galanin peptides）、蛋白酶激活受體1（ Proteinaseactivated receptor 1）、干細(xì)胞因子（ Stem cell factor）和CD40-配體（CD40-ligand）均高于正常對(duì)照組，但NT-proBNP（OR=1.55（1.07～2.25）；P=0.022） 和CA125（OR=1.68（1.07～2.64）；P=0.026）與特發(fā)性房顫（Idiopathic Atrial Fibrillation，IAf）呈獨(dú)立相關(guān)性，而CA125在健康人群中的Af無相關(guān)性[20]。在Af患者中，CA125是否升高以及其升高水平預(yù)測(cè)Af的風(fēng)險(xiǎn)仍存在爭(zhēng)議，最新Meta分析的得出結(jié)論房顫患者的CA125水平高于竇性心律患者；CA125水平的升高可增加房顫發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[21]。

5 CA125與心包積液

心包是唯一產(chǎn)生CA125的心臟結(jié)構(gòu)。無論病因?yàn)楹?，心包疾病通常伴有心包積液，而導(dǎo)致間皮細(xì)胞機(jī)械壓力增加。

Bildirici[22]等發(fā)現(xiàn)癌性心包積液患者CA125水平較高（90.3±88.6vs55.2±67.8；P=0.03），可能與滲出的體積有關(guān)；在隨訪期間，與其他持續(xù)升高的標(biāo)記物相比，隨著病情的好轉(zhuǎn)CA125水平在逐漸下降。因此，CA125與心包積液（滲出液或漏出液）的特征及基礎(chǔ)疾病的性質(zhì)無關(guān)，而與體積存在關(guān)系，體積越大，CA125水平越高。

Seo等（1993年）發(fā)現(xiàn)心包引流術(shù)后CA125下降。因此，CA 125可用于監(jiān)測(cè)心包積液的嚴(yán)重程度或復(fù)發(fā)（Toshihiko，1993）。

6 CA125與主動(dòng)脈瓣置換術(shù)

在主動(dòng)脈瓣狹窄中，血清CA125水平與疾病嚴(yán)重程度有關(guān)（D’Aloia，2003）。經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣植入術(shù)（transcatheter aortic valve implantation，TAVI）越來越多地應(yīng)用于有癥狀的嚴(yán)重主動(dòng)脈瓣狹窄患者[23]，其在傳統(tǒng)主動(dòng)脈瓣置換術(shù)的高風(fēng)險(xiǎn)和中等風(fēng)險(xiǎn)患者中的有效性和安全性已在隨機(jī)試驗(yàn)中得到證明[24,25]。此外，CA 125水平升高與TAVI后的不良預(yù)后有獨(dú)立關(guān)系[26]。

Rheude[27]等人探討血清CA125和N末端腦鈉肽前體（N-terminal pro brain natriuretic peptide，NT-proBNP）與TAVI術(shù)后的不良反應(yīng)的相關(guān)性，并在TAVI術(shù)后與兩種生物標(biāo)志物相關(guān)性進(jìn)行了比較；經(jīng)調(diào)整多種變量后，血清CA125升高（HR 5.26；P＜0.001）和NT-proBNP升高（HR 2.18；P=0.022）是主要終點(diǎn)事件的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。但是，當(dāng)兩者結(jié)合時(shí)，CA125升高（HR 4.62；P=0.001）為主要終點(diǎn)的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)，而非NT-proBNP（HR 1.58；P=0.194）。與Husser[26]等人研究結(jié)果一致。

7 小結(jié)

綜上所述，血清CAl25的水平與臨床癥狀、疾病的嚴(yán)重程度、病理生理進(jìn)展程度及炎癥活動(dòng)密切相關(guān)，因此，血清CAl25可用于心血管疾病的診斷、療效評(píng)價(jià)和預(yù)后評(píng)估。但如何根據(jù)血清CAl25的水平做出更加精確的判斷有待進(jìn)一步研究。并且，還需要進(jìn)一步的研究來闡明CA125合成的確切機(jī)制。另外，CA125是否僅僅是一種生物標(biāo)志物，還是作為心臟疾病的致病因素參與其中？這一系列問題值得思考。