具有乳頭樣核特征的非浸潤(rùn)性甲狀腺濾泡性腫瘤的臨床研究進(jìn)展

曾 素，許培培，郭明高

上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院普外科，上海 200233

具有乳頭樣核特征的非浸潤(rùn)性甲狀腺濾泡性腫瘤（noninvasive follicular thyroid neoplasm with papillary-like nuclear features，NIFTP）是一種起源于濾泡上皮細(xì)胞的具有包裹性或邊界清楚的非浸潤(rùn)性濾泡性腫瘤，伴濾泡性生長(zhǎng)模式和乳頭狀核特征，無完整的乳頭狀結(jié)構(gòu)和砂粒體，無任何甲狀腺乳頭狀癌侵襲性亞型的征象及低分化癌表現(xiàn)[1]。通常認(rèn)為NIFTP 是“惡變前”的病變，屬于交界性腫瘤范疇，2017 年前被稱為非浸潤(rùn)性包裹性濾泡型甲狀腺乳頭狀癌（noninvasive encapsulated follicular variant of papillary thyroid carcinoma，NI-EFVPTC）[2]。 在 歐 美國(guó)家，NIFTP 占所有甲狀腺乳頭狀癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）的9.0% ～37.9%，50% 以 上 的 濾 泡型甲狀腺乳頭狀癌（follicular variant of papillary thyroid carcinoma，F(xiàn)VPTC）均屬于此種類型[3-5]。術(shù)后組織石蠟切片病理學(xué)檢查是確診NIFTP 的金標(biāo)準(zhǔn)，術(shù)前檢查及術(shù)中冰凍切片均無法明確診斷。

1 NIFTP 名稱的由來及產(chǎn)生的影響

1.1 NIFTP 名稱的由來

甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞的乳頭狀核特征一直被認(rèn)為是診斷FVPTC 為PTC 最可靠的指標(biāo)，但隨著近年來甲狀腺癌病理亞型研究的深入，F(xiàn)VPTC 是否具有包膜以及包膜是否被浸潤(rùn)在其診斷及預(yù)后的評(píng)估中越來越受到重視。早在20 世紀(jì)80 年代中期就發(fā)現(xiàn)了包裹性FVPTC（encapsulated follicular variant of papillary thyroid carcinoma，EFVPTC），但由于經(jīng)典型乳頭狀癌（classic papillary thyroid carcinoma，CPTC）也具有包膜，且病理學(xué)檢查中腫瘤侵犯包膜或脈管極易被漏診，因此EFVPTC被歸類為PTC 而非濾泡性腺瘤[5]。21 世紀(jì)初，隨著甲狀腺相關(guān)病理診斷逐漸標(biāo)準(zhǔn)化，切爾諾貝利病理學(xué)工作組建議將具有乳頭狀核特征的非浸潤(rùn)性包裹性甲狀腺腫瘤列入“惡性潛能未定的高分化腫瘤”，同時(shí)其他專家也質(zhì)疑此類腫瘤是否應(yīng)判定為惡性[6]。2006 年，紀(jì)念Sloan-Kattering 癌 癥 中 心（Memorial Sloan-Kettering Cancer Center，MSKCC）根據(jù)FVPTC 有無包膜將其分為非包裹性FVPTC（infiltrative follicular variant of papillary thyroid carcinoma，IFVPTC）和EFVPTC，EFVPTC 又可分為浸潤(rùn) 性EFVPTC（invasive encapsulated follicular variant of papillary thyroid carcinomas，I-EFVPTC）和NI-EFVPTC，發(fā)現(xiàn)其中IFVPTC 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為65%，而EFVPTC 僅5%，約11 年的隨訪中NI-EFVPTC 無1 例復(fù)發(fā)[7]。隨后該研究組從分子水平驗(yàn)證了基因突變對(duì)甲狀腺濾泡上皮腫瘤生物學(xué)行為的影響，認(rèn)為EFVPTC 的分子特征不同于其他類型FVPTC，與濾泡性腺瘤或?yàn)V泡癌更相似[8]。

國(guó)際多學(xué)科工作組根據(jù)該爭(zhēng)論熱點(diǎn)，重點(diǎn)評(píng)估了210例 EFVPTC 患者，其中NI-EFVPTC 患者109 例。盡管半數(shù)以上的NI-EFVPTC 患者僅行單純腺葉切除術(shù)，且所有NI-EFVPTC 患者均未行131I 治療，但術(shù)后隨訪10 ～26 年所有患者均無復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。因此，該工作組提出用NIFTP替代NI-EFVPTC，以示該亞型與癌的區(qū)別，并推薦對(duì)此類患者行甲狀腺腺葉切除術(shù)[9]。這項(xiàng)研究成果在2015 年美國(guó)和加拿大病理學(xué)會(huì)（The United States and Canadian Academy of Pathology，USCAP）年會(huì)上首次提出，2016年發(fā)表在JAMA Oncology雜志上，獲得甲狀腺腫瘤領(lǐng)域研究人員的極大關(guān)注。2017 年世界衛(wèi)生組織第4 版內(nèi)分泌腫瘤分類把這一組織亞型獨(dú)立出來，劃入甲狀腺交界性腫瘤范疇[10]。

1.2 NIFTP 產(chǎn)生的影響

SEER（Surveillance，Epidemiology，and EndResultsProgram）數(shù)據(jù)庫(kù)的數(shù)據(jù)顯示，美國(guó)甲狀腺癌的發(fā)病率在過去30 年間增加了2 倍，但死亡率并未增加，這主要是因?yàn)榧谞钕侔┌l(fā)病率的增加歸因于PTC 病例的增加，且大多新診斷的PTC 是惰性的[11]。2017 年之前，這些惰性的PTC 往往按傳統(tǒng)PTC 進(jìn)行治療管理，NIFTP 命名的提出是減少惰性甲狀腺癌過度治療的重大舉措[11]。

在NIFTP 這一術(shù)語(yǔ)提出之前，已有多篇文獻(xiàn)[7-8,12-13]報(bào)道NI-EFVPTC 患者即使僅行甲狀腺腺葉切除術(shù)，術(shù)后預(yù)后也很好；且2015 年美國(guó)甲狀腺協(xié)會(huì)（American Thyroid Association，ATA）也推薦對(duì)這一類患者僅行甲狀腺腺葉切除術(shù)，術(shù)后無需放射性碘治療[14-15]。刪除名稱中的“癌”字既減輕了患者及其家屬的心理壓力，也減輕了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，同時(shí)患者隨訪次數(shù)減少也節(jié)約了醫(yī)療資源。FVPTC 不同的形態(tài)與轉(zhuǎn)歸常引起臨床上診斷和管理的爭(zhēng)議，IFVPTC 常轉(zhuǎn)移至頸部淋巴結(jié)，而EFVPTC 相對(duì)惰性[7-8,12-13]。將NIFTP 從EFVPTC 中分離出來后，F(xiàn)VPTC淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)升高，病理診斷對(duì)預(yù)后的判斷將更加準(zhǔn)確[16]。由于NIFTP 曾屬于低危性分化型甲狀腺癌[17]，NIFTP 被剔除后低危性分化型甲狀腺癌及FVPTC 復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的相應(yīng)數(shù)據(jù)會(huì)升高[3]。

盡管這一術(shù)語(yǔ)的更改在甲狀腺腫瘤領(lǐng)域具有重要意義，但在亞洲地區(qū)NIFTP 的發(fā)生率遠(yuǎn)低于歐美國(guó)家（6.3%vs37.9%）。Bychkov 等[3]報(bào)道亞洲地區(qū)NIFTP 僅約占PTC 的0.3%，對(duì)分化型甲狀腺癌的診療影響較小。

2 NIFTP 的影像學(xué)與細(xì)胞學(xué)診斷

NIFTP 可以通過體格檢查或影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)，但術(shù)前診斷敏感性不高，超聲檢查也沒有特異性表現(xiàn)。Yang等[18]認(rèn)為IFVPTC 常表現(xiàn)為低回聲、邊界不清、微鈣化或縱橫比＞1，且大多無血流信號(hào)，而NIFTP 常伴有低回聲暈圈且邊界清楚，無侵襲性甲狀腺癌的相關(guān)征象（如淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腺外侵犯、微鈣化、縱橫比＞1、毛刺狀、微小分葉狀等），兩者不易混淆；但I(xiàn)-EFVPTC 與NIFTP 表現(xiàn)相似，均具有豐富血流信號(hào)，難以鑒別。目前，甲狀腺影像報(bào)告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)（Thyroid Imaging Reporting and Data System，TIRADS）、ATA 超聲分類等均難以區(qū)分NIFTP與I-EFVPTC[19]。超聲特征直方圖參數(shù)分析有助于區(qū)分NIFTP 與IFVPTC，但對(duì)NIFTP 與I-EFVPTC 的鑒別無明顯作用[20]。

甲狀腺細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)（fine-needle aspiration cytology，F(xiàn)NAC）檢查中NIFTP 的主要特征為微濾泡結(jié)構(gòu)及乳頭狀核特征，包括核大、核擁擠、輪廓不規(guī)則和核染色質(zhì)明顯等。因?yàn)槠淙狈ν暾娜轭^狀結(jié)構(gòu)和砂粒體，核內(nèi)包涵體也少見，一定程度上能與CPTC 的細(xì)胞進(jìn)行區(qū)分。如果形態(tài)上難以區(qū)分CPTC 和NIFTP，也可從分子水平加以鑒別[21-22]。但由于腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)需術(shù)后石蠟病理切片觀察才能判定，所以FNAC 檢查中NIFTP 與I-EFVPTC 的表現(xiàn)相似，即使結(jié)合18F-脫氧葡萄糖正電子發(fā)射斷層顯像也無法進(jìn)行區(qū)分[23]。

盡管超聲表現(xiàn)結(jié)合細(xì)胞學(xué)檢查結(jié)果對(duì)提高NIFTP 術(shù)前診斷率作用并不明顯，但命名的更改影響了甲狀腺細(xì)胞病理學(xué)分級(jí)系統(tǒng)（the Bethesda System for Reporting Thyroid Cytopathology，TBSRTC）中各級(jí)別的惡性風(fēng)險(xiǎn)。Bongiovanni 等[24]對(duì)15 項(xiàng) 研 究 中 的915 例NIFTP進(jìn)行meta 分析，發(fā)現(xiàn)NIFTP 的FNAC 檢查結(jié)果主要為Ⅲ級(jí)（意義不明確的非典型性病變/濾泡性病變）、Ⅳ級(jí)（濾泡性腫瘤/可疑濾泡性腫瘤）和Ⅴ級(jí)（可疑惡性腫瘤），分別占比30%、21%和24%。這也使得TBSRTC Ⅲ/Ⅳ/Ⅴ級(jí)的腫瘤惡性風(fēng)險(xiǎn)分別下降19.1%～45.0%、11.4%～46.0%和20.5%～41.5%[24-26]，進(jìn)而降低了用于預(yù)測(cè)細(xì)胞學(xué)結(jié)果為Ⅲ/Ⅳ級(jí)的腫瘤良惡性的相關(guān)商品化產(chǎn)品如ThyroSeq V2、ThyGenX/ThyraMIR 等的診斷價(jià)值[4]。

3 NIFTP 的病理學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)

乳頭狀結(jié)構(gòu)的特征為纖細(xì)的纖維血管軸心周圍富含乳頭狀核特征的甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞，至少1 個(gè)纖維血管軸心兩側(cè)各有不少于3 個(gè)的具有乳頭狀核特征的濾泡上皮細(xì)胞才能定義為乳頭狀結(jié)構(gòu)。Nikiforov 等[9]于2016 年的診斷標(biāo)準(zhǔn)中定義NIFTP 的濾泡性生長(zhǎng)模式指“＜1%乳頭狀結(jié)構(gòu)，無砂礫體，＜30%實(shí)性、小梁狀或島狀生長(zhǎng)模式”。2017 年我國(guó)病理學(xué)專家劉志艷[27]建議采用“不含乳頭狀結(jié)構(gòu)”的標(biāo)準(zhǔn)，并推薦實(shí)際病理工作中對(duì)于非浸潤(rùn)性包裹性甲狀腺濾泡性病變首先可評(píng)估甲狀腺乳頭狀癌細(xì)胞核特點(diǎn)，如確定則診斷為NIFTP，如不確定則參考NIFTP 細(xì)胞核評(píng)分系統(tǒng)進(jìn)行評(píng)估，評(píng)分0 ～1 分診斷為濾泡性腺瘤，2 ～3 分診斷為NIFTP。多項(xiàng)研究[28-30]也報(bào)道了＜1%乳頭狀結(jié)構(gòu)的NIFTP 具有一定的淋巴結(jié)微轉(zhuǎn)移傾向。為進(jìn)一步完善NIFTP 的診斷，2018 年Nikiforov 等[1]將“＜1%乳頭狀結(jié)構(gòu)”更改為“無完整的乳頭狀結(jié)構(gòu)”。

多數(shù)研究表明NIFTP 患者為BRAF（B-Raf protooncogene，serine/threonine kinase）基因野生型，但也有少數(shù)研究報(bào)道7%～29%的NIFTP 患者存在BRAFV600E基因突變，但進(jìn)一步分析后發(fā)現(xiàn)這些突變型患者具有乳頭狀結(jié)構(gòu)或包膜浸潤(rùn)[9,31-32]。乳頭狀結(jié)構(gòu)與BRAFV600E基因突變、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移甚至是遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移相關(guān)，且隨著乳頭狀結(jié)構(gòu)占比增加，BRAFV600E突變率亦增加[28-29,32-33]。2018年，Nikiforov 等[1]增 加 了BRAFV600E突 變 相 關(guān) 的NIFTP診斷次要標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)作者提出對(duì)于乳頭狀核特征評(píng)分達(dá)3 分的患者，應(yīng)注意仔細(xì)評(píng)估腫瘤邊界及乳頭狀結(jié)構(gòu)以減少誤診。NIFTP 最常見的基因突變類型為RAS突變，占30% ～54%，PAX8/PPARG（paired box 8/peroxisome proliferator activated receptor gamma）融合也較為常見，但NIFTP 通常無PTC 原癌基因RET（RET/PTC）重排或端粒酶反轉(zhuǎn)錄酶（telomerase reverse transcriptase，TERT）啟動(dòng)子突變[1,4,24,31]。

Hung 等[4]認(rèn)為由于難以評(píng)估最大徑＜5 mm 結(jié)節(jié)的乳頭狀結(jié)構(gòu)，不建議診斷此類微小結(jié)節(jié)為NIFTP。嗜酸細(xì)胞性NI-EFVPTC 同樣屬于FVPTC。Xu 等[34]通過對(duì)61 例嗜酸細(xì)胞性NI-EFVPTC 進(jìn)行隨訪發(fā)現(xiàn)均無轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)，認(rèn)為也可劃入NIFTP 以減少嗜酸細(xì)胞性NI-EFVPTC 的過度治療。也有報(bào)道[35-36]稱miRNA 可以作為NIFTP 的有效分子標(biāo)志物，但仍有待更深入的研究。盡管NIFTP 被納入了WHO 內(nèi)分泌腫瘤分類，但我國(guó)多數(shù)醫(yī)療機(jī)構(gòu)仍未將此甲狀腺癌病理亞型分類標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)用于臨床，亞洲地區(qū)也未普及NIFTP 的診斷[3]。

4 NIFTP 的治療及術(shù)后管理

2015 年ATA 指南推薦對(duì)NI-EFVPTC 患者行甲狀腺腺葉切除術(shù)，術(shù)后無需131I 清甲治療，促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH） 控 制 在0.5 ～2.0 mU/L[17]。 命名更改后ATA 工作小組認(rèn)為由于缺少前瞻性研究的相關(guān)證據(jù)，NIFTP 的治療方式與原先一致，但可以減少術(shù)后血清甲狀腺球蛋白及頸部超聲的監(jiān)測(cè)頻率[14]。2018 年美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南推薦對(duì)NIFTP 患者行患側(cè)甲狀腺腺葉切除+峽部切除術(shù)，術(shù)后每6 ～12 周行血清甲狀腺球蛋白及抗甲狀腺球蛋白抗體檢測(cè)，TSH 水平可控制于低水平或正常范圍[37]。我國(guó)2012 年的《甲狀腺結(jié)節(jié)與分化型甲狀腺癌診治指南》[38]認(rèn)為，原發(fā)灶≤4 cm 的NIEFVPTC 屬于甲狀腺腺葉+峽部切除術(shù)的相對(duì)適應(yīng)證，在有效保留甲狀旁腺和喉返神經(jīng)的情況下，推薦行同側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)。目前我國(guó)尚無NIFTP 治療指南推薦，采取何種手術(shù)方式及是否應(yīng)行預(yù)防性中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃將成為爭(zhēng)議的熱點(diǎn)。由于術(shù)前無法確診NIFTP，Lindeman 等[39]提出可使用FNAC 的細(xì)胞學(xué)病理結(jié)果來確定手術(shù)方案，F(xiàn)NAC 提示Ⅲ～Ⅳ級(jí)的患者選擇行甲狀腺腺葉切除術(shù)，惡性風(fēng)險(xiǎn)更高的Ⅴ～Ⅵ級(jí)患者更傾向于首選甲狀腺全部切除術(shù)。

Cho 等[28]和Parente 等[40]推薦按低危PTC 的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行NIFTP 術(shù)后患者的隨訪。如果遵照此建議，那么按照我國(guó)2012 年的指南[38]，患者術(shù)后1 年內(nèi)TSH 應(yīng)控制在0.1 ～0.5 mU/L，若無明顯的TSH 抑制治療不良反應(yīng)， 1 年后可調(diào)整至0.5 ～2.0 mU/L。然而，Rosario 等[41-42]認(rèn)為用PTC 的模式來管理NIFTP 不太合理，不僅增加了檢查成本還可能存在大量假陽(yáng)性的結(jié)果導(dǎo)致不必要的治療，由于NIFTP 診斷標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格且預(yù)后良好，如果超聲未檢測(cè)到甲狀腺殘余結(jié)節(jié)，建議按濾泡性腺瘤進(jìn)行隨訪。

5 NIFTP 的預(yù)后

Nikiforov 等[9]的多中心回顧性研究發(fā)現(xiàn)，相比于IFVPTC 約4.95%的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率以及約12%的復(fù)發(fā)率，NIFTP 患者均無復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移；在兒童和青少年患者中也未發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移[43]。2016 年至今的研究[19,30-31,42,44-48]中，僅約2%的NIFTP 患者發(fā)生頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，且均位于頸部中央?yún)^(qū)，大多是單一淋巴結(jié)受累的微轉(zhuǎn)移（＜2 mm），幾乎無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。腫瘤的大小被認(rèn)為與NIFTP 的診斷和預(yù)后無關(guān)[1]，但Parente 等[40]報(bào)道了1 例結(jié)節(jié)大小為6.4 cm 的NIFTP 發(fā)生了肺轉(zhuǎn)移；該研究的納入標(biāo)準(zhǔn)為無乳頭狀結(jié)構(gòu)的NIFTP，作者認(rèn)為因病理石蠟切片本身具有一定厚度，未發(fā)現(xiàn)腫瘤浸潤(rùn)并不意味著腫瘤具有惰性行為。

由于目前超聲分辨率無法檢測(cè)到NIFTP 患者殘余甲狀腺的超微癌（＜3 mm），而PTC 超微癌也可發(fā)生轉(zhuǎn)移，從而可能會(huì)導(dǎo)致NIFTP 患者中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的假陽(yáng)性結(jié)果[49-50]?；仡櫺匝芯康哪[瘤樣本質(zhì)量會(huì)存在一定差異，如果標(biāo)本取材部位代表性不足則可能將PTC 誤診為NIFTP，同樣可導(dǎo)致NIFTP 轉(zhuǎn)移的假陽(yáng)性結(jié)果[22-32]。所以Rosario 等[41]認(rèn)為現(xiàn)有的研究并不能完全說明NIFTP 的轉(zhuǎn)移能力，未被發(fā)現(xiàn)的PTC 微癌和被誤診為NIFTP 的PTC均可使NIFTP 報(bào)道的轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高于其實(shí)際水平。

6 結(jié)語(yǔ)

惰性甲狀腺癌的識(shí)別對(duì)甲狀腺的治療與管理具有重要影響，如果超聲發(fā)現(xiàn)甲狀腺相關(guān)惡性征象可排除NIFTP。FNAC 檢查結(jié)果為TBSRTC Ⅲ/ Ⅳ/ Ⅴ級(jí)，基因檢測(cè)為RAS突變型而無BRAFV600E突變、RET/PTC 基因重排、TERT啟動(dòng)子突變等高危突變，則可考慮NIFTP 的診斷，但仍須術(shù)后石蠟切片病理學(xué)檢查才能確診。雖然超聲、細(xì)胞學(xué)檢查和基因檢測(cè)在一定程度上有助于NIFTP 的診斷，但易與I-EFVPTC 混淆，還需進(jìn)一步尋找更為有效的診斷方式。因?yàn)镹IFTP 術(shù)前診斷敏感性不佳，命名更改前后治療管理模式并無重大改變，但手術(shù)方式更為保守，術(shù)后TSH 抑制治療的標(biāo)準(zhǔn)降低，不良反應(yīng)減少，同時(shí)患者的隨訪次數(shù)減少，心理負(fù)擔(dān)有所減輕。

參·考·文·獻(xiàn)

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