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    利奈唑胺與帕羅西汀合用引起5-羥色胺綜合征1 例分析

    2020-12-24 18:01:02黃雅菲朱君榮俞平
    安徽醫(yī)藥 2020年11期
    關(guān)鍵詞:羥色胺帕羅西利福平

    黃雅菲,朱君榮,俞平

    作者單位:1南京市溧水區(qū)人民醫(yī)院藥劑科,江蘇 南京211200;2南京市第一醫(yī)院藥學(xué)部,江蘇 南京210000

    利奈唑胺是一種主要針對(duì)革蘭陽(yáng)性(G+)球菌的唑烷酮類(lèi)抗菌藥物,其本身是一種可逆、非選擇性的單胺氧化酶抑制劑(MAOI)。帕羅西汀為抗抑郁藥,為選擇性強(qiáng)效5-羥色胺(5-HT)再攝取抑制劑(SSRIs)。本研究通過(guò)1 例長(zhǎng)期口服帕羅西汀的焦慮癥病人,在患葡萄球菌性心內(nèi)膜炎后合用利奈唑胺,導(dǎo)致5-羥色胺綜合征的案例,分析兩藥合用導(dǎo)致5-羥色胺綜合征的原因及臨床藥師對(duì)該病人的治療建議和監(jiān)護(hù)要點(diǎn),以期為臨床合理用藥提供參考。

    1 資料與方法

    1.1 一般資料 女,82 歲,因“尿頻尿急2月余”診斷“尿路感染”收入腎內(nèi)科。病人身高162 cm,體質(zhì)量60 kg,既往“高血壓病”病史20余年,最高達(dá)180/110 mmHg,平素規(guī)律口服苯磺酸氨氯地平片(絡(luò)活喜)每晨5 mg和拜阿司匹林腸溶片(拜阿司匹靈)每晚 100 mg,血壓控制尚可;“焦慮癥”病史 5年,平素規(guī)律口服鹽酸帕羅西汀(賽樂(lè)特)每晚20 mg和酒石酸唑吡坦片(思諾思)每晚10 mg。住院期間繼續(xù)上述藥物治療方案。入院診斷:尿路感染;高血壓病3級(jí)(很高危);焦慮癥。

    1.2 治療經(jīng)過(guò) 入院第1 天,體格檢查:體溫36.8 ℃、脈搏 81 次/分、呼吸 18 次/分、血壓 136/86 mmHg,查血、尿常規(guī)及尿培養(yǎng)未見(jiàn)異常,泌尿部彩超示雙腎、膀胱未見(jiàn)明顯異常。排除尿路感染,考慮焦慮癥引起的神經(jīng)性膀胱緊張。第4 天,病人體溫峰值38.1 ℃,急查血常規(guī)示白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)10.24×109/L、中性粒細(xì)胞比率(NEUT%)76.2%??紤]存在感染。第5 天,予以病人頭孢唑肟抗感染治療。第9 天,病人體溫峰值38.5 ℃,癥狀未見(jiàn)好轉(zhuǎn),以“急性發(fā)熱待查”轉(zhuǎn)入感染科。此時(shí)無(wú)咳嗽咳痰、胸悶氣喘,無(wú)腹痛腹瀉等癥狀。復(fù)查尿常規(guī)未見(jiàn)異常,查血常規(guī)示W(wǎng)BC 16.71×109/L、NEUT%77.2%,降鈣素原(PCT)13.2 ng/mL,提示存在細(xì)菌感染可能。立即留取血培養(yǎng),然后予以哌拉西林他唑巴坦抗感染治療。第14 天,病人血培養(yǎng)示雙側(cè)“人葡萄球菌”,藥敏結(jié)果示青霉素、紅霉素、克林霉素“耐藥(R)”,其他均“敏感(S)”。復(fù)查血培養(yǎng)。第15天,病人述使用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉期間出現(xiàn)心慌氣短,考慮藥品不良反應(yīng)(ADR),予以停用,改用頭孢曲松他唑巴坦聯(lián)合阿米卡星。第17天,病人體溫峰值38.7 ℃;復(fù)查血常規(guī)示W(wǎng)BC 18.22×109/L、NETU 80.1%,PCT 20.5 ng/mL;同時(shí)雙側(cè)血培養(yǎng)結(jié)果再次提示“人葡萄球菌”,藥敏試驗(yàn)結(jié)果同前。第18 天,病人心超示主動(dòng)脈瓣贅生物,考慮人葡萄球菌菌血癥引起的感染性心內(nèi)膜炎。第22天,病人尿常規(guī)示尿蛋白弱陽(yáng)性,阿米卡星已使用1周,考慮該藥引起的腎損傷。停用阿米卡星,改用利福平膠囊。第23天,復(fù)查心超示主動(dòng)脈瓣贅生物增大。第25 天,病人述消化道不適,復(fù)查尿常規(guī)示尿蛋白++,潛血弱陽(yáng)性,亞硝酸鹽陽(yáng)性。考慮服用利福平后出現(xiàn)消化道反應(yīng)。停用利福平,改用利奈唑胺每12 小時(shí)600 mg靜脈滴注抗感染治療。第27天,病人于凌晨3點(diǎn)突然出現(xiàn)精神異常,反復(fù)陳述“怎么墻壁爬滿甲蟲(chóng),飛到我身上來(lái)了,有人要害我等”,醫(yī)護(hù)人員靠近時(shí)表現(xiàn)出明顯的恐懼及焦慮不安,測(cè)體溫39.5 ℃,伴有眼球及雙上肢間歇性震顫,血壓突然急劇升高,最高至220/100 mmHg,遂轉(zhuǎn)入重癥監(jiān)護(hù)室(ICU)。立即調(diào)整降壓方案,加用尼卡地平30~300μg/min 和硝酸甘油50~400 μg/min 持續(xù)微泵靜脈推注降壓,用藥后血壓降至151/89 mmHg。查生化示肝腎功能及電解質(zhì)水平均無(wú)明顯異常。入室后醫(yī)生邀請(qǐng)臨床藥師會(huì)診,參與治療方案的制定。臨床藥師通過(guò)查閱用藥、詢問(wèn)病史,考慮病人突發(fā)精神異常、血壓飆升等癥狀為帕羅西汀和利奈唑胺發(fā)生藥物相互作用導(dǎo)致的5-羥色胺綜合征,建議立即停用利奈唑胺和鹽酸帕羅西汀,加服地西泮片5 mg,每天2 次,醫(yī)生采納建議。第28 天,病人神志恢復(fù)正常,在尼卡地平和硝酸甘油的作用下血壓維持在150/90 mmHg左右。遂根據(jù)血壓控制情況動(dòng)態(tài)調(diào)整兩藥劑量。第29天,病人血壓維持在140/90 mmHg左右,與平素相當(dāng);查腎功能示肌酐清除率(Clcr)72.64 mL/min。停用硝酸甘油,在臨床藥師建議下加用萬(wàn)古霉素每12 小時(shí)1 g 靜脈滴注抗感染治療,使用期間密切監(jiān)護(hù)腎功能。第32天,病人血壓未有明顯波動(dòng),萬(wàn)古霉素血藥谷濃度17.32 ng/L,血培養(yǎng)結(jié)果轉(zhuǎn)陰。停用尼卡地平。第39天,復(fù)查心超示主動(dòng)脈瓣贅生物較前減??;萬(wàn)古霉素使用期間,嚴(yán)密監(jiān)護(hù)腎功能,未出現(xiàn)腎功能損傷。

    2 討論

    2.1 5-羥色胺綜合征定義 5-HT 是一種重要的神經(jīng)遞質(zhì),參與睡眠、情感活動(dòng)、攝食、體溫、偏頭痛、嘔吐、性活動(dòng)等生理活動(dòng)的調(diào)節(jié)。5-羥色胺綜合征是一種由于藥物及其相互作用產(chǎn)生的中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞突觸間隙5-HT 遞質(zhì)濃度過(guò)多所致的藥物不良反應(yīng)綜合征[1-2]。

    2.2 5-羥色胺綜合征的臨床表現(xiàn)與診斷 5-羥色胺綜合征的臨床表現(xiàn)不典型,通常為精神狀態(tài)的改變、自主神經(jīng)功能亢進(jìn)、神經(jīng)肌肉異常等單發(fā)或并發(fā),且診斷無(wú)明確的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo),需詳細(xì)了解病人病史、用藥史,排除可能誘發(fā)類(lèi)似癥狀的其他疾病,結(jié)合臨床表現(xiàn)進(jìn)行綜合診斷[3-4]。

    5-羥色胺綜合征的主要鑒別診斷包括惡性綜合征、惡性高熱、神經(jīng)毒性、酒精或藥物(苯二氮類(lèi))戒斷等其它藥物毒性,甲狀腺疾?。稍诓糠植∪酥袑?dǎo)致類(lèi)似癥狀),原發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙(帕金森?。?,中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)感染,維生素B12缺乏,電解質(zhì)紊亂等[5-7]。臨床藥師在參與診治后,對(duì)病人進(jìn)行用藥醫(yī)囑重整,除哌拉西林他唑巴坦外,未發(fā)現(xiàn)上述可疑藥物使用史。已知β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗菌藥物可與中樞抑制性神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸(GABA)結(jié)合,導(dǎo)致CNS異常興奮,表現(xiàn)出精神狀態(tài)改變、行為異常、癲癇發(fā)作、肌陣攣性抽搐或震顫等非特異性癥狀,這些在終末期腎病或既往CNS疾病的病人中更為常見(jiàn)。該病人腎功能正常,無(wú)中樞神經(jīng)系統(tǒng)基礎(chǔ)疾病。且哌拉西林血漿半衰期為1~1.5 h(t1/2),經(jīng)過(guò)5 個(gè)t1/2藥物可基本從體內(nèi)清除,而該病人癥狀出現(xiàn)在哌拉西林他唑巴坦停用12 d后,給藥與癥狀出現(xiàn)無(wú)時(shí)間關(guān)聯(lián)性。此外,病人出現(xiàn)高熱和血壓異常升高,這用該藥已知ADR 不能解釋。因此,基本可排除其他藥物毒性反應(yīng)。病人無(wú)甲狀腺基礎(chǔ)疾病,住院期間電解質(zhì)水平未見(jiàn)異常,且癥狀持續(xù)時(shí)間短,與原發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染、維生素B12缺乏臨床表現(xiàn)不符,基本可排除上述疾病。

    5-羥色胺綜合征根據(jù)臨床癥狀分為輕、中、重度。輕度出現(xiàn)心動(dòng)過(guò)速,可發(fā)生自主神經(jīng)功能亢進(jìn)表現(xiàn)如出汗、顫抖、瞳孔變大等,還可出現(xiàn)間歇性震顫、肌陣攣及腱反射亢進(jìn)等,一般無(wú)發(fā)熱。中度除上述外、還可出現(xiàn)高血壓、高熱(>38.5 ℃),腸鳴音亢進(jìn)等,神經(jīng)系統(tǒng)檢查可發(fā)現(xiàn)病人下肢肌陣攣和腱反射亢進(jìn)較上肢明顯及多數(shù)眼球水平震顫,精神狀態(tài)也有相應(yīng)改變,如對(duì)外周環(huán)境高度敏感警覺(jué)。重度可發(fā)生嚴(yán)重高血壓及心動(dòng)過(guò)速,高熱(體溫可>41 ℃),通??芍峦蝗恍菘?,激越型譫妄,肌強(qiáng)直,癲癇發(fā)作等。輔助檢查可見(jiàn)轉(zhuǎn)氨酶和肌酐升高、代謝性酸中毒、彌漫性血管內(nèi)凝血、橫紋肌溶解、腎衰竭等,病人激惹性較高,病死率極高[8-11]。Dunkley等[12]曾提出診斷標(biāo)準(zhǔn):5 周內(nèi)服用過(guò) 5-HT 能藥物;出現(xiàn)以下任何一條癥狀:(1)震顫、反射亢進(jìn);(2)自發(fā)陣攣;(3)肌肉僵直、體溫>38 ℃、眼球震顫或誘導(dǎo)陣攣;(4)眼球震顫、易激惹、多汗;(5)陣攣,易激惹或出汗。該病人焦慮癥病史5年,長(zhǎng)期規(guī)律服用帕羅西汀,為發(fā)生5-羥色胺綜合征高危人群。在考慮人葡萄球菌心內(nèi)膜炎后,先后予以利福平和利奈唑胺抗感染治療。帕羅西汀與利奈唑胺均為5-HT 能藥物,聯(lián)用明顯增加5-羥色胺綜合征發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。給予利奈唑胺后約12 h,病人出現(xiàn)了幻覺(jué)、被害妄想、對(duì)周?chē)h(huán)境及人員表現(xiàn)出明顯的恐懼及焦慮不安。測(cè)體溫39.5 ℃,伴有眼球及雙上肢間歇性震顫,血壓突然急劇升高至220/100 mmHg。綜合病人用藥史、癥狀、體征,及三者發(fā)生的時(shí)間順序,符合5-羥色胺綜合征臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)。

    2.3 病人利奈唑胺與帕羅西汀合用引起5-羥色胺綜合征的原因分析 5-羥色胺綜合征的發(fā)生,一般與藥物本身的藥理作用特點(diǎn)及其相互作用等有關(guān),包括MAOI、三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥、SSRIs、阿片類(lèi)止痛藥、抗生素、減肥藥、抗嘔吐藥、治療偏頭痛的藥物等,特別是聯(lián)合用藥[13-14]。

    帕羅西汀為選擇性強(qiáng)效的SSRIs,阻斷5-HT 的攝取,使體內(nèi)5-HT增加。該病人有帕羅西汀長(zhǎng)期用藥史,本次入院后仍持續(xù)服藥。在心超及血培養(yǎng)提示人葡萄球菌性心內(nèi)膜炎后,加用利福平抗感染治療。利福平為細(xì)胞色素P450誘導(dǎo)劑,可誘導(dǎo)帕羅西汀經(jīng)肝藥酶CYP2D6的代謝[15]。帕羅西汀代謝物活性不足母藥的1/50,利福平使其代謝增加,作用減弱。病人在服用利福平2 d后,出現(xiàn)胃腸道不適,予以停用,這使得肝藥酶誘導(dǎo)作用逐漸消失,帕羅西汀代謝減少,濃度增加。同時(shí)加用利奈唑胺抗感染治療。利奈唑胺屬唑烷酮類(lèi)抗菌藥物,抗菌譜主要為G+球菌,適用于嚴(yán)重的G+菌感染,包括耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌(MRSA)、耐甲氧西林的凝固酶陰性葡萄球菌(MRCNS)、耐萬(wàn)古霉素的腸球菌(VRE)等多重耐藥菌感染。但其本身是一種可逆的,非選擇性的MAOI,抑制單胺氧化酶活性,給藥后可使單胺氧化酶的底物——內(nèi)源性升壓物質(zhì)擬交感胺類(lèi)如去甲腎上腺素(NA)、5-HT 和多巴胺(DA)破壞減少,具有誘發(fā)5-羥色胺綜合征的潛在風(fēng)險(xiǎn),但其單用或過(guò)量引起該ADR 較為少見(jiàn)[16-17]。當(dāng)高濃度的帕羅西汀與利奈唑胺共同作用時(shí),藥理作用疊加,使中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞突觸間隙5-HT濃度過(guò)多,從而導(dǎo)致該ADR的發(fā)生。

    2.4 臨床藥師針對(duì)該病人5-羥色胺綜合征的治療建議及分析 5-羥色胺綜合征的處理通常根據(jù)嚴(yán)重程度的不同而異,同時(shí)也應(yīng)根據(jù)情況予以對(duì)癥及支持治療。輕度病人在停用影響5-HT 的藥物后癥狀會(huì)在24~72 h 消失,無(wú)需特殊治療。對(duì)有激動(dòng)不安、譫妄等癥狀的病人可用苯二氮類(lèi)治療。中度病人應(yīng)積極對(duì)癥支持治療。體溫過(guò)高者,應(yīng)予物理降溫,因其高熱主要由下丘腦體溫中樞調(diào)節(jié)失常導(dǎo)致,故予解熱鎮(zhèn)痛藥無(wú)效。對(duì)于發(fā)生血壓升高病人,可用降壓藥物對(duì)癥治療。苯二氮類(lèi)藥物可緩解中度病人腎上腺素能亢進(jìn)的一些表現(xiàn)。重度病人除進(jìn)行上述治療外,還需進(jìn)行支持治療。體溫超過(guò)41 ℃時(shí),應(yīng)立即氣管插管輔助通氣,予鎮(zhèn)靜藥、非去極化肌松藥如維庫(kù)溴銨,應(yīng)避免應(yīng)用去極化肌松藥如琥珀酰膽堿,其可致橫紋肌溶解而出現(xiàn)高鉀血癥,使心律失常風(fēng)險(xiǎn)增加[10,18-19]。

    該病人臨床表現(xiàn)符合中、重度,依據(jù)上述處理原則,臨床藥師建議立即停用利奈唑胺和鹽酸帕羅西汀,口服地西泮片5 mg,每天2 次,繼續(xù)尼卡地平聯(lián)合硝酸甘油控制血壓,動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)血壓變化情況,在血壓維持平穩(wěn)的情況下逐漸減少靜脈降壓藥劑量直至停藥。同時(shí)查腎功能,為選擇合適的抗感染治療方案提供依據(jù)。由于地西泮本身具有抗焦慮作用,在鹽酸帕羅西汀停藥期間暫不考慮加用其他抗焦慮治療,建議關(guān)注病人精神及情緒變化,加強(qiáng)看護(hù)。臨床醫(yī)生接納意見(jiàn)。

    2.5 藥物治療監(jiān)護(hù) 入院28 d,病人偶有幻覺(jué)、煩躁不安較前減輕,未出現(xiàn)震顫;腸鳴音6~8 次,在尼卡地平和硝酸甘油的作用下血壓維持在150/90 mmHg左右。遂先后減少硝酸甘油和尼卡地平注射液用量,血壓未有明顯波動(dòng)。第29 天病人神志清楚,未出現(xiàn)幻覺(jué)、譫妄,未有明顯煩躁不安,正常交流無(wú)障礙;腸鳴音6~8 次;逐漸停用硝酸甘油,血壓在尼卡地平的作用下維持在140/90 mmHg,與平素血壓相當(dāng),依據(jù)血壓變化繼續(xù)減少尼卡地平用量至間斷停藥。入院32 d,病人神清,精神可,可正常交流;停用尼卡地平,停藥后病人血壓維持在140/90 mmHg。5-羥色胺綜合征基本得以糾正。

    3 總結(jié)

    本研究病人合用SSRIs 類(lèi)藥物帕羅西汀與MAOI 類(lèi)藥物利奈唑胺導(dǎo)致5-羥色胺綜合征,在臨床藥師建議下,停用帕羅西汀和利奈唑胺,同時(shí)予以相應(yīng)對(duì)癥處理后得以糾正。對(duì)于長(zhǎng)期服用SSRIs類(lèi)藥物或近期有該類(lèi)藥物使用史的病人,中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞突觸間隙5-HT濃度較高,通常在給予利奈唑胺抗感染治療前2周停用SSRIs類(lèi)藥物(氟西汀5周)可能較為安全[5],但這并不能作為防范5-羥色胺綜合征的措施,且大多數(shù)抗感染治療均需及時(shí)進(jìn)行,等待停藥并不可行。所以,臨床醫(yī)生應(yīng)詳細(xì)了解病人既往病史及用藥史,基于風(fēng)險(xiǎn)/獲益評(píng)估制定合理的藥物治療方案。熟知5-羥色胺綜合征發(fā)病癥狀及體征,在藥物治療時(shí),警惕潛在的ADR,嚴(yán)密監(jiān)護(hù)相關(guān)生命體征及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。臨床藥師在病人用藥醫(yī)囑執(zhí)行前或參與藥物治療方案制定時(shí),應(yīng)對(duì)病人進(jìn)行藥學(xué)問(wèn)診,分析治療藥物的適應(yīng)證、禁忌證及與既往用藥的相互作用等,識(shí)別潛在ADR,及時(shí)干預(yù),并提醒臨床醫(yī)生對(duì)于該類(lèi)病人,藥物治療方案中不宜聯(lián)用MAOI、三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥、SSRIs、阿片類(lèi)止痛藥等。對(duì)存在潛在ADR 風(fēng)險(xiǎn)的病人進(jìn)行重點(diǎn)藥學(xué)監(jiān)護(hù),盡可能降低其發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。正確識(shí)別ADR,為臨床醫(yī)生提出處理ADR 的建議,減少ADR對(duì)病人的危害。

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