復(fù)方醋酸棉酚片致低鉀血癥和橫紋肌溶解綜合征1 例報告

饒峰，蔡輝，秦亞勤，李宗友

作者單位：阜陽市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，安徽 阜陽236000

醋酸棉酚是棉酚的衍生物，不良反應(yīng)較少。醋酸棉酚能抑制卵巢的功能，達(dá)到短時間內(nèi)抑制雌激素、孕激素等活性，抑制子宮內(nèi)膜、肌層變厚；高濃度的醋酸棉酚還可與細(xì)胞生長相關(guān)的酶或功能蛋白發(fā)生反應(yīng)，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡，但不會誘導(dǎo)細(xì)胞朝惡性方向增生，在惡性腫瘤的治療方面顯示出作用?，F(xiàn)回顧分析阜陽市人民醫(yī)院2019年2月收治的1例醋酸棉酚引起的主要表現(xiàn)為低鉀血癥、橫紋肌溶解的中年女性病人的臨床資料，提高臨床醫(yī)生對醋酸棉酚所致不良反應(yīng)的認(rèn)識。

1 病例資料

女，51歲，已婚，農(nóng)民，本地居住。因主訴“四肢無力10 d”于2019年2月4 日收住阜陽市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科。病人入院前10 d 無明顯誘因下出現(xiàn)雙下肢無力，行走吃力，伴有雙下肢疼痛，逐漸出現(xiàn)雙上肢無力，伴有雙肩部及后背部疼痛、心內(nèi)不適，有心慌、胸悶感，后出現(xiàn)小腿酸脹，步態(tài)不穩(wěn)，發(fā)現(xiàn)小便呈濃茶色，無呼吸費(fèi)力，無聲音嘶啞、吞咽困難，無頭痛、頭暈，無惡心、嘔吐，無意識不清，家中休息后未見好轉(zhuǎn)，遂來我院就診。病人否認(rèn)近期有勞累、劇烈運(yùn)動、外傷史。病程中，睡眠欠佳，睡前服用“勞拉西泮片0.50 mg、氯硝西泮片1 mg”助眠，大便正常。既往有慢性胃炎3年，平素服用“雷貝拉唑鈉腸溶片、馬來酸曲美布汀片”，病人有婦科疾?。ň唧w不詳）3年，近半年規(guī)律服用復(fù)方醋酸棉酚片（雷迪欣）（20 毫克/片）1 次1 片，1 日1 次，晚飯后服用。平素?zé)o特殊食品、藥品過敏史，無抽煙飲酒史，適齡婚配，已絕經(jīng)半年。家族中無類似疾病史，無家族性遺傳病史。

入院后體格檢查：體溫：36.5 ℃，脈搏：98 次/分，呼吸頻率：20 次/分，血壓：163/90 mmHg，神清，精神差，語利，對答切題。雙瞳孔等大等圓，直徑約3 mm，光反射敏感。眼瞼無下垂，雙眼球居中，諸方向運(yùn)動充分，無復(fù)視及眼球震顫。雙側(cè)額紋對稱存在，閉目有力，角膜反射存在。鼻唇溝對稱，示齒口角無歪斜，伸舌居中，懸雍垂居中，雙側(cè)軟腭對稱，咽反射敏感。頸軟，克布式征（-）。左上肢遠(yuǎn)端屈?、跫?，伸肌Ⅱ級，近端V-級，右上肢遠(yuǎn)端屈?、跫墸旒、蠹墸刷艏?，雙下肢肌力Ⅳ級，四肢肌張力正常，四肢深淺感覺對稱存在。指鼻試驗(yàn)穩(wěn)準(zhǔn)，跟-膝脛試驗(yàn)穩(wěn)準(zhǔn)，左上肢腱反射（+），余肢體腱反射（-），雙側(cè)Babinski 征（-），頭頸、胸腹部檢查未見明顯異常。初步診斷：周圍神經(jīng)病，慢性胃炎，睡眠障礙。病人入院后當(dāng)天給予緊急完善內(nèi)環(huán)境檢查示：血鉀濃度1.42 mmol/L，血鈉 134.08 mmol/L，血氯 94.04 mmol/L，血鈣 2.10 mmol/L，血常規(guī)示中性粒細(xì)胞0.86，淋巴細(xì)胞0.08，中性粒細(xì)胞數(shù)5.10×109/L，淋巴細(xì)胞數(shù)0.50×109/L，血紅蛋白111 g/L，紅細(xì)胞壓積33.70%，紅細(xì)胞平均體積75.00 fL，紅細(xì)胞平均血紅蛋白量24.70 pg，紅細(xì)胞平均血紅蛋白濃度330.00 g/L，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)氨酶199.00 U/L，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)氨酶656.00 U/L，乳酸脫氫酶3 122.00 U/L，肌酸激酶＞16 000.00 U/L，肌酸激酶同工酶212.00 U/L，血中隨機(jī)血糖、心肌肌鈣蛋白I、N 端B 型鈉尿肽前體、膽紅素、腎功能、蛋白基本正常，尿常規(guī)示尿隱血3+，尿蛋白質(zhì)2+，微量白蛋白＞0.15 g/L；后續(xù)實(shí)驗(yàn)室檢查示：總蛋白79.00 g/L，白蛋白36.20 g/L，球蛋白42.80 g/L，前白蛋白134.80 mg/L，空腹血糖、餐后2 h 血糖、血脂、同型半胱氨酸、血鐵、血鎂、血磷、C 反應(yīng)蛋白、甲狀腺三項(xiàng)、輸血前八項(xiàng)、凝血五項(xiàng)、糖化血紅蛋白、腫瘤標(biāo)志物、抗核抗體譜、自免肝全套等基本正常，胸片、子宮附件超聲正常，常規(guī)十二導(dǎo)心電圖：竇性心律（93 次/分）。肌電圖：左側(cè)腓神經(jīng)運(yùn)動波幅略下降，左右腓神經(jīng)、右正中、右尺神經(jīng)感覺傳導(dǎo)功能不同程度減慢。由此考慮病人入院后診斷為：（1）電解質(zhì)代謝紊亂、低鉀血癥、低鈉血癥；（2）輕度貧血；（3）橫紋肌溶解綜合征；（4）慢性胃炎；（5）睡眠障礙。

經(jīng)查閱藥品說明書、搜索相關(guān)文獻(xiàn)，得知馬來酸曲美布汀片雖可引起肝功能損傷、黃疸產(chǎn)生，但不會引起低鉀血癥，考慮病人合并電解質(zhì)代謝紊亂低鉀血癥低鈉血癥、橫紋肌溶解綜合征，應(yīng)該與經(jīng)常服用醋酸棉酚有關(guān)，入院當(dāng)天已囑停用復(fù)方醋酸棉酚片，后續(xù)給予靜脈應(yīng)用還原型谷胱甘肽、多烯磷脂酰膽堿等保肝，平衡液補(bǔ)液進(jìn)行容量復(fù)蘇，口服及靜脈補(bǔ)鉀，口服螺內(nèi)酯保鉀，B族維生素修復(fù)神經(jīng)損傷等治療，囑大量飲水、高鉀飲食，多吃橘子、橙子、土豆、木耳等含鉀豐富的食物。病人尿量較多，尿色逐漸由濃茶色、醬油色轉(zhuǎn)為深黃色，再轉(zhuǎn)為清亮透明，肌肉酸痛逐漸好轉(zhuǎn)，肌力明顯恢復(fù)，未再出現(xiàn)心慌、胸悶，住院期間多次復(fù)查電解質(zhì)、肌酶譜等指標(biāo)變化，病人相關(guān)指標(biāo)逐漸好轉(zhuǎn)，2019年2月7日復(fù)查血常規(guī)示白細(xì)胞總數(shù)、中性粒細(xì)胞數(shù)及比率、淋巴細(xì)胞數(shù)及比率正常，血紅蛋白108 g/L，紅細(xì)胞比容34.00%，紅細(xì)胞平均體積76.40 fL，紅細(xì)胞平均血紅蛋白量24.10 pg，紅細(xì)胞平均血紅蛋白濃度316.00 g/L，2019年2月11日復(fù)查電解質(zhì)示血鉀濃度3.80 mmol/L，血鈉142.00 mmol/L，血氯103.00 mmol/L，血鈣 2.14 mmol/L，2019年 2月 13 日復(fù)查尿常規(guī)正常，2019年2月19 日復(fù)查電解質(zhì)正常，谷丙轉(zhuǎn)氨酶104.90 U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶45.00 U/L，乳酸脫氫酶253.90 U/L，肌酸激酶113.20 U/L，肌酸激酶同工酶21.00 U/L，查體：神清，語利，對答切題頸軟，克布氏征（-）。四肢肌力、肌張力正常，共濟(jì)、感覺正常，腱反射（++），雙側(cè)Babinski 征（-）。病人于2019年2月 20 日出院，囑口服氯化鉀緩釋片 0.50 g，1 日 1次。2019年3月10 日門診空腹檢查肝功能、腎功能、電解質(zhì)、肌酶譜基本正常，病人無明顯不適主訴。

2 討論

我國部分產(chǎn)棉區(qū)曾長期以棉籽油作為主要食用油來源，我國每年棉籽油的產(chǎn)量可以達(dá)到上千萬噸的水平，棉籽油中包含大量人體必需的脂肪酸，不飽和脂肪酸的含量接近80%。其中人體必需的不飽和脂肪酸的亞油酸含量約50%［1］，除此之外，還包含大量棉酚；20 世紀(jì)70年代，我國科學(xué)家首次提出棉酚可以用作男性避孕，隨后在全世界范圍內(nèi)掀起了一股對棉酚及其衍生物的研究熱潮。棉酚是一種多酚二萘衍生物，游離的棉酚具有活性羥基、醛基，具有較高的血漿和組織蛋白結(jié)合力［2］，是可以直接被人體消化、吸收的，其具有很強(qiáng)的殺精活性、可導(dǎo)致睪丸萎縮，從而造成男性不育，不僅如此，因具有較強(qiáng)的嗜細(xì)胞性、嗜血管性［2］，其對肝臟、消化系統(tǒng)、血管、神經(jīng)系統(tǒng)等同樣有比較大的危害。符合國家規(guī)定標(biāo)準(zhǔn)、脫除棉酚的精煉棉油是可以食用的，不會產(chǎn)生上述不良情況。棉酚自體內(nèi)排出緩慢，完全消除需要20 d 左右的時間或更長，連續(xù)給藥在體內(nèi)容易引起積蓄，其在體內(nèi)分布以肝臟含量最高，其次為脾、肺、血液、腎、心、睪丸和脂肪，服棉酚后72 h，70%以糞便形式排出體內(nèi)，其余由呼吸、唾液排出，由尿液中排出的僅占3%～4%。醋酸棉酚是棉酚的衍生物，其吸收更好，作用時間更長，不良反應(yīng)較少。醋酸棉酚能抑制卵巢的功能，使卵巢性激素分泌水平降低，引起子宮內(nèi)膜萎縮，還可競爭性地結(jié)合卵巢、子宮內(nèi)膜以及子宮肌層上的甾體激素受體，使其含量、活性顯著下降，達(dá)到短時間內(nèi)抑制雌激素、孕激素等性激素相關(guān)生物活性的效果，從而抑制子宮內(nèi)膜、肌層變厚，由此使得月經(jīng)出血減少［3］；高濃度的醋酸棉酚還可與細(xì)胞生長相關(guān)的酶或功能蛋白發(fā)生反應(yīng)，導(dǎo)致細(xì)胞發(fā)生凋亡，但不會誘導(dǎo)細(xì)胞朝惡性方向增生，在惡性腫瘤的治療方面顯示出作用［4］。

本病例中病人多次查血清肌酐、尿素氮均正常，說明腎小球功能未受影響，僅腎小管保鉀功能降低。棉酚誘導(dǎo)引起的低血鉀麻痹的總發(fā)病率約為1%，可能機(jī)制包括抑制鈉鉀泵活性、刺激前列腺素合成、損傷腎小管和改變膜轉(zhuǎn)運(yùn)等。正常情況下，從腎小球?yàn)V過的鉀在近端腎小管、髓袢等部位幾乎被100%重吸收，尿中的鉀主要由遠(yuǎn)端腎小管，尤其是集合管排泄產(chǎn)生。醋酸棉酚主要通過抑制腎臟的髓袢升支粗段Na-K-Cl 聯(lián)合轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)，使鈉離子、鉀離子、氯離子等重吸收減少，導(dǎo)致經(jīng)腎排鉀增多，低鉀導(dǎo)致腎小管損傷，腎小管（主要是遠(yuǎn)端腎小管）損害時細(xì)胞主動分泌氫離子速率降低，腎小管細(xì)胞通透性異常以致分泌入管腔的氫離子被動返回細(xì)胞，造成泌氫障礙，致使遠(yuǎn)端腎小管不能在管腔與管周液之間建立起懸殊的氫離子梯度差，出現(xiàn)腎酸化功能和濃縮功能不良，致使腎小管排氫產(chǎn)氨功能障礙，鉀離子因無氫離子的競爭，使鉀離子與鈉離子交換增加，更促使尿排鉀增多，血鉀隨尿液大量流失，加重低鉀，形成惡性循環(huán)［5］。

輕度低鉀血癥的病人通常沒有癥狀，當(dāng)鉀濃度降至低于2.5 mmol/L時，可能會發(fā)生肌肉損傷，嚴(yán)重的鉀缺乏會損害橫紋肌的功能，當(dāng)?shù)外浹Y嚴(yán)重或持續(xù)時，可發(fā)展為明顯的肌肉壞死、橫紋肌溶解［6-8］。橫紋肌溶解綜合征是一種相對罕見但具有潛在致命性的疾病，以肌肉疼痛、虛弱、尿色變深、發(fā)熱、心動過速、惡心嘔吐和血清肌酸激酶顯著升高（通常至少是正常上限的4 倍以上）為特征［9-10］。其病因多種多樣，最常見的原因是直接創(chuàng)傷，但也可能是藥物、毒素、感染、肌肉缺血、電解質(zhì)代謝紊亂、遺傳障礙、勞累或長時間臥床，以及溫度誘導(dǎo)等所致［9］。對鉀缺乏時橫紋肌溶解機(jī)制的臨床研究表明，鉀離子在調(diào)節(jié)橫紋肌血流量中起著重要作用，毛細(xì)血管局部鉀水平是血管張力的重要調(diào)節(jié)因子。正常情況下，在肌肉收縮期間，鉀從細(xì)胞內(nèi)釋放到細(xì)胞外空間，導(dǎo)致局部高鉀血癥，介導(dǎo)血管擴(kuò)張和更多的血液流向肌肉，增加活躍肌細(xì)胞的灌注。嚴(yán)重低血鉀會引起細(xì)胞內(nèi)鉀大量外流，肌肉收縮時不能從細(xì)胞內(nèi)釋放出足夠多的鉀到細(xì)胞外使局部血管擴(kuò)張，導(dǎo)致流向收縮肌肉的血流供應(yīng)不足、組織缺氧，這會導(dǎo)致小動脈收縮，進(jìn)而引起肌肉缺血痙攣、發(fā)生非炎性缺血壞死、肌纖維破壞溶解級聯(lián)反應(yīng)；嚴(yán)重低血鉀可同時導(dǎo)致糖酵解酶功能下降和游離脂肪酸在肌細(xì)胞內(nèi)堆積，引起鈉鉀泵、鈣泵功能障礙，肌細(xì)胞內(nèi)正常的新陳代謝反應(yīng)受阻，線粒體膜電位降低、線粒體內(nèi)氧化磷酸化過程發(fā)生障礙、肌細(xì)胞內(nèi)腺嘌呤核苷三磷酸（ATP）耗竭；大量自由脂肪酸在肌細(xì)胞內(nèi)堆積，導(dǎo)致膜動作電位閾值改變，肌膜受損、通透性增加，肌膜在收縮和舒張時變得不穩(wěn)定，導(dǎo)致細(xì)胞外過多的鈣離子進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，細(xì)胞內(nèi)游離鈣離子濃度升高、鈣超載，很快使下游通路變得敏感，激活依賴于鈣離子的蛋白酶和磷脂酶，導(dǎo)致肌原纖維、細(xì)胞骨架和蛋白質(zhì)的破壞，進(jìn)一步加劇肌肉痙攣、肌細(xì)胞變性壞死。橫紋肌完整性的破壞導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)肌肉成分的直接釋放，包括肌紅蛋白、肌酸激酶、醛縮酶、乳酸脫氫酶、電解質(zhì)等，進(jìn)入細(xì)胞外空間、血液循環(huán)中，即為橫紋肌溶解［6，8-13］。

追問病史，本例病例中病人平素規(guī)律口服勞拉西泮片、氯硝西泮片、雷貝拉唑鈉腸溶片、馬來酸曲美布汀片、復(fù)方醋酸棉酚片，臨床表現(xiàn)為亞急性病程的弛緩性癱瘓，結(jié)合病史及輔助檢查，排除其他原因所致?lián)p害，入院后診斷：（1）電解質(zhì)代謝紊亂、低鉀血癥、低鈉血癥；（2）輕度貧血；（3）橫紋肌溶解綜合征；（4）慢性胃炎；（5）睡眠障礙。考慮醋酸棉酚容易引起低鉀血癥，入院后給予停用復(fù)方醋酸棉酚片，余助眠、抑制胃酸、助消化等藥物繼續(xù)服用，并予加用保肝、補(bǔ)鉀、補(bǔ)液等治療；雖然勞拉西泮片、雷貝拉唑鈉腸溶片、馬來酸曲美布汀片等藥物也可能引起肝臟轉(zhuǎn)氨酶升高，但一般癥狀輕微，無臨床顯著性，但該病人在沒有停止服用這些藥物的情況下，臨床癥狀好轉(zhuǎn)，血鉀、肌酶譜水平逐漸恢復(fù)，考慮電解質(zhì)代謝紊亂、低鉀血癥、橫紋肌溶解綜合征等是由于常年口服復(fù)方醋酸棉酚片所致。復(fù)方醋酸棉酚片（雷迪欣）為復(fù)方制劑，一片包含：維生素B1 10 mg、維生素B6 10 mg、醋酸棉酚20 mg、氯化鉀 250 mg，使用方法：一般 30 d 為 1 個療程，常規(guī)為≤6療程，1次1片，1日1次，晚飯后服用，臨床用于治療子宮肌瘤并月經(jīng)過多、功能性子宮出血、子宮內(nèi)膜異位癥等。

該病例中病人多次復(fù)查腎功能正常，主要給予了補(bǔ)鉀、保肝降酶、補(bǔ)液等對癥治療，并鼓勵病人高鉀飲食、大量飲水，后病人恢復(fù)良好。該病例提醒我們，在口服醋酸棉酚治療相關(guān)疾病時，應(yīng)密切觀察病情，高度注意低血鉀癥狀，定期復(fù)查血清電解質(zhì)、肌酶譜和心電圖等，及時發(fā)現(xiàn)，及時治療，避免嚴(yán)重后果。該病例的不足之處：病人尿液呈濃茶色，支持肌紅蛋白尿，但未完善血、尿中肌紅蛋白含量的檢測，未追蹤其動態(tài)變化。