腸道菌群研究的轉(zhuǎn)化潛能

王宏剛，楊曉鐘

作者單位：南京醫(yī)科大學(xué)附屬淮安第一醫(yī)院消化內(nèi)科，江蘇 淮安223300

腸道菌群是近些年的研究熱點(diǎn)。人體腸道中居住著數(shù)十萬億個(gè)細(xì)菌，在消化吸收、營養(yǎng)代謝、免疫調(diào)控等方面有著重要作用［1］。早在我們一出生時(shí)，腸道菌群就已成為不可或缺的一部分，并且伴隨我們一生［2-3］。隨著科學(xué)的發(fā)展，人類對腸道菌群的認(rèn)識逐漸達(dá)到一個(gè)新的高度。改革開放以來，我國科學(xué)研究者在腸道菌群領(lǐng)域作出了重要貢獻(xiàn)，特別是在菌群移植方面領(lǐng)跑世界。

1 菌群研究的進(jìn)步

在公元4世紀(jì)，我國古代醫(yī)學(xué)家葛洪在《肘后備急方》記載了用糞水治療食物中毒性腹瀉的案例，這是世界上較為認(rèn)可的菌群移植最初記載［4］。李時(shí)珍在《本草綱目》也記載了用人或動(dòng)物糞便治療疾病的藥方?？梢姡辽僭谝磺Ф嗄昵拔覈t(yī)學(xué)家就已經(jīng)知曉腸道菌群的重要性，利用糞便中的菌群挽救病人生命。隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的進(jìn)步，人類對腸道菌群的研究也越來越深入。

腸道內(nèi)的免疫細(xì)胞是流動(dòng)的，可以將信號傳遞至全身各個(gè)器官。腸道菌群與免疫細(xì)胞不斷對話，識別外來抗原，以便全身免疫系統(tǒng)作出應(yīng)答。如果受損的腸黏膜屏障受到外來抗原的侵犯，全身免疫炎癥會逐漸累及腸道及腸道外器官，引起慢性炎癥和免疫相關(guān)疾病。腸-肝軸是近幾年的研究熱點(diǎn)。鶉雞腸球菌一般只存在于健康人的腸道中。有研究發(fā)現(xiàn)，該菌竟然會遷移到肝臟、腸系膜等組織器官，造成自身免疫性肝炎［5］。該研究提示腸道細(xì)菌可能透過受損的腸黏膜屏障，易位至淋巴結(jié)和肝臟，觸發(fā)腸道外器官的疾病發(fā)生。

腸道微生物也可通過腸-腦軸等途徑，連接到神經(jīng)、免疫、內(nèi)分泌等各大系統(tǒng)，調(diào)節(jié)我們身體各項(xiàng)機(jī)能。這種菌群-宿主的“溝通交流”，對于維持我們的健康至關(guān)重要。帕金森病的主要病理特征是錯(cuò)誤折疊的α-突觸核蛋白在大腦中的聚集。有學(xué)者提出假說，病理性α-突觸核蛋白可通過迷走神經(jīng)從腸道擴(kuò)散到大腦［6-7］。這為“腦病腸治”的理念打下很好的基礎(chǔ)。

迄今，越來越多的學(xué)者逐漸認(rèn)可從腸道菌群角度去研究慢性病的發(fā)病機(jī)理。腸道菌群與多種疾病存在關(guān)聯(lián)性，如炎癥性腸?。?］、原發(fā)性膽汁性膽管炎［9］、帕金森?。?0］、自閉癥［11］、阿爾茨海默?。?2］、腎?。?3］、銀屑?。?3］、肥胖［14］、糖尿病［15］、動(dòng)脈粥樣硬化［16］等。腸-肝軸、腸-腦軸、腸-腎軸、腸-皮膚軸等體現(xiàn)了疾病發(fā)生發(fā)展的整體觀。菌群研究的最終目的不是僅僅解釋這種菌群-疾病關(guān)聯(lián)性，而是為臨床解決疾病診治難題而作前期探路。未來，糞菌移植、菌株開發(fā)、益生元制劑以及靶向抗生素的臨床應(yīng)用將會更受重視?？v觀菌群研究史，從現(xiàn)象到本質(zhì)、從關(guān)聯(lián)到因果、從基礎(chǔ)研究到臨床轉(zhuǎn)化，每一歷程都體現(xiàn)了菌群理念的不斷進(jìn)步。

2 我國對全球菌群研究的貢獻(xiàn)

人體腸道微生物基因組是人類的第二基因組。我國科學(xué)家對該研究領(lǐng)域的貢獻(xiàn)是非常重要的。2007年，中國科學(xué)院與法國聯(lián)合啟動(dòng)人體腸道元基因組科研計(jì)劃，積極推動(dòng)腸道微生物組初期研究工作。2008年，深圳華大基因研究院（簡稱華大基因）作為唯一的非歐盟國家的科研單位，參加腸道元基因組歐盟第七框架項(xiàng)目。2010年，華大基因首次發(fā)表人腸道微生物圖譜［17］。2012年，華大基因主導(dǎo)完成“腸道微生物與Ⅱ型糖尿病的宏基因組關(guān)聯(lián)分析”，全面揭示腸道菌群在糖尿病人群的臨床應(yīng)用價(jià)值［18］。2019年，華大基因發(fā)表了全球最大人體腸道細(xì)菌基因組集研究成果［19］，為腸道微生物組研究提供了大量全新的參考基因組數(shù)據(jù)，對解密腸道菌群與疾病之間的關(guān)系具有重要的科研價(jià)值，也為腸道菌株的深入研究提供了寶貴的基礎(chǔ)資源。此外，上海交通大學(xué)趙立平團(tuán)隊(duì)、內(nèi)蒙古農(nóng)業(yè)大學(xué)張和平團(tuán)隊(duì)及江南大學(xué)陳衛(wèi)團(tuán)隊(duì)聯(lián)合研究，于2015年發(fā)布了中國健康年輕人的腸道菌群特征［20］。中國科學(xué)院微生物所于2017年啟動(dòng)了中科院微生物組計(jì)劃，2018年發(fā)布全球化的微生物組數(shù)據(jù)存儲和分析平臺，為世界提供了微生物組研究的中國方案。我國益生菌企業(yè)科拓恒通也于2018年啟動(dòng)中國人腸道微生物系統(tǒng)研究項(xiàng)目?？梢姡覈茖W(xué)家在腸道菌群領(lǐng)域的研究將會在未來幾年更加全面和深入。

另外，我國臨床學(xué)者近年來也有很多重要突破性成果。鄭樹森、李蘭娟院士團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)菌群標(biāo)志物有望診斷早期肝癌［21］，上海交通大學(xué)馬雄教授團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)原發(fā)性膽汁性膽管炎和自身免疫性肝炎病人的腸道菌群發(fā)生改變［22］，上海仁濟(jì)醫(yī)院房靜遠(yuǎn)團(tuán)隊(duì)、香港中文大學(xué)于君團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)腸道菌群與結(jié)直腸癌密切相關(guān)［23-24］。諸如此類的菌群研究層出不窮，這些研究將會為腸道菌群的轉(zhuǎn)化應(yīng)用夯實(shí)基礎(chǔ)。

3 菌群研究的臨床轉(zhuǎn)化

菌群研究成果轉(zhuǎn)化為臨床應(yīng)用是研究者們共同努力的目標(biāo)。糞菌移植是重建腸道菌群的有效方法。雖然我國古代醫(yī)學(xué)家早已提出用糞便治病的理論和實(shí)踐，但將糞菌移植做到極致的應(yīng)該是南京醫(yī)科大學(xué)張發(fā)明團(tuán)隊(duì)。2012年，筆者有幸參作為核心成員，參與張發(fā)明教授的糞菌移植臨床研究，實(shí)施了第一例具有現(xiàn)代意義的標(biāo)準(zhǔn)化糞菌移植治療克羅恩病。時(shí)隔7年，張發(fā)明團(tuán)隊(duì)目前已完成超過5000例次糞菌移植臨床治療，療效和安全性均較滿意［25-26］。在炎癥性腸病的菌群治療領(lǐng)域，張發(fā)明團(tuán)隊(duì)已領(lǐng)先全球。隨著菌群移植理念的深入和方法學(xué)的進(jìn)步，國內(nèi)學(xué)者將糞菌移植推廣到多種慢性病的臨床治療。2016年，廈門大學(xué)任建林團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)糞菌移植有助于清除慢性乙型肝炎病人的乙肝e抗原［27］。筆者團(tuán)隊(duì)在全球較早開展糞菌移植治療帕金森病的臨床研究，于2018年率先在國內(nèi)發(fā)表相關(guān)學(xué)術(shù)論文［28］，相信將會有更多高質(zhì)量研究數(shù)據(jù)發(fā)表。糞菌移植應(yīng)用于腸道以外疾病已受到前所未有的關(guān)注［29-30］。這是中國學(xué)者在該領(lǐng)域的重要貢獻(xiàn)，也是腸道菌群研究的臨床轉(zhuǎn)化體現(xiàn)。

除了糞菌移植，我國學(xué)者也專注于益生菌的研發(fā)和臨床應(yīng)用［31］。內(nèi)蒙古農(nóng)業(yè)大學(xué)張和平團(tuán)隊(duì)建立了國內(nèi)最大原創(chuàng)性乳酸菌菌種資源庫，利用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)和分子生物學(xué)相結(jié)合的方法篩選功能益生菌。我國的益生菌市場巨大，但目前市場上可買到的益生菌種類還比較有限，新型益生菌的研發(fā)有待加快進(jìn)展。菌群研究的臨床轉(zhuǎn)化受限于技術(shù)的進(jìn)步。Akkermansia muciniphila是人體腸道中的一類細(xì)菌，近年研究發(fā)現(xiàn)該菌有望幫助減肥、抗腫瘤等［32-33］，但由于分離培養(yǎng)技術(shù)的局限性，該菌的臨床轉(zhuǎn)化應(yīng)用還有諸多限制。隨著方法學(xué)的進(jìn)步，菌株篩選、商品化生產(chǎn)和臨床試驗(yàn)論證將會加快步伐。

4 菌群研究的幾點(diǎn)看法

4.1 腸道菌群相關(guān)研究仍將是熱點(diǎn) 最近研究發(fā)現(xiàn)，腸道細(xì)菌產(chǎn)生的酶可以去除血液中的A抗原，將A型血轉(zhuǎn)變?yōu)椤叭f能”的O型血［34］。這是一項(xiàng)重要的研究發(fā)現(xiàn)，未來有可能用于緩解血液供應(yīng)不足的現(xiàn)狀。諸如此類的研究顛覆了我們對菌群的粗淺認(rèn)知。人類對腸道菌群的了解還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠，對菌群的研究也許不會止步。

4.2 方法學(xué)的進(jìn)步將會推動(dòng)菌群研究的臨床轉(zhuǎn)化 糞菌移植的臨床價(jià)值逐步得到認(rèn)可，但是方法學(xué)的相對落后限制了臨床轉(zhuǎn)化。如筆者所說，糞菌移植體系包括了嚴(yán)格的供體篩選、優(yōu)化的糞菌制備方法、恰當(dāng)?shù)木阂浦餐緩降龋?5］。南京醫(yī)科大學(xué)張發(fā)明團(tuán)隊(duì)發(fā)明了智能化菌群分離系統(tǒng)（GenFMTer）和經(jīng)內(nèi)鏡腸道植管術(shù)（Transendoscopic Enteral Tubing，TET），推動(dòng)了菌群移植研究的臨床轉(zhuǎn)化。

4.3 菌群研究為中醫(yī)藥帶來發(fā)展機(jī)遇 中醫(yī)藥對人體的整體調(diào)理學(xué)說難以得到國際學(xué)者的充分認(rèn)可。事實(shí)上，腸道與腦、肺、肝、腎之間存在動(dòng)態(tài)聯(lián)系，維持人體正常生理活動(dòng)。從中醫(yī)藥的角度更能認(rèn)識腸道，從腸道菌群的角度更能理解中醫(yī)藥。臺灣長庚大學(xué)賴信志教授發(fā)現(xiàn)冬蟲夏草和靈芝提取物可通過調(diào)控腸道菌群治療肥胖和2 型糖尿?。?6-37］。筆者團(tuán)隊(duì)近期研究發(fā)現(xiàn)，草藥菊三七有助于優(yōu)化腸道菌群結(jié)構(gòu)，但其所含吡咯烷生物堿毒性成分限制了臨床應(yīng)用（數(shù)據(jù)暫未發(fā)表）?？梢姡胁菟帉δc道菌群的調(diào)節(jié)作用是一個(gè)值得關(guān)注的問題。對腸道菌群及其代謝組學(xué)的研究可能會為中醫(yī)藥的發(fā)展提供思路。

從古到今，從中醫(yī)藥到整合醫(yī)學(xué)，從現(xiàn)象關(guān)聯(lián)到因果關(guān)聯(lián)，從疾病診斷到治療靶點(diǎn)，從認(rèn)知局限到臨床轉(zhuǎn)化，腸道菌群研究既是挑戰(zhàn)，也是機(jī)遇。對菌群研究感興趣的青年科研工作者，應(yīng)富有積極創(chuàng)新和與時(shí)俱進(jìn)的精神，為我國領(lǐng)跑腸道菌群研究助力。