TAMs 在口腔鱗狀細(xì)胞癌發(fā)生發(fā)展中的作用及靶向治療進(jìn)展分析

王玲玲，段曉峰

（貴州醫(yī)科大學(xué)附屬口腔醫(yī)院 口腔頜面外科，貴州 貴陽 550000）

0 引言

鱗狀細(xì)胞癌即鱗癌，也被稱作是表皮癌，以皮膚表層組織或附屬器細(xì)胞為起源部位，多出現(xiàn)在皮膚、口腔、食管、子宮頸等被鱗狀上皮細(xì)胞覆蓋之處[1]。該疾病的出現(xiàn)與種族分布密切相關(guān)，白種人患病風(fēng)險(xiǎn)遠(yuǎn)高于非白種人；此外既往有器官移植史者、免疫抑制著發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較高。通常情況下，根據(jù)患者疾病發(fā)展程度采取及時(shí)有效的治療措施可獲得理想預(yù)后，存在轉(zhuǎn)移者，預(yù)后不佳?？谇击[狀細(xì)胞癌指的是出現(xiàn)在舌、牙齦、軟腭、面頰等部位的鱗狀上皮細(xì)胞癌，它是口腔最為常見的惡性腫瘤，可出現(xiàn)局部增生的情況，影響周期組織正常結(jié)構(gòu)功能，頸部和引流區(qū)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)大，預(yù)后不佳[2]。近些年來有學(xué)者開始對(duì)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞 （ Tumorassociated macrophages，TAMs ）在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用進(jìn)行探討，發(fā)現(xiàn)TAMs 在腫瘤微環(huán)境中廣泛分布，對(duì)疾病的發(fā)生發(fā)展有著明顯的促進(jìn)作用[3]。在此基礎(chǔ)上，本文通過歸納總結(jié)其他學(xué)者的研究成果，對(duì)TAMs 在口腔鱗狀上皮細(xì)胞癌癌不同發(fā)展階段中的作用和靶向治療進(jìn)行更為深入的分析探討，以尋找口腔鱗狀細(xì)胞癌新的治療方向。就目前的發(fā)展形勢來看，TAMs 的相關(guān)報(bào)道層出不窮，但對(duì)它在口腔鱗狀細(xì)胞癌不同階段和靶向治療者的研究卻相對(duì)少見。為此，本研究對(duì)口腔鱗狀細(xì)胞癌發(fā)生發(fā)展中TAMs 的作用和疾病靶向治療展開如下綜述。

1 TAMs

腫瘤細(xì)胞以腫瘤微環(huán)境為生存環(huán)境，不同類型的細(xì)胞外基質(zhì)和基質(zhì)細(xì)胞是構(gòu)成腫瘤微環(huán)境的重要成分。TAMs是巨噬細(xì)胞的一種，在腫瘤組織中浸潤在腫瘤細(xì)胞生長轉(zhuǎn)移的過程中經(jīng)多種途徑發(fā)揮作用，但對(duì)腫瘤細(xì)胞代謝是否存在調(diào)控作用尚不明確[4]。生理狀態(tài)正常時(shí)，傷口或致病性攻擊病灶處的巨噬細(xì)胞表達(dá)細(xì)胞集落刺激因子1（colony stimulating factor1，CSF-1）、轉(zhuǎn)化生長因子β1（transforming growth factor β1，TGFβ1）、巨 噬細(xì)胞抑制因子（macrophagemigration inhibitory factor，MIF）、巨噬細(xì)胞刺激蛋白（macrophage stimulating protein，MSP）和一系列趨化因子[5]。周圍循環(huán)單核細(xì)胞在上述生長因子的召集與刺激下分化為巨噬細(xì)胞，進(jìn)而在機(jī)體的免疫應(yīng)答中發(fā)揮介導(dǎo)作用。與此同時(shí)，也在修復(fù)受損組織、去除病原體方面發(fā)揮著重要作用，種種跡象表明，巨噬細(xì)胞充當(dāng)著執(zhí)行了一系列功能的前哨淋巴細(xì)胞的角色，具有提供免疫支持、預(yù)防癌癥的作用。不同的是，腫瘤微環(huán)境中TAMs難以發(fā)揮其正常的免疫功能，不僅如此，腫瘤細(xì)胞因固有突變影響，使得位置數(shù)據(jù)反應(yīng)缺乏，導(dǎo)致原有”關(guān)閉開關(guān)“的功能被破壞，進(jìn)一步刺激腫瘤細(xì)胞的生長和繁殖，也影響機(jī)體免疫功能的正常發(fā)揮，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移與擴(kuò)散[6]。與未轉(zhuǎn)移的口腔鱗狀細(xì)胞癌患者相比，存在侵襲轉(zhuǎn)移者體內(nèi)TAMs 水平更高，也使得患者生存率下降。

2 TAMs 特性

作為一種巨噬細(xì)胞，TAMs 可通過縮短腫瘤細(xì)胞生長周期的作用來刺激腫瘤細(xì)胞的生長繁殖，原因在于它能大量釋放白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、表皮生長因子（epidernal growth factor，EGF）和腫瘤壞死因子（tumor necr0sis factor，TNF）等細(xì)胞生長因子[7]；與此同時(shí)，它也在生長因子、生物酶生長和血管與淋巴管的生成中發(fā)揮著促進(jìn)作用，可在破壞基底膜、誘導(dǎo)血管/淋巴管形成和免疫抑制的前提下，刺激細(xì)胞生長繁殖、侵襲與轉(zhuǎn)移[8]。一般來講，TAMs 分為M1 型和M2 型兩類，二者作用機(jī)制各不相同，前者可產(chǎn)生多種促炎因子，在炎癥反應(yīng)中發(fā)揮清除病原體、抗腫瘤免疫的作用，后者的在功能主要體現(xiàn)在它能夠抑制炎癥反應(yīng)來推動(dòng)腫瘤的發(fā)展進(jìn)程。M2 表型是腫瘤生長過程中的主要類型，既刺激腫瘤生長繁殖和侵襲，也在腫瘤血管形成和鈍抗腫瘤T 細(xì)胞功能發(fā)面起著重要作用[9]。腫瘤患者體內(nèi)M2 型TAMs 累積越多，意味著患者預(yù)后越差。

3 TAMs 在口腔鱗狀細(xì)胞癌發(fā)生發(fā)展中的作用

在口腔鱗狀細(xì)胞癌的發(fā)生發(fā)展中，TAMs 主要是從兩個(gè)方面發(fā)揮作用的，既能促進(jìn)口腔鱗狀細(xì)胞癌的發(fā)展，也可發(fā)揮抗腫瘤作用。在細(xì)胞因子、危險(xiǎn)信號(hào)、病原體相關(guān)因子和免疫分子的刺激下，TAMs 可產(chǎn)生M1 型和M2 型兩種活化形態(tài)，分別發(fā)揮抗腫瘤和刺激腫瘤侵襲與擴(kuò)散的作用。MI 型TAMs 可刺激促炎因子的生長來促進(jìn)炎癥反應(yīng)的產(chǎn)生和進(jìn)一步發(fā)展；M2 型TAMs 的功能體現(xiàn)在它可對(duì)抗炎細(xì)胞因子和抗炎分子的釋放進(jìn)行抑制，發(fā)揮抗炎作用。CD68 是跨膜糖蛋白，多在單核-巨噬細(xì)胞中表達(dá)，可對(duì)抗原進(jìn)行處理，激活T 細(xì)胞，引發(fā)免疫應(yīng)答反應(yīng)。它是TAMs 常用的泛巨噬細(xì)胞標(biāo)記物，能夠準(zhǔn)確區(qū)分不同表型的TAMs。CD163 是吞噬細(xì)胞表達(dá)的一種清道夫受體蛋白，在機(jī)體免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮著重要作用，既可促進(jìn)正常生理過程，也與某些疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，對(duì)M2 型TAMs 的識(shí)別特異性較高，其水平與癌癥患者生存率之間有著明顯關(guān)聯(lián)。一項(xiàng)對(duì)口腔鱗狀細(xì)胞癌患者進(jìn)行的研究結(jié)果顯示，患者體內(nèi)CD68 和CD163 水平明顯高于口腔黏膜正常者，提示二者在口腔鱗狀細(xì)胞癌診斷與預(yù)后者的重要作用[10]。

4 口腔鱗狀細(xì)胞癌中TAMs 的作用機(jī)制

4.1 口腔鱗狀細(xì)胞癌侵襲轉(zhuǎn)移中TAMs 的作用。TAMs 對(duì)正常組織的入侵主要是通過基底膜和降解結(jié)締組織的過程實(shí)現(xiàn)的，它能夠產(chǎn)生不同類型的基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMPs），在細(xì)胞外基質(zhì)中發(fā)揮降解作用。其中，口腔鱗狀細(xì)胞癌侵襲轉(zhuǎn)移與基質(zhì)金屬蛋白酶2 和基質(zhì)金屬蛋白酶9 的存在密切相關(guān)。二者是MMPs 家族的主要成員，可降解為Ⅳ型膠原蛋白，促進(jìn)癌細(xì)胞侵潤至周圍其他組織，或突破基底膜發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。研究數(shù)據(jù)顯示[11]，基質(zhì)金屬蛋白酶9 在口腔鱗狀細(xì)胞癌中的表達(dá)水平明顯高于其他組織，且其表達(dá)水平與疾病文化程度和預(yù)后情況密切相關(guān)。SHH 信號(hào)通路對(duì)口腔鱗狀細(xì)胞癌中基質(zhì)金屬蛋白酶9 的表達(dá)有著明顯的刺激作用，也可抑制鈣黏蛋白表達(dá)，進(jìn)而在口腔鱗狀癌的侵襲和轉(zhuǎn)移中發(fā)揮作用。信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子-3在腫瘤細(xì)胞和TAMs 中發(fā)揮著介導(dǎo)作用，可在調(diào)節(jié)血管生長因子和免疫抑制因子的基礎(chǔ)上刺激腫瘤細(xì)胞生長繁殖和侵襲，因此可將其作為頭頸部鱗狀細(xì)胞癌免疫治療的重點(diǎn)研究方向。

4.2 口腔鱗狀細(xì)胞癌血管生成中TAMs 的作用。在口腔鱗狀細(xì)胞癌發(fā)生發(fā)展過程中，血管生成是及其重要且必不可少的一環(huán)。它需要介質(zhì)維持、氧元素和營養(yǎng)物質(zhì)供給，為腫瘤細(xì)胞的生長繁殖、侵襲和轉(zhuǎn)移創(chuàng)造條件[12]。TAMs 可釋放多種促血管因子刺激血管生成，血管內(nèi)皮生長因子-A 是重要的促血管生長細(xì)胞因子，可結(jié)合血管內(nèi)皮生長因子受體1 和血管內(nèi)皮生長因子受體2，在內(nèi)皮細(xì)胞的遷移與增殖中發(fā)揮作用，促進(jìn)血管生成。除此之外，TAMs 也可產(chǎn)生多種血管生長調(diào)節(jié)酶來促進(jìn)血管生成。

5 靶向TAMs 治療

就現(xiàn)階段發(fā)展形勢來看，癌癥的靶向TAMs 治療主要是通常抑制TAMs 募集和致使M2 型TMAs 轉(zhuǎn)化為MI 型TAMs 實(shí)現(xiàn)的。

5.1 靶向趨化因子治療。趨化因子對(duì)TAMs 的募集有著明顯的促進(jìn)作用，可對(duì)其進(jìn)行調(diào)節(jié)來抑制TAMs 募集，進(jìn)而在癌癥的治療中發(fā)揮作用[13]。單核細(xì)胞趨化蛋白1 可為趨化單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞入侵腫瘤微環(huán)境創(chuàng)造條件。趨化因子2 以腫瘤細(xì)胞為主要來源，一旦絲氨酸/蘇氨酸激酶活性喪失，便會(huì)導(dǎo)致趨化因子2 的異常分泌，而絲氨酸/蘇氨酸激酶的丟失可使得腫瘤微環(huán)境中TAMs 密度的上升，因此可用趨化因子2 抑制劑和抑制基底細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞釋放的方式降低TAMs募集和浸潤風(fēng)險(xiǎn)。新生血管可促進(jìn)口腔鱗狀癌的生成、惡化和轉(zhuǎn)移，血管內(nèi)皮生長因子是此過程中必不可少的組成部分，主要是通過阻斷生長因子信號(hào)傳導(dǎo)和血管生成信號(hào)傳導(dǎo)對(duì)口腔鱗狀細(xì)胞癌進(jìn)行靶向治療。群落刺激因子是典型的促腫瘤細(xì)胞因子，可促進(jìn)TAMs 分化為M2 表型，通過群落刺激因子受體抑制劑的使用來阻斷信號(hào)通路，減少M(fèi)2 型TAMs 數(shù)量[14]。不僅如此，群落刺激因子受體抑制劑同樣能對(duì)抗腫瘤免疫應(yīng)答進(jìn)行改善，以促進(jìn)惡性腫瘤放化療效果的提升。

5.2 M2 表 型TAMs 向M1 表 型TAMs 轉(zhuǎn) 化。M1 表 型TAMs 抗腫瘤活性明顯，因此可將TAMs 表型的轉(zhuǎn)化作為腫瘤細(xì)胞治療的新方向。唑來膦酸屬于二磷酸化合物，可對(duì)腫瘤進(jìn)行免疫調(diào)節(jié)，抑制單核細(xì)胞趨化蛋白1 在腫瘤微環(huán)境中的表達(dá)，對(duì)促腫瘤因子的分泌進(jìn)行抑制，降低TAMs 浸潤風(fēng)險(xiǎn)[15]。與此同時(shí)，加用免疫調(diào)節(jié)劑可在 M2 表型TAMs向M1 表型TAMs 轉(zhuǎn)化中起著重要作用，在此基礎(chǔ)上抑制腫瘤生長和血管形成。另外免疫球蛋白的使用可促進(jìn) M2 表型TAMs 轉(zhuǎn)化為MI 表型TAMs，促進(jìn)腫瘤免疫。

6 結(jié)論

TAMs 是腫瘤微環(huán)境必不可少的成分，既可促進(jìn)腫瘤病變，也可抑制腫瘤發(fā)展進(jìn)程，在口腔鱗狀細(xì)胞癌的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用，對(duì)口腔鱗狀細(xì)胞癌的侵襲轉(zhuǎn)移、血管生長有著不容忽視的作用，逐漸成為腫瘤免疫和治療的研究熱點(diǎn)之一。目前靶向TAMs 的腫瘤治療尚在探討中，需加大研究廣度與深度，為口腔鱗狀細(xì)胞癌的治療提供新方向。