FOLFIRI 方案治療胃癌療效及對患者血清IGF-1、VEGF、EGFR 及CEA 的影響

薛 珊 宋華偉 邢 穎

胃癌為臨床惡性腫瘤中常見類型之一，在所有腫瘤中，其發(fā)病率處于第4 位，但病死率較高，處于第2 位[1]。胃癌具有一定隱匿性，大多患者確診時(shí)，其病情已進(jìn)入Ⅲ、Ⅳ期，喪失手術(shù)時(shí)機(jī)。ECX 方案（表柔比星+順鉑+卡培他濱）為臨床治療胃癌患者的化療措施之一，既往研究發(fā)現(xiàn)，該治療方案有效率可達(dá)46.7%，治療失敗時(shí)間為5.6 個(gè)月，但毒副反應(yīng)發(fā)生率較高，導(dǎo)致患者耐受性受到影響[2]。FOLFIRI 方案（伊立替康+氟尿嘧啶+甲酰四氫葉酸）為近年來應(yīng)用于治療惡性腫瘤的二線化療方案，現(xiàn)已在結(jié)直腸癌患者中得到應(yīng)用，但對胃癌患者的作用尚無相關(guān)報(bào)道。本研究觀察FOLFIRI 方案治療胃癌療效及對患者血清IGF-1、VEGF、EGFR 及CEA 影響，報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 2016 年1 月—2018 年6 月陸軍第七十二集團(tuán)軍醫(yī)院收治的胃癌患者68 例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對照組，每組34 例。本次研究已通過醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理會審核，并符合《赫爾辛基宣言》倫理要求。

1.2 納入、排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）病理學(xué)檢查后已確診；（2）接受一線化療后的進(jìn)展期胃癌患者；（3）實(shí)質(zhì)靶病灶組織的最小直徑在1cm 及以上；（4）腎功能、肝功能及血常規(guī)檢查結(jié)果均顯示正常；（5）淋巴結(jié)靶病灶組織的短徑在1.5cm 及以上。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）并發(fā)其他惡性腫瘤；（2）免疫系統(tǒng)功能異常；（3）精神狀態(tài)異常；（4）認(rèn)知功能異常；（5）過敏體質(zhì)。

2 方 法

2.1 治療方法 對照組予以ECX 方案（表柔比星+順鉑+卡培他濱）治療：50mg/m2注射用鹽酸表柔比星（海正輝瑞制藥有限公司，H19990280），d1，20mg/m2順鉑（錦州九泰藥業(yè)有限責(zé)任公司，H20033936），d1～5，1000mg/m2卡培他濱（上海羅氏制藥有限公司，H20073024），1 天2 次，14 天為1 個(gè)療程，連續(xù)3 個(gè)療程。觀察組予以FOLFIRI 方案（伊立替康+氟尿嘧啶+甲酰四氫葉酸）治療：180mg/m2伊立替康[齊魯制藥（海南）有限公司，H20084572]d1，靜注；400mg/m2甲酰四氫葉酸（赤峰蒙欣藥業(yè)有限公司，H15021455），d1，靜注；400mg/m2氟尿嘧啶（遠(yuǎn)大醫(yī)藥黃石飛云制藥有限公司，H20051137），d1，快速靜注；1200mg/m2氟尿嘧啶，d1～2，持續(xù)靜滴，14 天為1 個(gè)療程，連續(xù)3個(gè)療程。

2.2 觀察指標(biāo) 治療前及療程結(jié)束后次日，分別采集兩組患者空腹靜脈血5mL，以3000r/min 離心5min，分離血清后，應(yīng)用全自動電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀（羅氏公司，E601 型）對胰島素樣生長因子-1（IGF-1）、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、表皮生長因子受體（EGFR）及癌胚抗原（CEA）表達(dá)水平進(jìn)行測定。

2.3 療效標(biāo)準(zhǔn) （1）以WHO 實(shí)體瘤治療療效標(biāo)準(zhǔn)[3]對患者治療效果進(jìn)行評定。完全緩解：治療后，患者胃癌病灶組織已經(jīng)完全消失，同時(shí)持續(xù)時(shí)間＞4 周；部分緩解：治療后，患者胃癌病灶組織的直徑已縮小，且縮小幅度≥30%，同時(shí)持續(xù)時(shí)間＞4 周；病情穩(wěn)定：治療后，無新病灶組織出現(xiàn)，靶病灶組織的縮小幅度＜30%，或者增加幅度≤25%，同時(shí)持續(xù)時(shí)間＞4 周；疾病進(jìn)展：治療后，有新病灶組織出現(xiàn)，或者是靶病灶組織的直徑增加，且增加幅度＞25%。疾病控制率=完全緩解率+部分緩解率+病情穩(wěn)定率。（2）比較兩組患者治療后的化療通過率，即每周期按時(shí)化療患者數(shù)/總例數(shù)×100%。

2.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 20.0 統(tǒng)計(jì)軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（） 表示，采用t 檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以[例（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)，（P＜0.05）為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 結(jié)果

3.1 兩組胃癌患者一般資料比較 對照組年齡42～87（59.86±3.77）歲；男20 例，女14 例；腫瘤TNM 分期[4]：Ⅲ期13 例，Ⅳ期21 例。觀察組年齡41～88（59.91±4.19）歲；男21 例，女13 例；腫瘤TNM 分期：Ⅲ期14 例，Ⅳ期20 例。兩組患者上述一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），有可比性。

3.2 兩組胃癌患者血清IGF-1 及VEGF 水平比較治療前，兩組患者血清IGF-1 及VEGF 水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者血清因子表達(dá)均較治療前降低（P＜0.05），觀察組IGF-1 及VEGF 表達(dá)水平低于對照組（P＜0.05），見表1。

3.3 兩組胃癌患者血清EGFR 及CEA 水平比較治療前，兩組患者EGFR 及CEA 水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者血清因子表達(dá)均較治療前降低（P＜0.05），且觀察組EGFR 及CEA表達(dá)水平低于對照組（P＜0.05），見表2。

3.4 兩組胃癌患者療效比較 治療后，觀察組患者疾病控制率61.76%（21/34），化療通過率97.06%（33/34），對照組患者分別為58.82%（20/34）和91.18%（31/34），兩組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表3。

4 討論

早期胃癌通過及時(shí)手術(shù)，可實(shí)現(xiàn)根治目標(biāo)，然而手術(shù)方案已不適用于進(jìn)展期胃癌患者，臨床多以化療方案治療。研究表明，經(jīng)一線治療后，進(jìn)展期胃癌患者的5 年生存率約30%，而一線治療方案失敗后，有50%的患者會繼續(xù)接受化療，選擇適合患者的二線化療方案顯得尤其關(guān)鍵[5]。

進(jìn)展期胃癌患者行二線治療時(shí)，當(dāng)前尚無標(biāo)準(zhǔn)性的化療方法，《NCCN 胃癌臨床實(shí)踐指南》建議選擇適合患者的治療方法前，需綜合考慮患者身體狀況、耐受情況及既往治療方法[6]。FOLFIRI 方案具有耐受性好的特征，王聰聰和孫萍[7]將FOLFIRI 方案應(yīng)用于治療胃癌異時(shí)性卵巢轉(zhuǎn)移患者，發(fā)現(xiàn)疾病控制率達(dá)到46.7%，患者毒副反應(yīng)較小，且耐受性好。本次將FOLFIRI 方案應(yīng)用于胃癌患者中，結(jié)果發(fā)現(xiàn)觀察組疾病控制率及化療通過率與對照組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示FOLFIRI 方案治療胃癌患者的效果與ECX 方案相當(dāng)。此外，本次研究還發(fā)現(xiàn)，治療后觀察組IGF-1、VEGF、EGFR 及CEA 表達(dá)水平均比對照組低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），提示FOLFIRI 方案有助于降低胃癌細(xì)胞因子表達(dá)。研究表明，胃癌細(xì)胞凋亡調(diào)控功能異常、分化及增殖均與癌變機(jī)制存在密切聯(lián)系，IGF-1 以及VEGF 在胃癌細(xì)胞組織分化、遷移及增殖過程中均發(fā)揮關(guān)鍵性作用[8]。IGF-1 在癌細(xì)胞組織抗凋亡、增殖中均發(fā)揮重要作用；VEGF 可對血管內(nèi)皮細(xì)胞組織產(chǎn)生作用，VEGF 過度表達(dá)不僅可能促使新生血管的生成，而且還可能促使癌細(xì)胞增殖與轉(zhuǎn)移；EGFR 為癌基因cerbB-1 的中產(chǎn)物，對于多條信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路可產(chǎn)生介導(dǎo)作用；CEA 具有人類胚胎特性決定簇，癌細(xì)胞生成與進(jìn)展中，胚胎細(xì)胞組織基因的調(diào)節(jié)功能失衡，導(dǎo)致CEA 被大量釋放[9-11]。

表1 兩組胃癌患者血清IGF-1 及VEGF 水平比較（）

表1 兩組胃癌患者血清IGF-1 及VEGF 水平比較（）

注：對照組給予ECX（表柔比星+順鉑+卡培他濱）治療；觀察組給予FOLFIRI（伊立替康+氟尿嘧啶+甲酰四氫葉酸）治療；IGF-1 為胰島素樣生長因子-1；VEGF 為血管內(nèi)皮生長因子；“-”為無此項(xiàng)數(shù)據(jù)

表2 兩組胃癌患者血清EGFR 及CEA 水平比較（）

表2 兩組胃癌患者血清EGFR 及CEA 水平比較（）

注：對照組給予ECX（表柔比星+順鉑+卡培他濱）治療；觀察組給予FOLFIRI（伊立替康+氟尿嘧啶+甲酰四氫葉酸）治療；EGFR 為表皮生長因子受體；CEA 為癌胚抗原；“-”為無此項(xiàng)數(shù)據(jù)

表3 兩組胃癌患者臨床療效及化療通過率比較[例（%）]

以FOLFIRI 方案對胃癌患者進(jìn)行治療，伊立替康可對脫氧核糖核酸拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ產(chǎn)生特異性抑制作用，防止其修復(fù)斷裂狀態(tài)的脫氧核糖核酸鏈，促使腫瘤細(xì)胞組織不可逆受損，并最終死亡[12]。氟尿嘧啶作用于腫瘤患者時(shí)，會在癌細(xì)胞組織附近大量聚集，對脫氧核糖鳥苷酸產(chǎn)生作用，防止因胸苷酸的合成酶轉(zhuǎn)化作用而產(chǎn)生大量胸苷酸，并對脫氧核糖核酸、核糖核酸的合成進(jìn)行干擾[13]。甲酰四氫葉酸有效成分是亞葉酸鈣，與氟尿嘧啶聯(lián)合用藥，可使氟尿嘧啶作用提升[14]。FOLFIRI 方案的應(yīng)用，通過提升藥品抗腫瘤活性，對胃癌細(xì)胞組織增殖及分化進(jìn)行有效抑制，加快癌細(xì)胞組織的凋亡速度，并對癌細(xì)胞新生血管的生成產(chǎn)生抑制作用，及時(shí)殺死癌細(xì)胞組織，控制患者病情，對腫瘤因子與受體結(jié)合間的信號傳導(dǎo)進(jìn)行阻滯，防止IGF-1、VEGF、EGFR 及CEA 細(xì)胞大量生成，從而降低其表達(dá)。

綜上所述，F(xiàn)OLFIRI 方案有助于提升胃癌患者療效，并促使其IGF-1、VEGF、EGFR 及CEA 表達(dá)降低。但此次納入病例的數(shù)量較少，并且未對患者遠(yuǎn)期療效進(jìn)行觀察，同時(shí)未統(tǒng)計(jì)生存期限及不良反應(yīng)等，因此后續(xù)工作中，尚需增加病例展開研究，并且延長隨訪時(shí)間，以進(jìn)一步客觀評價(jià)FOLFIRI 方案治療胃癌患者的價(jià)值。