亞急性期腦梗死患者皮層興奮性與手功能相關(guān)性研究

陳 玲，王俊玲，黃東鋒

1 廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，廣東 廣州510120；2 中山大學(xué)附屬第七醫(yī)院，廣東 深圳518000；3 廣東省康復(fù)醫(yī)學(xué)與臨床轉(zhuǎn)化工程技術(shù)研究中心，廣東 廣州510080* 通信作者：黃東鋒，E-mail：huangdf_sysu@163.com

腦卒中是全世界人口死亡和殘疾主要的原因之一。 大約有60%腦卒中患者遺留不同程度的運(yùn)動(dòng)功能障礙，尤其是偏癱手功能障礙，嚴(yán)重影響腦卒中患者的日常生活活動(dòng)和社會(huì)參與能力［1］。 目前腦卒中手功能康復(fù)的研究主要集中在運(yùn)動(dòng)控制［2］，較少關(guān)注運(yùn)動(dòng)預(yù)知對(duì)運(yùn)動(dòng)控制的影響。 運(yùn)動(dòng)預(yù)知是對(duì)即將執(zhí)行動(dòng)作的前饋控制，是運(yùn)動(dòng)計(jì)劃過(guò)程的大腦高水平的認(rèn)知加工過(guò)程［3］。 腦卒中后手功能障礙表現(xiàn)在運(yùn)動(dòng)預(yù)知和協(xié)調(diào)異常［4］，無(wú)法控制動(dòng)作的靶向性和力量的精確性。 因此，腦卒中患者缺乏與手掌抓握有關(guān)的上肢運(yùn)動(dòng)預(yù)知能力， 且其機(jī)制尚不明確。伴隨性負(fù)波（contingent negative variation，CNV）是通過(guò)事件相關(guān)電位（event-related potential，ERP）觀察到的緩慢負(fù)向潛伏波［2］。 研究發(fā)現(xiàn)，CNV 波幅和潛伏期反映了運(yùn)動(dòng)預(yù)知和運(yùn)動(dòng)準(zhǔn)備的認(rèn)知過(guò)程［5］，是觀察皮質(zhì)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)運(yùn)動(dòng)預(yù)知的可靠且直接的神經(jīng)電生理學(xué)指標(biāo)，可用來(lái)描述腦卒中后運(yùn)動(dòng)預(yù)知皮質(zhì)活動(dòng)的調(diào)控機(jī)制［6］。有研究表明，慢性期腦卒中患者執(zhí)行偏癱手抓握運(yùn)動(dòng)時(shí)，表現(xiàn)為中央腦區(qū)CNV 波幅顯著增強(qiáng)，反應(yīng)時(shí)間明顯延長(zhǎng)，且中央腦區(qū)CNV 波幅增加與更大的響應(yīng)啟動(dòng)效應(yīng)相關(guān)［2］。但是，尚未有亞急性期腦梗死患者運(yùn)動(dòng)預(yù)知與手功能相關(guān)的研究。 本研究探討亞急性期腦梗死患者運(yùn)動(dòng)預(yù)知的CNV 表現(xiàn)，以及CNV 與手功能的關(guān)系，以期闡明腦梗死運(yùn)動(dòng)預(yù)知過(guò)程中大腦皮層興奮性與手功能的相關(guān)關(guān)系。

1 臨床資料

1.1 病例選擇標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 符合2011 年中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2010》中有關(guān)腦梗死的診斷標(biāo)準(zhǔn)［7］，并經(jīng)CT 或MRI 確診。

1.1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.2.1 對(duì)照組 ①年齡40～80 歲；②既往無(wú)腦血管病史的健康人；③無(wú)重度認(rèn)知功能障礙，經(jīng)簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查表（mini-mental state examination，MMSE）評(píng)定，MMSE 評(píng)分≥21 分；④無(wú)腦機(jī)接口史。

1.1.2.2 試驗(yàn)組 ①年齡40～80 歲；②單側(cè)皮質(zhì)和皮質(zhì)下病變引起的腦梗死患者；③首次發(fā)病，并伴上肢偏癱；④病史1～6 個(gè)月；⑤患手Brunnstrom分期Ⅲ～Ⅳ期，手指屈伸角度≥10°；⑥能獨(dú)立坐30 min 以上；⑦無(wú)重度認(rèn)知功能障礙，MMSE 評(píng)分≥21 分；⑧無(wú)腦機(jī)接口史；⑨患者知曉研究方案，并自愿簽署知情同意書(shū)。

1.1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.3.1 對(duì)照組 ①有精神病史、癡呆病史，或存在認(rèn)知功能障礙／失語(yǔ)，不能表述者；②有影響上肢功能障礙的病史，如風(fēng)濕病、痛風(fēng)、骨折等。

1.1.3.2 試驗(yàn)組 ①病灶在小腦、腦干或雙側(cè)腦損害；②有嚴(yán)重的偏側(cè)空間忽略者；③其余排除標(biāo)準(zhǔn)同對(duì)照組。

1.2 一般資料

試驗(yàn)組選擇2017 年1 月—2018 年3 月在中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院住院的亞急性期腦梗死患者25 例，對(duì)照組選擇性別、年齡與之相匹配的健康中老年人25 例，2 組性別、年齡等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表1。 本研究經(jīng)中山大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過(guò)（批號(hào)：〔2014〕88）。

表1 2 組一般資料比較（±s）Table 1 Comparison of general data between two groups （±s）

表1 2 組一般資料比較（±s）Table 1 Comparison of general data between two groups （±s）

組別對(duì)照組試驗(yàn)組n 男女25 25 14 14 11 11年齡／歲53.8±7.9 55.2±8.4

2 方 法

2.1 觀察指標(biāo)

2.1.1 腦電數(shù)據(jù)采集 在中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院腦電功能信息試驗(yàn)室的聲學(xué)屏蔽室內(nèi)進(jìn)行腦電數(shù)據(jù)采集。 被測(cè)試者端坐桌子前，采集過(guò)程中保持雙肩前屈0°～10°，肘關(guān)節(jié)屈曲50°，前臂放在桌上，腕關(guān)節(jié)保持中立位， 使得雙手掌在桌面上進(jìn)行抓握。被測(cè)試者眼睛距離顯示器約50 cm，雙眼在顯示器中心水平，保持注意力集中，手掌按照提示運(yùn)動(dòng)。 采集過(guò)程中盡量減少眼球或頭部等部位運(yùn)動(dòng)。

2.1.1.1 試驗(yàn)任務(wù)和流程 試驗(yàn)前被測(cè)試者充分了解試驗(yàn)的方法和要求，閱讀指導(dǎo)語(yǔ)后進(jìn)行5～10 min練習(xí)，當(dāng)其熟悉試驗(yàn)流程以及正確率達(dá)到80%后正式開(kāi)始試驗(yàn)。 被測(cè)試者參與視聽(tīng)刺激任務(wù)：①屏幕中央呈現(xiàn)1 個(gè)白色注視點(diǎn)持續(xù)500 ms，隨后屏幕上顯示1 張圖片，提示被測(cè)試者進(jìn)行左手抓握或右手抓握任務(wù)，同時(shí)有聲音提示“左手抓握”或“右手抓握”（S1），受試者進(jìn)行運(yùn)動(dòng)準(zhǔn)備。②屏幕出現(xiàn)3 000 ms灰屏（S2），此時(shí)被測(cè)試者按照視聽(tīng)覺(jué)提示進(jìn)行左手或右手自主抓握，并保持該動(dòng)作不引起身體聯(lián)合反應(yīng)。③屏幕出現(xiàn)2 000 ms 黑屏，此時(shí)患者手指復(fù)原。④進(jìn)入下一個(gè)任務(wù)，2 種抓握任務(wù)隨機(jī)出現(xiàn)，左、右手各40 次，共80 次，試驗(yàn)范式見(jiàn)圖1。

2.1.1.2 腦電信號(hào)采集 采用32 導(dǎo)QuickAmp 放大器（Brain Products 公司，型號(hào)：actiCHamp plus）和Ag／AgCl 電極帽（Brain Products 公司，型號(hào)：actiCAP）采集腦電信號(hào)。 電極按腦電圖國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)導(dǎo)聯(lián)10／20系統(tǒng)電極放置方法放置。 試驗(yàn)開(kāi)始前用導(dǎo)電膏填充在腦電電極與頭皮之間，保證試驗(yàn)過(guò)程中皮膚電阻低于5 kΩ。 設(shè)置腦電數(shù)據(jù)的采樣率為1 000 Hz。

2.1.1.3 腦電信號(hào)處理 采用BrainVision Analyzer 2.1 軟件進(jìn)行EEG 信號(hào)離線處理。 EEG 預(yù)處理包括：①變更參考電極：采用雙乳突的平均電位作為重新參考。 ②眼電糾正：根據(jù)記錄到的眼電信號(hào)FP1和FP2，ICA 去除眼電偽跡。 ③偽跡去除：去除腦電信號(hào)中的肌電干擾和眼動(dòng)偽跡。④濾波：設(shè)定0.1～30 Hz 帶通濾波。 ⑤分段：以S1 出現(xiàn)前500 ms 至S1 出現(xiàn)后3 000 ms 的刺激鎖定ERP 信號(hào)。 ⑥基線矯正：將S1 前200 ms 的腦電信號(hào)作為基線，每個(gè)EEG 分段的全部數(shù)據(jù)減去對(duì)應(yīng)的基線值。⑦疊加平均：根據(jù)刺激類型（左手抓握和右手抓握）進(jìn)行疊加平均，得到每個(gè)被測(cè)試者在2 種刺激類型下的CNV。⑧測(cè)量CNV 潛伏期：檢測(cè)Cz 電極CNV 波形上升之前最后一次越過(guò)零點(diǎn)的時(shí)間。 ⑨檢測(cè)CNV波幅：測(cè)量1 000～2 000 ms 時(shí)間窗內(nèi)CNV 最大波幅。 ⑩電極翻轉(zhuǎn)： 將右側(cè)梗死灶患者的F3 和F4、C3 和C4 電極進(jìn)行翻轉(zhuǎn)。

2.1.1.4 感興趣區(qū)選擇 有研究發(fā)現(xiàn)，額葉和初級(jí)運(yùn)動(dòng)皮層激活是CNV 的主要來(lái)源［8］，故本研究選取6 個(gè)腦電電極作為關(guān)注電極：①左半球：F3 和C3；②右半球：F4 和C4；③中央腦區(qū)：Fz 和Cz。 其中，F(xiàn)3、F4 和Fz 位于額葉，C3、C4 和Cz 位于初級(jí)運(yùn)動(dòng)皮層。 見(jiàn)圖2。

圖1 視聽(tīng)試驗(yàn)范式示意圖Figure 1 Experimental trial sequence

圖2 感興趣電極位置Figure 2 The location of the six electrodes of interest

2.1.2 手功能評(píng)價(jià) 采用上肢動(dòng)作研究量表（action research arm test，ARAT）評(píng)價(jià)腦梗死患者手功能［9］。該量表包括抓握、握持、夾持和全身運(yùn)動(dòng)等共19 項(xiàng)。每個(gè)測(cè)試項(xiàng)目0～3 分，總分57 分，分?jǐn)?shù)越高表示手功能越好。

2.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 21.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。 計(jì)量資料符合正態(tài)分布采用（±s）表示，腦電數(shù)據(jù)的潛伏期和波幅采用混合模型方差分析（mixed model ANOVA analysis），設(shè)置試驗(yàn)任務(wù)和電極為組內(nèi)因素，組別為組間因素。 如果數(shù)據(jù)不滿足球形檢驗(yàn)，采用Greenhouse-Geisser 校正P值和F值。 如果組內(nèi)因素和組間因素存在交互效應(yīng)，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)。 電極的多重比較采用Bonferroni 校正顯著性，校正顯著性水平為α＝0.05÷6＝0.008。 采用Spearman 秩相關(guān)分析研究CNV 波幅和ARAT 的相關(guān)性，其中r＝0.0～0.2為極弱相關(guān)，r＝0.2～0.4 為弱相關(guān)，r＝0.4～0.7 為中度相關(guān)，r＝0.7～1 為高度相關(guān)［10］。 計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 結(jié) 果

3.1 2 組CNV 潛伏期比較

見(jiàn)圖3。

圖3 2 組右手抓握和左手抓握CNV 潛伏期比較Figure 3 Comparison of the CNV latency between the two groups

3.2 CNV 波幅比較

3.2.1 2 組執(zhí)行左、右手抓握任務(wù)CNV 波幅比較

3.2.1.1 2 組執(zhí)行右手抓握任務(wù)比較 見(jiàn)表2、圖4。

圖4 2 組執(zhí)行右手抓握任務(wù)時(shí)CNV 波幅平均總曲線Figure 4 CNV amplitude during right hand movement between two groups

表2 2 組執(zhí)行右手抓握任務(wù)時(shí)關(guān)注電極CNV 波幅比較（±s）Table 2 Comparison of CNV amplitude during right hand grasp between two groups （±s）

表2 2 組執(zhí)行右手抓握任務(wù)時(shí)關(guān)注電極CNV 波幅比較（±s）Table 2 Comparison of CNV amplitude during right hand grasp between two groups （±s）

注：與對(duì)照組比較，1） P＜0.01。Note: Compared with the control group, 1) P＜0.01.

對(duì)照組-7.830±8.010-7.055±9.056-7.173±6.047-8.616±6.943-7.010±9.533-6.450±7.190電極C3 Cz C4 F3 Fz F4試驗(yàn)組-14.057±16.0371）-14.112±17.9941）-11.713±15.9351）-11.942±16.4221）-12.387±15.4541）-11.063±15.9731）

3.2.1.2 2 組執(zhí)行左手抓握任務(wù)比較 見(jiàn)表3、圖5。

表3 2 組執(zhí)行左手抓握任務(wù)時(shí)關(guān)注電極CNV 波幅比較（±s）Table 3 Comparison of CNV amplitude during left hand grasp between two groups （±s）

表3 2 組執(zhí)行左手抓握任務(wù)時(shí)關(guān)注電極CNV 波幅比較（±s）Table 3 Comparison of CNV amplitude during left hand grasp between two groups （±s）

注：與對(duì)照組比較，1） P＜0.01。Note: Compared with the control group, 1) P＜0.01.

對(duì)照組-7.826±3.529-7.727±6.187-8.566±5.644-6.869±5.986-8.587±6.364-7.973±5.029電極C3 Cz C4 F3 Fz F4試驗(yàn)組-12.250±14.1801）-15.453±11.2621）-14.165±14.9231）-12.932±11.3181）-15.800±11.1531）-12.017±11.4611）

3.2.2 試驗(yàn)組執(zhí)行右手、左手抓握任務(wù)時(shí)CNV 波幅比較 見(jiàn)圖6。

3.3 試驗(yàn)組CNV 波幅與ARAT 相關(guān)性

見(jiàn)圖7。

4 討 論

腦梗死后上肢運(yùn)動(dòng)功能障礙主要表現(xiàn)在運(yùn)動(dòng)控制障礙和運(yùn)動(dòng)器官的協(xié)調(diào)障礙，如伸手觸碰或手掌抓握功能障礙，導(dǎo)致吃飯、穿衣和洗漱等日常生活活動(dòng)執(zhí)行控制障礙。 有研究顯示，雖經(jīng)積極康復(fù)治療，但仍有60%患者存在不同程度的上肢功能障礙［11］，嚴(yán)重影響腦梗死患者的日常生活活動(dòng)能力和社會(huì)參與。 運(yùn)動(dòng)預(yù)知是認(rèn)知功能的關(guān)鍵組成部分，是運(yùn)動(dòng)控制的高級(jí)功能。 研究發(fā)現(xiàn)，急性期腦卒中患者缺乏對(duì)握力控制的預(yù)知過(guò)程，在執(zhí)行持物運(yùn)動(dòng)時(shí)產(chǎn)生明顯增加的握力［12］。 慢性期腦卒中患者由于缺乏對(duì)偏癱手的運(yùn)動(dòng)預(yù)知，對(duì)干擾力的反應(yīng)比正常人遲緩，并且在干擾力突然移除時(shí)表現(xiàn)出更小的后效應(yīng)［13］。 因此，腦卒中患者缺乏與手掌抓握有關(guān)的上肢運(yùn)動(dòng)預(yù)知能力。 本研究主要分析亞急性腦梗死患者和健康中老年人執(zhí)行提示下的右手抓握和左手抓握任務(wù)時(shí)運(yùn)動(dòng)預(yù)知的皮質(zhì)激活特征，探討腦梗死對(duì)運(yùn)動(dòng)預(yù)知的影響，并通過(guò)比較腦梗死患者執(zhí)行抓握任務(wù)時(shí)損傷側(cè)和非損傷側(cè)皮質(zhì)區(qū)的皮層興奮性及其與手功能的關(guān)系，以期闡明腦梗死患者運(yùn)動(dòng)預(yù)知過(guò)程中大腦皮層興奮性與手功能的相關(guān)關(guān)系。

圖5 2 組執(zhí)行左手抓握任務(wù)時(shí)CNV 波幅平均總曲線Figure 5 CNV amplitudes during left hand movement between two groups

圖6 試驗(yàn)組執(zhí)行右手、左手抓握任務(wù)時(shí)CNV 波幅平均總曲線Figure 6 CNV amplitudes during right hand movement and left hand movement in the experimental group

4.1 腦梗死患者CNV 潛伏期縮短，運(yùn)動(dòng)預(yù)知時(shí)間延長(zhǎng)

CNV 潛伏期反映執(zhí)行運(yùn)動(dòng)時(shí)大腦計(jì)算所需要的時(shí)間［14］。 本研究結(jié)果顯示，亞急性期腦梗死患者表現(xiàn)出特殊的運(yùn)動(dòng)預(yù)知啟動(dòng)效應(yīng)，即執(zhí)行患手抓握任務(wù)和健手抓握任務(wù)時(shí)雙側(cè)皮質(zhì)運(yùn)動(dòng)區(qū)CNV 潛伏期均較對(duì)照組縮短，提示腦梗死患者運(yùn)動(dòng)預(yù)知啟動(dòng)提前，運(yùn)動(dòng)預(yù)知時(shí)間明顯長(zhǎng)于對(duì)照組。 提前出現(xiàn)的CNV 代表腦梗死患者需要較長(zhǎng)的神經(jīng)計(jì)算工作時(shí)間，以喚起充分的大腦興奮，從而誘發(fā)自上而下的運(yùn)動(dòng)指令。 此外，本研究還發(fā)現(xiàn)腦梗死患者執(zhí)行患手和健手抓握任務(wù)的CNV 潛伏期無(wú)明顯差異，這表明腦梗死患者患手和健手的運(yùn)動(dòng)準(zhǔn)備時(shí)間均延長(zhǎng)，大腦需要更長(zhǎng)的時(shí)間誘發(fā)運(yùn)動(dòng)的指令。

4.2 腦梗死患者CNV 波幅增加，大腦皮層代償性過(guò)度激活

研究發(fā)現(xiàn)，CNV 波幅代表大腦執(zhí)行動(dòng)作時(shí)的計(jì)算需求［15］。 由于腦梗死患者存在運(yùn)動(dòng)功能障礙，大腦對(duì)即將執(zhí)行的運(yùn)動(dòng)計(jì)算需求增加，大腦皮層在運(yùn)動(dòng)準(zhǔn)備時(shí)會(huì)出現(xiàn)代償性過(guò)度激活，表現(xiàn)為CNV 波幅增加［16］。 本研究結(jié)果顯示：①亞急性期腦梗死患者執(zhí)行患手和健手抓握任務(wù)時(shí)，在對(duì)側(cè)額葉和初級(jí)運(yùn)動(dòng)區(qū)、同側(cè)額葉和初級(jí)運(yùn)動(dòng)區(qū)以及中央腦區(qū)的CNV波幅均顯著高于對(duì)照組。 這提示，腦梗死患者在執(zhí)行患手抓握任務(wù)和健手抓握任務(wù)時(shí)大腦計(jì)算需求均增加。 這種雙側(cè)大腦半球激活水平增高可能與非損傷側(cè)大腦半球的代償性激活，損傷側(cè)大腦半球與非損傷側(cè)大腦半球之間缺乏交叉抑制有關(guān)［17］。②腦梗死患者執(zhí)行患手抓握任務(wù)時(shí)，在對(duì)側(cè)大腦額葉和初級(jí)運(yùn)動(dòng)區(qū)、同側(cè)額葉和初級(jí)運(yùn)動(dòng)區(qū)以及中央腦區(qū)觀察到過(guò)度激活，且兩側(cè)額葉和初級(jí)運(yùn)動(dòng)區(qū)激活程度差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 這提示，腦梗死患者執(zhí)行患手抓握任務(wù)時(shí)，沒(méi)有出現(xiàn)明顯的大腦半球偏側(cè)化，并且大部分激活來(lái)源于中央腦區(qū)、非損傷側(cè)額葉和初級(jí)運(yùn)動(dòng)區(qū)。 ③腦梗死患者雙側(cè)大腦半球CNV 波幅均顯著增高，可能與亞急性期腦卒中患者雙側(cè)大腦半球自適應(yīng)代償有關(guān)；而執(zhí)行患手和健手抓握運(yùn)動(dòng)時(shí)大腦半球CNV 波幅無(wú)明顯區(qū)別，這可能與非損傷側(cè)半球發(fā)生過(guò)度激活或兩半球間抑制失衡有關(guān)［18］。

圖7 腦卒中患者CNV 波幅與ARAT 的相關(guān)性Figure 7 Correlation between CNV amplitude with ARAT in stroke participants

4.3 CNV 波幅與ARAT 評(píng)分呈中度相關(guān)關(guān)系

有研究顯示，ARAT 評(píng)分越高表示偏癱患者上肢運(yùn)動(dòng)功能越好［8］。本研究結(jié)果顯示，腦卒中患者在執(zhí)行右手、左手抓握任務(wù)時(shí)，中央腦區(qū)、非損傷側(cè)額葉和初級(jí)運(yùn)動(dòng)區(qū)的CNV 波幅均與ARAT 評(píng)分呈中度相關(guān)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 這提示，亞急性期腦梗死患者大腦運(yùn)動(dòng)皮層激活程度與手功能障礙存在正相關(guān)關(guān)系，CNV 可能是腦梗死患者手功能障礙嚴(yán)重程度的神經(jīng)指標(biāo)，這也許能為腦梗死患者手功能康復(fù)訓(xùn)練效果評(píng)價(jià)提供新的評(píng)價(jià)指標(biāo)。

5 小 結(jié)

亞急性期腦梗死患者運(yùn)動(dòng)預(yù)知的神經(jīng)機(jī)制存在異常，執(zhí)行手掌抓握任務(wù)時(shí)大腦的計(jì)算需求增加，非損傷側(cè)額葉和初級(jí)運(yùn)動(dòng)區(qū)在運(yùn)動(dòng)預(yù)知過(guò)程中代償性過(guò)度激活，大腦皮層激活程度與手功能障礙之間存在相關(guān)關(guān)系。CNV 可能是腦梗死患者手功能障礙嚴(yán)重程度的神經(jīng)指標(biāo)。