雙相障礙Ⅰ型患者磁共振成像的研究進(jìn)展

楊 濤，陳 俊，方貽儒

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬精神衛(wèi)生中心臨床研究中心，上海 200030

雙相障礙（bipolar disorder，BD）是一類常見的精神疾病。我國BD 終生發(fā)病率約為0.6%，其中雙相障礙Ⅰ型（bipolar Ⅰdisorder，BD- Ⅰ）為0.4%，雙相障礙Ⅱ型（bipolar Ⅱdisorder，BD- Ⅱ）小于0.1%，雙相障礙未定型（bipolar disorder-not otherwise specified，BD-NOS） 約為0.1%[1]。然而，目前BD 的發(fā)病機(jī)制尚不明確，相關(guān)假說主要涉及遺傳、環(huán)境因素和細(xì)胞功能紊亂（如細(xì)胞凋亡、免疫炎癥、神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)營養(yǎng)因子、鈣離子信號通路、氧化和氮化應(yīng)激、能量代謝和膜轉(zhuǎn)運等），最終導(dǎo)致大腦發(fā)育和神經(jīng)可塑性異常、腦萎縮[2]，在神經(jīng)影像學(xué)研究中表現(xiàn)出相關(guān)大腦結(jié)構(gòu)和功能異常。Phillips 等[3]回顧并整合了大量多模態(tài)磁共振成像（multimodal magnetic resonance imaging，mMRI）研究，認(rèn)為BD 存在雙側(cè)前額葉-海馬-杏仁核情緒處理和情緒調(diào)節(jié)環(huán)路功能紊亂、左側(cè)腹內(nèi)側(cè)紋狀體-背外側(cè)和眶額皮層獎賞環(huán)路相關(guān)腦區(qū)結(jié)構(gòu)異常。而鋰鹽和丙戊酸鹽可以通過增加邊緣系統(tǒng)等腦區(qū)的體積并改變白質(zhì)微結(jié)構(gòu)來實現(xiàn)心境的穩(wěn)定作用[4-5]，同時該類抗精神病藥還會影響任務(wù)狀態(tài)下前額葉的激活水平。說明這些結(jié)構(gòu)與功能的改變是BD 患者出現(xiàn)情感不穩(wěn)、情緒調(diào)節(jié)異常及冒險行為等臨床表現(xiàn)的潛在神經(jīng)影像學(xué)機(jī)制。

然而，BD 存在不同亞型，其中BD- Ⅰ具有明確且典型的躁狂發(fā)作史，而BD- Ⅱ、BD-NOS 的臨床表現(xiàn)與BD- Ⅰ存在差異，且其輕躁狂發(fā)作特征與單相抑郁混合特征或焦慮癥狀的鑒別更困難，可能會使樣本異質(zhì)性較大，從而導(dǎo)致神經(jīng)影像學(xué)研究結(jié)果一致性不佳。本文對近5 年來BD- Ⅰ相關(guān)MRI 研究進(jìn)行綜述，希望從一致性較高的樣本中了解BD 的神經(jīng)病理機(jī)制，為將來臨床轉(zhuǎn)化提供一定的線索。

1 結(jié)構(gòu)磁共振成像

Strakowski 等[6]提出了一個一致性的神經(jīng)解剖模型，認(rèn)為BD 的認(rèn)知情感癥狀與邊緣系統(tǒng)、杏仁核、腦島、眶額葉皮層（orbitofrontal cortex，OFC）、背外側(cè)前額葉皮層（dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC）等腦區(qū)相關(guān)?；隗w素的形態(tài)學(xué)分析（voxel-based morphometry，VBM）結(jié)果顯示，BD- Ⅰ心境穩(wěn)定期患者左側(cè)OFC、顳極上部和腦島的灰質(zhì)體積顯著低于健康對照（healthy controls，HCs）[7]，左側(cè)海馬體積減小，以前頭側(cè)及內(nèi)側(cè)邊緣區(qū)域為主[8]。而大腦結(jié)構(gòu)改變或許在出現(xiàn)臨床癥狀前就已經(jīng)開始。Sar??i?ek 等[9]和Yalin 等[10]對心境穩(wěn)定期BD- Ⅰ患者和其健康一級親屬、HCs 進(jìn)行的比較研究顯示，健康一級親屬的左側(cè)旁海馬、緣上回體積高于HCs，顳上回皮層表面積增加；腦溝指數(shù)（sulcal index，SI）是一個反映神經(jīng)發(fā)育過程的間接指標(biāo)，研究[11]顯示，發(fā)病年齡更早的BD- Ⅰ患者右側(cè)DLPFC 局部SI 比發(fā)病年齡晚的患者更高，說明BD- Ⅰ患者在神經(jīng)發(fā)育階段的負(fù)荷較高。為期 2 年的青少年BD- Ⅰ患者隨訪研究[12-13]顯示，腦島、OFC、前額葉喙部及DLPFC 體積隨著時間推移而減少，躁狂發(fā)作會使DLPFC 和額下回體積下降更明顯。以上線索或可說明遺傳因素在神經(jīng)發(fā)育中具有重要作用，BD- Ⅰ高危人群在神經(jīng)發(fā)育早期通過代償作用尚能維持正常的腦功能水平，發(fā)病后代償機(jī)制失效，出現(xiàn)以前額-邊緣神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)為主的關(guān)鍵腦區(qū)結(jié)構(gòu)異常。隨著病情發(fā)展及躁狂發(fā)作的出現(xiàn)，大腦結(jié)構(gòu)損害越明顯，在臨床上表現(xiàn)出情感和認(rèn)知癥 狀群。

BD- Ⅰ與BD- Ⅱ的臨床表現(xiàn)存在明顯差異，或許意味著存在亞型特異性病理生理機(jī)制。Toma 等[14]在青少年BD 患者中進(jìn)行的一項預(yù)實驗顯示，BD- Ⅱ組（n=16）前扣帶皮層、雙側(cè)額上回、左額側(cè)中回尾部皮層厚度稍低于BD- Ⅰ組（n=14）。而且Abé 等[15]還發(fā)現(xiàn)BD- Ⅱ患者（n=28）執(zhí)行功能與內(nèi)側(cè)前額葉、外側(cè)前額葉和枕區(qū)皮層厚度有關(guān)，BD- Ⅰ患者（n=49）中與認(rèn)知功能相關(guān)的腦區(qū)僅有左外側(cè)額上回。然而，大樣本神經(jīng)影像meta 分析[16-17]卻提示，無論是皮層厚度、皮層表面積，還是皮層下結(jié)構(gòu)體積，BD- Ⅰ和BD- Ⅱ之間均無統(tǒng)計學(xué)差異。因此，BD- Ⅰ和BD- Ⅱ在腦結(jié)構(gòu)上的差異還存在爭議。部分BD- Ⅰ患者會在病程中體驗到精神病性癥狀，使BD- Ⅰ與精神分裂癥（schizophrenia，SZ）的鑒別存在困難。一項研究[18]采用VBM 對34 名SZ 患者、17 名有精神病性癥狀史的穩(wěn)定期BD- Ⅰ患者和34 名HCs 進(jìn)行比較，結(jié)果顯示2 組患者均存在廣泛的額、顳、頂區(qū)體積下降，而SZ 患者雙側(cè)海馬后部、左側(cè)DLPFC 和左側(cè)小腦體積比BD- Ⅰ患者下降更明顯，有精神病性癥狀史的BD- Ⅰ患者背側(cè)前和膝下扣帶皮層的腦回指數(shù)較SZ 和HCs 高，SZ 患者前內(nèi)側(cè)額葉和OFC 腦回指數(shù)較HCs 高，說明2 組患者的神經(jīng)發(fā)育軌跡存在差異[19]。以上研究可能提示BD- Ⅰ患者與SZ 患者存在共同的大腦結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，但總體來說SZ 患者的受損腦區(qū)比BD- Ⅰ患者更加廣泛，且兩者又存在相對特異的改變；或許說明他們本質(zhì)上屬于2 種獨立的疾病，只是共享了一些共同的非特異性疾病因素。

目前BD- Ⅰ患者的治療以藥物為主，其中鋰鹽作為經(jīng)典的心境穩(wěn)定劑，在躁狂發(fā)作急性期和維持期治療中均作為一線推薦，具有良好的療效和安全性[20]。近年來，MRI研究發(fā)現(xiàn)鋰鹽對大腦結(jié)構(gòu)損害具有正性校正作用。López-Jaramillo 等[21]的研究顯示，使用鋰鹽治療2 年的BD- Ⅰ患者（n=16）雙側(cè)杏仁核、雙側(cè)丘腦和左側(cè)海馬體積均高于未用藥患者（n=16），鋰鹽治療超過2 年時雙側(cè)海馬和杏仁核體積與HCs 無顯著差異[22]，其中海馬體積改變以前下托、下托、海馬角（cornu ammonis，CA）2-3 區(qū)和CA4 區(qū)齒狀回的體積為主[23]。部分抗精神病藥也是治療BD- Ⅰ的一線選擇，但對患者大腦結(jié)構(gòu)的影響與鋰鹽相反。Abramovic 等[24]發(fā)現(xiàn)使用抗精神病藥治療的BD- Ⅰ患者（n=114）海馬和緣上回體積比未使用抗精神病藥治療的患者（n=134）更小，說明抗精神病藥與鋰鹽的神經(jīng)機(jī)制可能存在差異。然而，關(guān)于藥物對BD- Ⅰ患者大腦結(jié)構(gòu)的研究以鋰鹽為主，樣本量都比較小，以丙戊酸鹽為主的抗癲癇藥和抗精神病藥的研究還比較少，且結(jié)論也不一致，缺乏藥物相關(guān)的縱向研究，這或許是將來的研究方向 之一。

2 彌散張量成像

大腦神經(jīng)纖維由神經(jīng)元的軸突與少突膠質(zhì)細(xì)胞包繞形成的髓鞘組成，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)聚集成為大腦白質(zhì)，是各腦區(qū)之間功能整合的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。Bauer 等[25]對比了38名BD- Ⅰ患者和24 名HCs 的白質(zhì)結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)BD- Ⅰ患者右側(cè)皮質(zhì)脊髓束、左側(cè)上縱束、左側(cè)額枕下束、小鉗的部分各向異性（fractional anisotropy，F(xiàn)A）值降低，右側(cè)皮質(zhì)脊髓束、雙側(cè)額枕束徑向擴(kuò)散系數(shù)（radial diffusivity，RD）值增加，說明BD- Ⅰ患者存在廣泛的白質(zhì)完整性損害。這些白質(zhì)微結(jié)構(gòu)異常與患者的臨床癥狀有關(guān)。BD- Ⅰ患者通常有生物節(jié)律紊亂的表現(xiàn)，主要是睡眠覺醒節(jié)律異常，甚至可以作為復(fù)發(fā)的早期征象之一。有研究[26]基于纖維束示蹤的空間統(tǒng)計分析顯示，BD- Ⅰ抑郁發(fā)作期的患者胼胝體、扣帶回、鉤束、左側(cè)上縱束、下縱束、額枕束、丘腦輻射、冠狀輻射、內(nèi)囊的晶狀體后部和皮質(zhì)脊髓束的FA 值與入睡時間、總睡眠時間呈正相關(guān)，說明睡眠覺醒節(jié)律的維持與各腦區(qū)的功能協(xié)調(diào)緊密相關(guān)。BD- Ⅰ患者的另一個值得關(guān)注的臨床特征是沖動和冒險行為。即使在心境穩(wěn)定期，BD- Ⅰ患者的冒險行為和沖動特征也高于HCs，且冒險行為與右側(cè)扣帶的完整性呈負(fù)相關(guān)（r= -0.420，P=0.003）[27]。從以上證據(jù)不難看出，雖然白質(zhì)結(jié)構(gòu)完整性與臨床癥狀相關(guān)，但缺乏特異性，或許說明腦區(qū)間雖然存在功能差異，但高級功能的實現(xiàn)有賴于各腦區(qū)之間的功能整合。因此，有研究人員通過彌散張量成像數(shù)據(jù)對大腦結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行重建。對216 名BD- Ⅰ患者和144 名HCs 的結(jié)構(gòu)連接組學(xué)分析[28]發(fā)現(xiàn)，BD- Ⅰ患者的全局效率下降了4.4%，主要是因為半球間的連接強(qiáng)度降低了13%，“富人俱樂部”（rich-club）連接與HCs 無顯著差異；對42 名心境穩(wěn)定期BD- Ⅰ患者和43 名HCs 的比較研究[29]顯示，患者額葉、枕葉的集聚系數(shù)和全局效率下降，而rich-club 連接密度輕度下降，在70%組閾值（group threshold）下，BD- Ⅰ患者的rich-club 缺少2 個重要的中心腦區(qū)——額上回和丘腦，它們也是額葉-邊緣環(huán)路的關(guān)鍵組成部分。以上信息說明，BD- Ⅰ患者白質(zhì)纖維完整性損害，使以其為連接通路的腦區(qū)所組成的神經(jīng)環(huán)路功能異常，從而在臨床上表現(xiàn)出情感、認(rèn)知、生物節(jié)律和沖動控制等方面的癥狀。

近年來，也有研究人員從遺傳、環(huán)境、細(xì)胞、分子水平來探索影響B(tài)D- Ⅰ患者白質(zhì)完整性的因素。對27 名BD- Ⅰ患者、20 名BD- Ⅰ患者的健康同胞和29 名HCs 的比較研究[30]顯示，健康同胞與患者一樣，存在左側(cè)丘腦后輻射、穹窿FA 值下降，且健康同胞相應(yīng)腦區(qū)的FA 值處于BD- Ⅰ患者和HCs 之間，說明BD- Ⅰ患者的白質(zhì)微結(jié)構(gòu)損害存在遺傳學(xué)基礎(chǔ)。童年期虐待是BD- Ⅰ發(fā)病的危險因素之一，大約有30.6%的BD- Ⅰ患者遭受過童年期虐待，遠(yuǎn)高于HCs；這部分患者與未遭受童年期虐待的患者相比，會出現(xiàn)更為廣泛的白質(zhì)微結(jié)構(gòu)損害，從而使臨床癥狀更復(fù)雜[31]。有觀點認(rèn)為，基因和環(huán)境因素可從細(xì)胞和分子層面通過炎癥免疫機(jī)制介導(dǎo)神經(jīng)纖維損害。調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞是T 細(xì)胞的一個亞群，可以通過多種機(jī)制抑制免疫應(yīng)答，具有維持機(jī)體免疫平衡的重要作用。對25 名BD- Ⅰ抑郁發(fā)作患者和21 名HCs 進(jìn)行細(xì)胞分型與計數(shù)，結(jié)果[32]顯示，BD- Ⅰ患者循環(huán)調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞百分比增高，且與雙側(cè)上縱束、下縱束、額枕下束和胼胝體體部等白質(zhì)纖維的RD 值和平均彌散率（mean diffusivity，MD）增高有關(guān)。躁狂發(fā)作期患者CD4+T 細(xì)胞百分比增加，CD8+T 細(xì)胞及其效應(yīng)型記憶T 細(xì)胞亞群、終末分化效應(yīng)型記憶T 細(xì)胞和CD8+IFNγ+T 細(xì)胞百分比下降，且存在廣泛的FA 和RD 的改變，主要涉及胼胝體體部和冠狀輻射上部，這2 個腦區(qū)FA 值與CD8+CD28－CD45RA+T 細(xì)胞和CD8+IFNγ+T 細(xì)胞百分比呈中等和較強(qiáng)程度的正相關(guān)（r=0.485，P=0.041；r=0.487，P=0.040；r=0.611，P=0.007；r=0.661, P=0.003），這些亞群是易于組織遷移的終末分化效應(yīng)細(xì)胞，說明T 細(xì)胞可能在BD 患者白質(zhì)微結(jié)構(gòu)損害中起重要作用[33]。綜合以上，推測在遺傳易感性和生活境遇等環(huán)境因素的作用下，個體的免疫炎癥水平長期偏高，損傷白質(zhì)微結(jié)構(gòu)，從而影響大腦神經(jīng)環(huán)路功能，成為BD- Ⅰ患者發(fā)病的神經(jīng)基礎(chǔ)之一。

3 靜息態(tài)磁共振成像

大腦結(jié)構(gòu)的改變通常伴隨著功能的異常，最終表現(xiàn)為外顯行為的改變。通過靜息態(tài)磁共振成像分析[34]發(fā)現(xiàn)，即使僅有過1 次躁狂發(fā)作的青少年BD- Ⅰ患者（n=20），其杏仁核基底外側(cè)區(qū)與海馬和中央前回的功能連接（functional connectivity，F(xiàn)C）下降，而與楔前葉的FC 增強(qiáng)，其中右側(cè)杏仁核基底外側(cè)區(qū)-右側(cè)海馬FC 與患者的焦慮水平呈正相關(guān)（r=0.672，P=0.007），右側(cè)杏仁核基底外側(cè)區(qū)與右側(cè)楔前葉的FC 越強(qiáng)，患者對自身疾病的自知力越差（r=0.482，P=0.040），說明杏仁核相關(guān)靜息態(tài)FC 異常不僅影響情緒處理，還與自我意識密切相關(guān)。一項以腹側(cè)前扣帶回為種子點的FC 研究[35]顯示，與HCs相比，有精神病性癥狀史的穩(wěn)定期BD- Ⅰ患者，背內(nèi)側(cè)前額葉-腹側(cè)前扣帶回FC 降低（Cohen's d =-0.69），且與SZ 患者無顯著差異，而無精神病性癥狀史的患者FC 增強(qiáng)（Cohen's d =0.8），其中內(nèi)側(cè)前額葉皮層與扣帶回、OFC等形成皮層-皮層的網(wǎng)絡(luò)連接，參與情感、認(rèn)知調(diào)控，還與自我指涉有關(guān)，可能BD- Ⅰ與SZ 共享的某些神經(jīng)基礎(chǔ)具有程度上的差異。Zhou 等[36]采用全腦度中心性分析發(fā)現(xiàn)，BD- Ⅰ患者皮層區(qū)域的度中心性降低，但皮層下區(qū)域的度中心性顯著增加，并且皮層-皮層下度中心性的相關(guān)性顯著降低。大腦FC 隨著患者所處的疾病狀態(tài)而存在差異。對23 例躁狂發(fā)作期BD- Ⅰ患者、24 例心境穩(wěn)定期BD- Ⅰ患者和23 名HCs 進(jìn)行大尺度腦網(wǎng)絡(luò)分析[37]顯示，處于躁狂發(fā)作期的患者，背側(cè)注意網(wǎng)絡(luò)中頂葉、枕葉和額葉節(jié)點之間FC 高于心境穩(wěn)定期患者和HCs，默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)（default mode network，DMN）中背側(cè)額葉節(jié)點與其他節(jié)點的FC 也存在組間差異。繼而說明BD- Ⅰ患者各腦區(qū)之間的聯(lián)系紊亂，總體趨于松散，不利于功能整合。然而，目前BD- Ⅰ功能網(wǎng)絡(luò)相關(guān)研究中的被試處于不同心境狀態(tài)下，可能會對結(jié)果產(chǎn)生干擾，因此單一心境狀態(tài)下的功能網(wǎng)絡(luò)特征還有待于進(jìn)一步探索。

4 任務(wù)態(tài)功能磁共振成像

任務(wù)態(tài)功能磁共振成像采用特定的任務(wù)范式誘發(fā)大腦活動，記錄血氧水平依賴（blood oxygen level dependent，BOLD）信號，從而間接反映大腦的功能狀態(tài)。BD- Ⅰ患者在不同任務(wù)范式刺激下，多個腦區(qū)激活水平存在異常。n-back 是常用于反映工作記憶的任務(wù)范式，處于首次躁狂發(fā)作期的患者（n=31）在2-back 任務(wù)時，腹內(nèi)側(cè)前額葉（DMN 前部中心）激活水平下調(diào)較HCs（n=31）更少，雖然其與DMN 其他區(qū)域的FC 仍然存在，但與額上回的連接增強(qiáng)[38]。DMN 被認(rèn)為與內(nèi)在思維有關(guān)，在安靜狀態(tài)下激活，而在外界刺激作用下活動被抑制，從而使注意力資源從內(nèi)在轉(zhuǎn)向外界環(huán)境。BD- Ⅰ患者的DMN 在n-back任務(wù)中激活抑制失敗，可能正是患者出現(xiàn)認(rèn)知癥狀的因素之一。Caseras 等[39]將情緒圖片與n-back 任務(wù)結(jié)合來探索心境穩(wěn)定期BD 患者的情緒調(diào)節(jié)能力，發(fā)現(xiàn)在存在情緒干擾的情況下，BD- Ⅰ患者（n=16）反應(yīng)速度變慢，杏仁核、伏隔核和DLPFC 的BOLD 信號反應(yīng)增加，而前額葉與皮層下區(qū)域的負(fù)性FC 沒有增強(qiáng)；BD- Ⅱ患者（n=19）反應(yīng)速度無明顯改變，且前額葉-杏仁核負(fù)性FC 增強(qiáng)。采用表情圖片進(jìn)行情緒調(diào)節(jié)任務(wù)時，穩(wěn)定期BD- Ⅰ患者（n=22）在認(rèn)知重評過程中杏仁核激活水平下調(diào)受損，其與眶額皮層的負(fù)性FC 甚至出現(xiàn)反轉(zhuǎn)，說明前額葉與情感控制有關(guān)的腦區(qū)可能受損[40]。值得注意的是，在反應(yīng)抑制Go/NoGo范式中，穩(wěn)定期BD- Ⅰ患者（n=32）做NoGo 任務(wù)時，BA47 區(qū)激活水平明顯低于做Go 任務(wù)[41]。BA47 區(qū)主要為OFC 區(qū)域，與語義加工、認(rèn)知功能和認(rèn)知評價密切相關(guān)。以上證據(jù)或許說明，反應(yīng)抑制相關(guān)腦區(qū)在腦網(wǎng)絡(luò)中具有調(diào)控作用，其活動水平異常會導(dǎo)致關(guān)聯(lián)腦區(qū)激活水平失調(diào)，尤其是與認(rèn)知情感相關(guān)的腦區(qū)過度活躍，從而使BD- Ⅰ患者在臨床上表現(xiàn)出認(rèn)知情感失調(diào)的癥狀。

5 結(jié)語與展望

綜上所述，MRI 研究結(jié)果顯示，BD- Ⅰ患者以前額葉、邊緣系統(tǒng)為主的認(rèn)知情感環(huán)路、獎賞環(huán)路相關(guān)腦區(qū)結(jié)構(gòu)改變，抑制相關(guān)腦區(qū)，使其功能異常，導(dǎo)致大腦功能失衡，從而出現(xiàn)相應(yīng)的臨床癥狀，且不同的臨床癥狀可能存在不同的神經(jīng)基礎(chǔ)。然而，正是由于BD- Ⅰ患者的臨床癥狀豐富，即使同一患者每次發(fā)作的癥狀也存在差異，且藥物、疾病狀態(tài)等對大腦結(jié)構(gòu)和功能的影響、研究方法的差異、樣本量偏小等因素，使BD- Ⅰ的MRI 研究結(jié)果仍存在爭議，應(yīng)用神經(jīng)生物標(biāo)志物進(jìn)行疾病的診斷、治療選擇和療效預(yù)測的進(jìn)展也不盡如人意。因此未來仍需要高質(zhì)量的磁共振成像研究，甚至可以建立大樣本的隊列，以期得到更可靠的結(jié)論。

通過以上綜述，我們還發(fā)現(xiàn)無論是BD- Ⅰ、BD- Ⅱ還是SZ，均存在一定程度的神經(jīng)病理機(jī)制重疊。因此，有研究者[42]從生物標(biāo)志物的角度進(jìn)行分類研究，發(fā)現(xiàn)采用灰質(zhì)密度可將SZ 和BD 患者分為3 個類型，且該生物學(xué)分型較傳統(tǒng)的診斷分類具有更好的區(qū)分度。說明根據(jù)生物標(biāo)志物進(jìn)行分類分型或許可靠性更高。未來或可嘗試跨病種的生物學(xué)分類分型方法，并采用相應(yīng)的神經(jīng)生物學(xué)標(biāo)志物預(yù)測治療結(jié)局，從而幫助臨床醫(yī)生選擇特異性的治療方案。

參·考·文·獻(xiàn)

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