膝關(guān)節(jié)關(guān)節(jié)腔內(nèi)藥物注射治療KOA 的進(jìn)展*

李輝明 魏國俊 丁玉芬 王志勇 董林 田繼東 安杰 汪信德

（甘肅省中醫(yī)院 蘭州730050）

膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎（Knee Osteoarthritis, KOA）是一種退行性關(guān)節(jié)疾病[1]，病程進(jìn)展緩慢，嚴(yán)重者甚至?xí)?dǎo)致殘疾[2]，是中老年群體的常見病[3]，我國約有8.1%的人群患有不同程度的KOA[4]。該病以關(guān)節(jié)疼痛、畸形、活動(dòng)受限為主要臨床表現(xiàn)，病情逐漸加重，纏綿難愈。 膝關(guān)節(jié)人工關(guān)節(jié)置換術(shù)被認(rèn)為是治療晚期KOA 的金標(biāo)準(zhǔn)[5]，但是由于關(guān)節(jié)假體壽命的限制，小于55歲的患者較老年患者有高達(dá)5倍的翻修風(fēng)險(xiǎn)。 因此青中年患者行膝關(guān)節(jié)置換術(shù)要考慮人工假體翻修問題[6]，這些問題將會給患者造成沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和巨大的肢體痛苦，同時(shí)也增加了醫(yī)生在治療上的困難。 關(guān)節(jié)腔內(nèi)藥物注射治療KOA 具有療效顯著、操作簡單的優(yōu)勢，特別是對于年輕的KOA 患者及早期KOA 患者，該療法具有較高的成本效益。 現(xiàn)將近年關(guān)節(jié)腔藥物注射治療KOA 的臨床報(bào)道綜述如下：

1 臨床治療

1.1 單一藥物關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射 單一藥物關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射治療KOA 是指采用一種藥物關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射，近年來臨床應(yīng)用較為廣泛的是玻璃酸鈉、富血小板血漿（Platelet-rich Plasma, PRP）、骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞、臭氧、人臍帶骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）等。大量的文獻(xiàn)表明關(guān)節(jié)腔內(nèi)藥物注射對輕中度KOA 患者療效較好。 王加俊等[7]臨床采用關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射PRP治療KOA 患者40例， 觀察組予PRP 關(guān)節(jié)腔注射，對照組予玻璃酸鈉關(guān)節(jié)腔注射，治療4周，通過臨床療效統(tǒng)計(jì)、Rasmussen 膝關(guān)節(jié)功能分級、臨床癥狀積分來評估臨床效果，并比較兩組患者外周血白細(xì)胞介素-6（IL-6）、白細(xì)胞介素-17（IL-17）、白細(xì)胞介素-23（IL-23）、轉(zhuǎn)化生長因子-β1（TGF-β1）水平，結(jié)果顯示觀察組總有效率（95.0%） 明顯高于對照組（60.0%），兩組患者癥狀積分、Rasmussen 分級評分、臨床癥狀積分及相關(guān)細(xì)胞因子的表達(dá)水平明顯改善，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。 謝磊等[8]采用PRP 膝關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射治療KOA 患者20例， 治療6個(gè)月，患者疼痛視覺模擬評分法（VAS）評分、膝關(guān)節(jié)主觀評價(jià)表（IKDC）評分比治療前明顯改善。梁建基等[9]臨床收集26例輕、中度KOA 患者骨髓15ml，獲取骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞， 實(shí)驗(yàn)組關(guān)節(jié)腔注射自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞，對照組注射安慰劑，檢測兩組關(guān)節(jié)液中白細(xì)胞介素-1（IL-1）、白細(xì)胞介素-10（IL-10）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α） 等水平， 并采用膝關(guān)節(jié)WOMAC 評分量表評價(jià)治療前后膝關(guān)節(jié)功能。 治療1個(gè)療程后與對照組比較，實(shí)驗(yàn)組IL-10水平顯著上升，其余上述關(guān)節(jié)液細(xì)胞因子指標(biāo)明顯下降，結(jié)果表明自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射治療輕中度KOA 療效良好。陳波等[10]研究中，110例患者同時(shí)服用塞來昔布， 觀察組55例關(guān)節(jié)腔注射透明質(zhì)酸鈉，對照組55例關(guān)節(jié)腔注射生理鹽水，采用KOA 嚴(yán)重性指數(shù)（ISOA）評價(jià)臨床療效，同時(shí)檢測膝關(guān)節(jié)關(guān)節(jié)液白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）水平，結(jié)果顯示觀察組ISOA 評分及IL-1β 水平均明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 王亞莉等[11]研究中，18例觀察組KOA患者關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞，18例對照組KOA 患者關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射玻璃酸鈉，隨訪6個(gè)月，結(jié)果治療組患者半年內(nèi)Lysholm 評分、WOMAC 評分、SF-36評分均優(yōu)于對照組（P＜0.05）。姚東文等[12]采用關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射臭氧治療早、中、晚期KOA 患者，將90例患者根據(jù)患者關(guān)節(jié)的嚴(yán)重程度分為早期組（A 組30例）、中期組（B 組30例）、晚期組（C 組30例），三組患者膝關(guān)節(jié)腔內(nèi)均注射臭氧，每隔4天注射1次，3次為1個(gè)療程，治療前及治療后1周、1個(gè)月、3個(gè)月， 采用VAS 評分評價(jià)好轉(zhuǎn)率，Lysholm評分評價(jià)臨床療效。 結(jié)果顯示A 組、B 組治療后1周、1個(gè)月、3個(gè)月VAS 評分、Lysholm 評分比較，無顯著性差異，C 組治療后VAS 評分、Lysholm 評分與A 組、B 組比較均有顯著性差異， 基于上述依據(jù)得出結(jié)論， 臭氧關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射治療KOA 在臨床癥狀緩解方面療效顯著，尤其對早、中期KOA 患者療效更佳。

1.2 混合藥物關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射 混合藥物關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射治療KOA 是指采用2種或2種以上藥物關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射。 目前文獻(xiàn)報(bào)道該類治療方法主要使用的藥物是玻璃酸鈉、糖皮質(zhì)激素、局麻藥、維生素等，且更多的文獻(xiàn)支持混合藥物關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射療效優(yōu)于單一藥物關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射。馬玲等[13]對治療組40例KOA患者采用混合藥物關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射治療，將一定量的利多卡因、維生素B12、地塞米松棕櫚酸酯溶于氯化鈉溶液配置成混合注射液后關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射；對照組40例患者采用中藥涂擦法治療； 空白對照組20例不做任何處理。 治療1個(gè)月，結(jié)果顯示與對照組、空白組比較， 治療組VAS 評分、Lysholm 評分均顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 周衛(wèi)民[14]對實(shí)驗(yàn)組72例KOA 患者采用臭氧聯(lián)合玻璃酸鈉膝關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射治療，對照組52例KOA 患者采用單純玻璃酸鈉關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射治療，結(jié)果顯示兩組患者不同觀察時(shí)間段的VAS 評分及Lysholm 膝關(guān)節(jié)評分均較治療前明顯好轉(zhuǎn)，且聯(lián)合注射組優(yōu)于單純注射組。 賀涓涓等[15]采用在超聲引導(dǎo)下，髕上囊注射玻璃酸鈉聯(lián)合復(fù)方倍他米松治療KOA 患者41例， 結(jié)果注射后1周、1個(gè)月、3個(gè)月后VAS 評分、WOMAC 評分較治療前下降，Lysholm 評分較治療前提高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。 黃凱華等[16]將101例KOA 患者隨機(jī)分為三組，A 組37例注射透明質(zhì)酸，B 組33例注射富血小板血漿，C 組31例采用上述兩種藥物聯(lián)合治療。 結(jié)果治療后1、3、6個(gè)月三組膝關(guān)節(jié)損傷和骨關(guān)節(jié)炎評分（KOOS） 各項(xiàng)評分均明顯高于治療前，且聯(lián)合治療組療效優(yōu)于單一治療組。

2 治療機(jī)理

2.1 潤滑關(guān)節(jié)，減輕摩擦 大量文獻(xiàn)報(bào)道，關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射玻璃酸鈉具有潤滑關(guān)節(jié)、減輕關(guān)節(jié)摩擦的作用。 KOA 患者關(guān)節(jié)滑膜退變，滑膜自身產(chǎn)生滑液的能力下降甚至消失，軟骨間缺乏足夠的滑液，從而導(dǎo)致關(guān)節(jié)軟骨間摩擦力增加，關(guān)節(jié)機(jī)械應(yīng)力和關(guān)節(jié)承載功能減弱，隨著時(shí)間的推移，關(guān)節(jié)軟骨逐漸變薄，從而導(dǎo)致活動(dòng)時(shí)關(guān)節(jié)疼痛。

玻璃酸鈉是關(guān)節(jié)滑液的重要組成成分[17]，主要由單核吞噬細(xì)胞和滑膜內(nèi)襯細(xì)胞分泌產(chǎn)生[18]，與蛋白質(zhì)充分結(jié)合后合成蛋白復(fù)合物，游離于關(guān)節(jié)液中，具有潤滑關(guān)節(jié)的作用。 玻璃酸鈉膝關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射治療KOA， 是通過外源性補(bǔ)充關(guān)節(jié)腔滑液的方法，使關(guān)節(jié)腔內(nèi)玻璃酸鈉的含量增加，提高關(guān)節(jié)潤滑度，減輕關(guān)節(jié)軟骨間的摩擦，起到潤滑關(guān)節(jié)的作用，從而減輕關(guān)節(jié)疼痛，改善關(guān)節(jié)活動(dòng)功能[19]。

2.2 保護(hù)、修復(fù)關(guān)節(jié)軟骨 膝關(guān)節(jié)關(guān)節(jié)軟骨退變損傷是KOA 形成的核心環(huán)節(jié)[20]，關(guān)節(jié)軟骨損傷后修復(fù)能力有限[21]。 近年來人體組織工程修復(fù)研究不斷深入，再生醫(yī)學(xué)不斷發(fā)展，有文獻(xiàn)報(bào)道細(xì)胞生長因子在關(guān)節(jié)軟骨修復(fù)過程中發(fā)揮著重要的作用[22]。 PRP 是自體全血通過離心技術(shù)獲得的濃縮血小板， 這種血小板被激活后能夠釋放多種生長因子， 骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞被這些生長因子誘導(dǎo)后進(jìn)一步分化為成骨細(xì)胞和成軟骨細(xì)胞[23]。 其中TGF-β 通過增加軟骨細(xì)胞顯型表達(dá)和基質(zhì)合成，刺激軟骨組織新生，從而促進(jìn)關(guān)節(jié)軟骨再生[24]；血小板源性生長因子是一種具有豐富細(xì)胞外基質(zhì)的生長因子， 在組織愈合初期發(fā)揮著重要作用[25]，能夠降低軟骨聚集蛋白聚糖酶活性，促進(jìn)成纖維細(xì)胞和透明軟骨細(xì)胞的趨化和有絲分裂，進(jìn)而促進(jìn)關(guān)節(jié)軟骨修復(fù)[26]。部分文獻(xiàn)報(bào)道高濃度的PRP 可能更有利于軟骨的修復(fù)。

2.3 抑制炎癥反應(yīng) 炎癥反應(yīng)在KOA 進(jìn)展過程中發(fā)揮著重要作用， 炎癥介質(zhì)可誘導(dǎo)膝關(guān)節(jié)關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞凋亡，從而導(dǎo)致關(guān)節(jié)軟骨退化[27]。 前沿文獻(xiàn)報(bào)道，核因子-κB（NF-κB）信號通路、MAPK 信號通路可被一些炎癥介質(zhì)激活[28]，從而使其下游的細(xì)胞因子如IL-1β、TNF-α 等的表達(dá)增加，刺激滑膜軟骨細(xì)胞和成纖維細(xì)胞產(chǎn)生炎癥介質(zhì)， 進(jìn)而降解細(xì)胞外基中的蛋白多糖和膠原， 使關(guān)節(jié)軟骨的合成和降解失衡，從而導(dǎo)致KOA 的形成[29]。

咸杰等[30]通過誘發(fā)建立家兔OA 模型，采用自體PRP 兔關(guān)內(nèi)腔內(nèi)注射，使用高倍顯微鏡觀察家兔OA 模型關(guān)節(jié)軟骨的組織結(jié)構(gòu)、細(xì)胞數(shù)量等情況，發(fā)現(xiàn)PRP 可抑制局部炎癥介質(zhì)和降低環(huán)氧化酶的表達(dá)， 促進(jìn)受損軟骨修復(fù)和局部血管再生。 同時(shí)PRP不僅可上調(diào)干細(xì)胞因子及TNF-α 的表達(dá)，而且可阻斷NF-κB 的表達(dá)，從而減輕家兔AO 模型關(guān)節(jié)炎癥反應(yīng)。 也有文獻(xiàn)報(bào)道PRP 關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射能改善KOA 患者機(jī)體生物學(xué)環(huán)境，但不能逆轉(zhuǎn)KOA 的病理過程[31]。地塞米松、復(fù)方倍他米松等糖皮質(zhì)激素具有抑制炎性滲出， 降低血管的通透性， 減輕組織水腫，抑制免疫反應(yīng)及組織纖維化的作用，從而發(fā)揮減輕炎癥反應(yīng)而止痛的作用。

3 討論

近年來關(guān)節(jié)腔內(nèi)藥物注射治療KOA 使用的藥物主要有玻璃酸鈉注射液、富血小板漿、少量的糖皮質(zhì)激素、自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞、臭氧、人臍帶MSCs 等。 較多的研究結(jié)果顯示關(guān)節(jié)腔內(nèi)混合藥物注射治療KOA 的療效優(yōu)于單純藥物關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射。 關(guān)節(jié)腔藥物注射治療KOA 有較好的臨床效果，可減輕患者臨床癥狀，尤其適合早中期KOA 患者。膝關(guān)節(jié)關(guān)節(jié)腔內(nèi)藥物注射治療的機(jī)理主要為潤滑關(guān)節(jié)、保護(hù)與修復(fù)關(guān)節(jié)軟骨、抑制炎癥反應(yīng)這三個(gè)方面，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究雖有報(bào)道，但文獻(xiàn)相對較少。

目前， 使用關(guān)節(jié)腔藥物注射治療KOA 仍有一些問題待解決：（1）已發(fā)表的文獻(xiàn)研究樣本隨訪時(shí)間較短，缺乏遠(yuǎn)期臨床療效統(tǒng)計(jì)。（2）關(guān)節(jié)腔內(nèi)藥物注射動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究及治療前后關(guān)節(jié)軟骨影像學(xué)報(bào)道不足。（3）關(guān)于關(guān)節(jié)腔內(nèi)藥物治療的機(jī)理尚不完全明確，仍存在爭議。