聚乙二醇干擾素合利巴韋林抗丙型病毒性肝炎的療效與胰島素抵抗關系研究*

高鵬 李琤 崔中鋒

（河南省鄭州市第六人民醫(yī)院 鄭州450061）

2型糖尿?。═2DM）的發(fā)生與胰島素抵抗關系密切，臨床通常將胰島素抵抗作為2型糖尿病發(fā)病的獨立危險因素。 有研究表明， 丙型肝炎病毒（HCV）感染后易引起患者體內(nèi)三大物質(zhì)代謝異常，尤其是糖代謝，當肝細胞受病毒侵害后，可使肝細胞內(nèi)胰島素受體分泌減少、受體親和力下降，導致胰島素無法正常發(fā)揮降糖作用，刺激機體分泌更多的胰島素，但由于肝臟對胰島素的滅活作用，繼而出現(xiàn)胰島素抵抗（IR）[1]。 為避免IR 與丙型病毒性肝炎出現(xiàn)惡性循環(huán)，有學者認為對丙型肝炎患者進行有效的抗病毒治療能明顯改善IR 水平，從而降低2型糖尿病發(fā)病率。 本研究以慢性HCV 合并糖尿病患者為研究對象，分析抗病毒治療對IR 的影響，以期為臨床治療丙型肝炎合并IR 提供參考。 現(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2017年1月～2018年1月我院診斷為慢性HCV 合并2型糖尿病患者60例為A 組， 同期診斷為慢性HCV 患者60例為B 組。 A組男43例，女17例；年齡24～67歲，平均（43.5±4.8）歲；HCV 病程1～5年，平均（3.4±0.4）年；身體質(zhì)量指數(shù)（BMI）21～24kg/m2， 平均（22.7±3.3）kg/m2。 B 組男41例，女19例；年齡22～65歲，平均（44.7±5.6）歲；HCV 病程2～5年，平均（3.5±0.6）年；BMI 21～25kg/m2，平均（23.4±3.1）kg/m2。 兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。 納入標準：（1）符合中華醫(yī)學會頒布的《丙型肝炎防治指南（2015年更新版）》中的丙肝診斷標準，均行HCV 基因型檢查為基因1型；（2）符合美國糖尿病協(xié)會（2014年）公布的2型糖尿病診斷標準；（3）成年人；（4）已行聚乙二醇干擾素合利巴韋林抗病毒治療6個月。 排除標準：（1）既往患有其他類型病毒性肝炎者；（2）既往有酒精性肝病、藥物性肝損害、自身免疫性疾病者；（3） 失代償期肝硬化者；（4）合并其他可能影響研究結(jié)果的疾病者；（5）血糖未控制的糖尿病者。

1.2 治療方法 兩組均給予聚乙二醇干擾素（國藥準字J20160076）135～180μg 皮下注射，1次/周，同時給予利巴韋林（國藥準字H19993657）600～900mg/d（根據(jù)體重給藥）抗病毒治療，連續(xù)治療6個月。A 組患者依據(jù)血糖水平調(diào)整降糖方案：對于空腹血糖6.0～7.0mmol/L 者不采用降糖藥，以飲食、運動調(diào)整為主， 注意避免注射胰島素； 空腹血糖＞7.0mmol/L 者，使用口服降糖藥，二甲雙胍（國藥準字H20060226）起始劑量為0.5g，2次/d，根據(jù)患者狀況逐漸增加劑量，隨餐服用，每周增加0.5g，逐漸加至2g/d，最大劑量≤2.5g/d。 兩組治療6個月后隨訪3個月。

1.3 觀察指標 （1）于治療1個月后、治療3個月后、治療6個月后、隨訪3個月后，分別記錄兩組丙氨酸氨基轉(zhuǎn)氨酶（ALT） 恢復正常水平比例（復常率）。 治療前后抽取晨間空腹血5ml，經(jīng)全自動生化分析儀器（美國貝克曼生產(chǎn)， 型號AU5800） 檢測ALT。（2） 于治療1個月后進行快速病毒學應答（RVR）， 治療3個月后進行完全早期病毒學應答（cEVR）， 治療6個月后進行病毒學應答（ETVR），隨訪3個月后進行持續(xù)病毒學應答（SVR）。（3）計算胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR），以A 組為研究對象，根據(jù)是否出現(xiàn)SVR 分組，統(tǒng)計IR 改善情況（以IR較治療前下降差值超過1為界限）。 抽取2ml 靜脈血后分離血清，使用化學發(fā)光免疫分析儀（美國雅培，型號i200）檢測空腹胰島素（FINS）及空腹血糖（FPG）水平，計算HOMA-IR。

1.4 統(tǒng)計學分析 數(shù)據(jù)均錄入SPSS22.0統(tǒng)計學軟件進行處理，計數(shù)資料（ALT 復常率、抗病毒應答及IR 改善率）以率表示，采用χ2檢驗，檢驗水準α＝0.05。

2 結(jié)果

2.1 兩組不同時期ALT 復常情況比較 治療1個月、3個月后，兩組ALT 復常率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療6個月、隨訪3個月后，A 組ALT 復常率均低于B 組，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

表1 兩組不同時期ALT 復常情況比較[例（%）]

2.2 兩組治療后抗病毒應答情況比較 兩組RVR、cEVR 指標比較， 差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；A 組ETVR、SVR 均低于B 組，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

表2 兩組治療后抗病毒應答情況比較[例（%）]

2.3 A 組治療后IR 改善情況比較 隨訪3個月后，SVR 獲得組IR 改善率為62.96%（17/27）， 高于SVR 未獲得組的36.36%（12/33）， 差異具有統(tǒng)計學意義（χ2＝4.207，P＝0.040）。

3 討論

由于丙肝病情隱匿，多數(shù)感染者并不知情，而丙肝病毒HCV 具有高度變異性，約50%～85%病毒攜帶者會發(fā)展為丙型病毒性肝炎，進一步可發(fā)展為肝纖維化、肝硬化甚至肝癌，慢性丙型病毒性肝炎已然成為公共衛(wèi)生問題不容忽視[2]。 人體內(nèi)的肝臟是碳水化合物儲存場所，可以將葡萄糖轉(zhuǎn)化為糖原，同時還參與脂質(zhì)的調(diào)節(jié)。 Antonelli 等[3]研究認為，2型糖尿病與慢性丙型病毒性肝炎感染之間存在關聯(lián)，可增加肝硬化和肝細胞癌的風險，影響治療效果。韓慧仙等[4]進行觀察性研究發(fā)現(xiàn)，隨著時間的增長，糖尿病合并丙型病毒性肝炎組累計死亡率高于非糖尿病組， 在多變量COX 模型中糖尿病的發(fā)生會顯著增加“起始至死亡、起始至肝癌”的累積風險。本研究結(jié)果顯示，隨著治療進程，兩組ALT 復常率均呈上升趨勢，且在治療前期并無顯著性差異，治療后期及隨訪期，A 組復常率低于B 組，初步認為IR 是影響丙型病毒性肝炎患者治療的因素之一。 可能是肝細胞受到病毒侵襲后發(fā)生損害并形成肝纖維化， 同時門體分流可導致胰高血糖素、腎上腺素等升血糖物質(zhì)升高，繼而發(fā)揮升血糖作用，表現(xiàn)為IR 異常，而異常的IR 可能促進肝臟脂肪變性[5]。 在抗病毒治療后期， 胰島素影響肝臟星狀細胞和結(jié)締組織相關的生長因子，引起細胞外基質(zhì)增多，增強氧化應激反應，不利于肝功能恢復[6]。本研究還發(fā)現(xiàn)A 組ETVR、SVR低于B 組，A 組中的SVR 獲得組IR 改善率高于SVR 未獲得組，故認為胰島素抵抗可能會影響聚乙二醇干擾素合利巴韋林的抗病毒療效。 為提高治療效果， 針對胰島素抵抗高危人群應同時進行降糖治療，在一定程度上能提高抗病毒的療效。但本研究尚未進行長期隨訪研究，且樣本量有限，均為基因1型HCV 感染，為研究的不足之處。綜上所述，丙肝感染與糖尿病之間關系密切， 予以干擾素抗病毒治療在一定程度上能有效緩解丙型肝炎的進展，但IR 的存在可能會影響干擾素的抗病毒治療效果。