缺血/缺氧預(yù)適應(yīng)的神經(jīng)保護(hù)作用研究進(jìn)展

吳 劍 谷亞坤 劉 佳*

(1. 首都體育學(xué)院運(yùn)動(dòng)科學(xué)與健康學(xué)院， 北京 100191； 2. 首都醫(yī)科大學(xué)北京腦重大疾病研究院， 北京 100069)

短暫的亞致死性的傷害可以誘導(dǎo)對(duì)隨后的致命傷害產(chǎn)生強(qiáng)有力的保護(hù)。20世紀(jì)末，Murry等[1]證明了多次短暫的缺血發(fā)作可以保護(hù)心肌免受隨后持續(xù)性缺血損傷，這種現(xiàn)象被稱為“缺血預(yù)適應(yīng)”。當(dāng)然，缺氧并不等于缺血，但兩者往往會(huì)導(dǎo)致相同的病理改變，同時(shí)可能具有共同的機(jī)制。缺血/缺氧預(yù)適應(yīng)對(duì)心血管、免疫和呼吸系統(tǒng)疾病的保護(hù)作用已被證明[2-4]。近年來研究[5]證實(shí)，缺血/缺氧預(yù)適應(yīng)同樣可以抵抗腦損傷，如缺血性卒中、新生兒缺氧/缺血、以及神經(jīng)退行性疾病等。除原位缺血/缺氧預(yù)適應(yīng)外，通過反復(fù)短暫性肢體缺血也可以減輕遠(yuǎn)隔器官的缺血損傷，這種“遠(yuǎn)隔缺血預(yù)適應(yīng)”現(xiàn)象最近在臨床試驗(yàn)中得到了廣泛的研究[6]，似乎更具臨床應(yīng)用價(jià)值，因?yàn)槠浔苊饬藢?duì)心臟和腦等重要臟器直接進(jìn)行缺血缺氧的刺激。筆者將重點(diǎn)介紹缺血/缺氧預(yù)適應(yīng)的腦保護(hù)機(jī)制，其在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的研究進(jìn)展，以及將這些臨床前模型轉(zhuǎn)換到臨床環(huán)境中的挑戰(zhàn)。

1 缺血/缺氧預(yù)適應(yīng)的腦保護(hù)機(jī)制

缺血/缺氧預(yù)適應(yīng)可以通過不同的分子機(jī)制發(fā)揮腦保護(hù)作用。筆者將從低氧細(xì)胞信號(hào)通路激活、降低能量代謝、抗氧化應(yīng)激、抗炎性反應(yīng)等幾個(gè)方面討論缺血/缺氧預(yù)處理的神經(jīng)保護(hù)機(jī)制。

1.1 激活低氧信號(hào)通路

氧感應(yīng)系統(tǒng)主要以缺氧誘導(dǎo)因子(hypoxia inducible factors, HIFs)的調(diào)節(jié)為核心。HIF家族目前已知有3個(gè)成員，HIF-1、HIF-2、HIF-3。HIF-1普遍存在于人和哺乳動(dòng)物細(xì)胞內(nèi)，是蛋白質(zhì)合成的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，由氧敏感性α亞基和結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性β亞基構(gòu)成。在生理?xiàng)l件下，HIF-1α亞基被脯氨酸羥化酶(prolyl hydroxylase domain, PHDs)羥基化，從而促進(jìn)了其與抑癌基因希佩爾-林道(von Hippol-Lindau, VHL)的結(jié)合，導(dǎo)致HIF-1α的泛素化和降解。而在低氧條件下，HIF-1α與HIF-1β結(jié)合形成復(fù)合物，移位到細(xì)胞核，隨后與靶基因上的缺氧反應(yīng)元件結(jié)合，誘導(dǎo)包括多個(gè)基因的轉(zhuǎn)錄激活[7]。

研究[8]表明缺氧預(yù)適應(yīng)可以增加新生和成年動(dòng)物大腦中的HIF-1。HIF-1被激活后會(huì)介導(dǎo)多種下游蛋白的轉(zhuǎn)錄調(diào)控，包括血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)、促紅細(xì)胞生成素(erythropoietin, EPO)、葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-1(glucose transporter type 1,GLUT1)等，從而響應(yīng)缺氧。VEGF是低氧時(shí)由腎、睪丸、肺、肝、心、腦等器官產(chǎn)生的重要信號(hào)蛋白。在大腦中，VEGF可存在于神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞中，可參與調(diào)控新生血管的再生，增加缺血部位的毛細(xì)血管密度和通透性，減輕缺氧缺血引起的神經(jīng)損傷[9]。動(dòng)物模型研究[10]表明，低氧預(yù)適應(yīng)可促進(jìn)VEGF的表達(dá)增加。GLUT1是一類調(diào)控細(xì)胞外葡萄糖進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的跨膜蛋白，在腦、血腦屏障、心肌等組織中高表達(dá)，負(fù)責(zé)維持血糖穩(wěn)定及供能[11]。研究[12]顯示，缺血、缺氧條件下，活化的HIF-1使GLUT-1mRNA及蛋白的基因表達(dá)上調(diào)，葡萄糖攝取增加，有助于增加神經(jīng)組織對(duì)缺血、缺氧的耐受性。EPO是一種影響紅細(xì)胞生成的重要體液因子，對(duì)缺血、缺氧敏感，主要通過與紅細(xì)胞膜上特異性EPO受體結(jié)合發(fā)揮促紅細(xì)胞增生分化的作用，對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的保護(hù)作用涉及抗凋亡、抗炎、抗氧化、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)、促神經(jīng)祖細(xì)胞增生分化等多種機(jī)制[13]。HIF-1激活的下游基因的蛋白產(chǎn)物在血管生成、血管反應(yīng)性和重塑、葡萄糖和能量代謝、細(xì)胞增生和存活、紅細(xì)胞生成和鐵穩(wěn)態(tài)等方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用[7]。因此，上述低氧信號(hào)通路的關(guān)鍵元件已成為疾病治療研究的重要靶點(diǎn)，在低氧誘導(dǎo)的組織損傷治療方面顯示出巨大價(jià)值。

1.2 降低能量代謝

對(duì)冬眠和其他耐缺氧狀態(tài)下的特定適應(yīng)性神經(jīng)保護(hù)策略的研究[14]顯示，低氧耐受的機(jī)制部分是通過抑制代謝和改變離子通道活性來抑制細(xì)胞功能而維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)來實(shí)現(xiàn)的。研究[15]顯示，與缺血損傷后大量免疫防御策略相關(guān)基因的上調(diào)相反，缺氧預(yù)適應(yīng)會(huì)造成許多基因的轉(zhuǎn)錄反應(yīng)被抑制，這些基因參與控制新陳代謝、細(xì)胞周期調(diào)節(jié)和離子通道活動(dòng)。缺氧預(yù)處理同樣造成蛋白質(zhì)加工相關(guān)基因受到抑制，從而使能量需求降低[16]。缺氧預(yù)適應(yīng)可通過抑制某種特定酶而降低脂肪酸代謝，從而減少對(duì)ATP的需求。而這一作用在神經(jīng)系統(tǒng)可直接影響星形膠質(zhì)細(xì)胞，有研究[17]報(bào)道星形膠質(zhì)細(xì)胞在葡萄糖、酮體、氨基酸等底物中優(yōu)先利用脂肪酸代謝產(chǎn)生乳酸，這為鄰近優(yōu)先使用乳酸進(jìn)行氧化磷酸化供能的神經(jīng)元的新陳代謝提供底物。在適應(yīng)冬眠和缺血期間有限的氧氣供應(yīng)中，抑制細(xì)胞功能作為一種平衡供與需的有效手段。

1.3 抗氧化應(yīng)激

正常情況下，機(jī)體具有有效的內(nèi)源性抗氧化防御體系，而任何因素導(dǎo)致過量自由基不能被及時(shí)清除，將會(huì)引起一系列DNA損傷、酶失活、脂質(zhì)過氧化等損傷[18]。氧化應(yīng)激是體內(nèi)氧化與抗氧化失衡的一種狀態(tài)。機(jī)體在代謝過程中產(chǎn)生過多活性氧(reactive oxygen species, ROS)或清除活性氧的能力下降，是導(dǎo)致衰老或心臟病、癌癥、糖尿病以及神經(jīng)退行性疾病等多種疾病的一個(gè)重要因素。缺血/缺氧預(yù)適應(yīng)可通過多種信號(hào)通路、多種因子相互作用的抗氧化應(yīng)激途徑降低腦損傷[19]。

線粒體呼吸鏈?zhǔn)羌?xì)胞活性氧的主要來源，線粒體中ROS的產(chǎn)生是腦和心臟缺血耐受的主要觸發(fā)因素之一。線粒體是真核生物中負(fù)責(zé)許多關(guān)鍵細(xì)胞過程的動(dòng)態(tài)細(xì)胞器，其主要功能是通過三羧酸循環(huán)和氧化磷酸化供能，調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)鈣(Ca2+)和氧化還原信號(hào)，以及調(diào)節(jié)膜電位并控制細(xì)胞程序性死亡。事實(shí)上，線粒體在神經(jīng)損傷中發(fā)揮多種保護(hù)作用，包括提高神經(jīng)元活性、減少細(xì)胞內(nèi)Ca2+內(nèi)流、抑制ROS的產(chǎn)生、抑制細(xì)胞凋亡和維持ATP水平。線粒體呼吸鏈和線粒體ROS、解偶聯(lián)蛋白-2和錳超氧化物歧化酶都是參與預(yù)處理誘導(dǎo)的神經(jīng)保護(hù)反應(yīng)的靶標(biāo)和介質(zhì)[20]。已知氧化應(yīng)激可引起細(xì)胞外鈣離子內(nèi)流，而細(xì)胞可通過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、線粒體、高爾基體攝取鈣離子以維持胞質(zhì)內(nèi)游離鈣離子濃度穩(wěn)定[21]。這與缺血/缺氧預(yù)處理可通過降低內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和保存高爾基體功能來減少致死性缺血后神經(jīng)元的死亡的研究結(jié)果相一致[22]。近年來，發(fā)現(xiàn)了許多具有強(qiáng)抗氧化活性的生物活性分子，包括熱休克蛋白、褪黑素、銀杏內(nèi)酯、吡咯喹啉醌等[23]。因此，以氧化應(yīng)激為靶點(diǎn)的新型藥物的研究目前已成為神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療領(lǐng)域的一大熱點(diǎn)。

1.4 抗炎作用

神經(jīng)系統(tǒng)損傷后引起炎性反應(yīng)，包括促炎因子，如白細(xì)胞介素、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、核因子κB(nuclear factor kappa-B，NF-κB)等釋放，星形膠質(zhì)細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞等免疫細(xì)胞激活、增生、聚集[24]。機(jī)體早期通過炎性反應(yīng)可清除病原菌，重建穩(wěn)態(tài)，但過度炎性反應(yīng)則會(huì)導(dǎo)致組織損傷。低氧預(yù)適應(yīng)可減輕血-腦脊液屏障的破壞和缺血半球的炎性反應(yīng)，有助于減輕隨后的中風(fēng)損害程度和梗死體積[25]。

有研究[26]報(bào)道，阿爾茨海默癥模型小鼠經(jīng)缺氧預(yù)適應(yīng)的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞移植，可降低信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子3和NF-kB的活化，上調(diào)抗炎因子IL-4和IL-10的表達(dá)，下調(diào)促炎細(xì)胞因子TNF-a和IL-1b的表達(dá)，降低星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞的活化，增加小鼠腦內(nèi)miR-21水平。研究[27]表明低氧預(yù)適應(yīng)可促進(jìn)星形膠質(zhì)細(xì)胞成熟，增加谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體和谷氨酰胺合成酶表達(dá)，有助于隨后的缺血缺氧腦損傷的保護(hù)。活化的星形膠質(zhì)細(xì)胞還可以通過多種途徑發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用，例如分泌多種神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、清除興奮毒性物質(zhì)、調(diào)控凋亡信號(hào)等。小膠質(zhì)細(xì)胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)固有的免疫效應(yīng)細(xì)胞，介導(dǎo)內(nèi)源性免疫反應(yīng)，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)或毒性作用[28]。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性反應(yīng)過程中，小膠質(zhì)細(xì)胞具有分化為M1或M2表型的能力，研究[29]顯示M1型主要分泌促炎細(xì)胞因子而加劇細(xì)胞毒性。M2型主要通過其吞噬功能促進(jìn)損傷修復(fù)，因此目前普遍認(rèn)為M2表型比M1表型更有利于保護(hù)神經(jīng)元和阻斷疾病進(jìn)展[30]。研究[3]顯示缺血再灌注損傷會(huì)造成M1型小膠質(zhì)細(xì)胞的激活，從而誘導(dǎo)或加劇神經(jīng)損傷，而缺血/缺氧預(yù)適應(yīng)可通過誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞M2激活顯著減輕中樞神經(jīng)系統(tǒng)缺血損傷。

1.5 抗凋亡作用

凋亡是由基因控制的細(xì)胞自主有序的主動(dòng)死亡過程，不同凋亡信號(hào)引發(fā)不同凋亡信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，最后匯集于下游的效應(yīng)蛋白含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶(cysteinyl aspartate specific proteinase, caspase)，進(jìn)入連續(xù)的反應(yīng)過程。Caspase平時(shí)以無活性的酶原形式存在，激活途徑主要有：受體激活途徑，死亡信號(hào)(如TNF-α等)通過與細(xì)胞表面受體結(jié)合激活；線粒體激活途徑，死亡信號(hào)作用下，線粒體膜受損，釋放細(xì)胞色素c進(jìn)入胞質(zhì)與凋亡激活因子、ATP、Caspase 9等形成復(fù)合物，最后激活Caspase 3，引發(fā)級(jí)聯(lián)反應(yīng)[31]。缺血再灌注后TNF-α、細(xì)胞色素c含量及Caspase 3活性均升高。缺血預(yù)適應(yīng)或缺血后適應(yīng)實(shí)驗(yàn)[32]證實(shí)其可降低凋亡相關(guān)基因的表達(dá)及Caspase 3活性，證明了這種干預(yù)方式具有抗凋亡作用。

1.6 降低興奮性毒性

興奮性毒性是指由于神經(jīng)元去極化，造成谷氨酸等興奮性神經(jīng)遞質(zhì)釋放引起的病理過程。興奮性毒性與多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病密切相關(guān)[33]。缺血受損的神經(jīng)細(xì)胞釋放興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸，可以刺激突觸前谷氨酸受體如NMDA受體和AMPA受體，促進(jìn)更多谷氨酸的釋放。當(dāng)突觸間隙周圍的谷氨酸濃度過高，神經(jīng)元被興奮性毒性殺死[34]。中樞神經(jīng)系統(tǒng)谷氨酸穩(wěn)態(tài)主要受興奮性氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)體攝取活性的調(diào)節(jié)，其主要分布在星形膠質(zhì)細(xì)胞，又被稱為膠質(zhì)谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體蛋白-1[35]。研究[36]證實(shí)，腦缺血預(yù)處理可通過上調(diào)膠質(zhì)細(xì)胞谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體-1活性降低谷氨酸興奮性毒性，從而誘導(dǎo)腦缺血耐受。

1.7 激活自噬

自噬是一種細(xì)胞自我保護(hù)的方式，自噬過程是通過雙層膜包裹待降解物形成自噬體，運(yùn)送到溶酶體形成自噬溶酶體并進(jìn)行多種酶的消化和降解，控制著許多重要生理功能，對(duì)生存、分化、發(fā)育和動(dòng)態(tài)平衡至關(guān)重要。根據(jù)細(xì)胞物質(zhì)遞送到溶酶體的途徑不同，分為巨自噬、微自噬、分子伴侶介導(dǎo)的自噬。巨型自噬是目前研究最多的形式，研究[37]顯示它有助于維持細(xì)胞成分的降解、合成和循環(huán)之間的平衡，并且與細(xì)胞死亡途徑相關(guān)。自噬代表了一種適應(yīng)性策略，在面對(duì)饑餓、感染和各種應(yīng)激時(shí)，可以通過清除受損的蛋白質(zhì)和線粒體，快速提供燃料供應(yīng)能量，以及支持凋亡過程來維持細(xì)胞的動(dòng)態(tài)平衡，從而延緩細(xì)胞死亡。在神經(jīng)系統(tǒng)體外細(xì)胞模型中，低氧預(yù)適應(yīng)增加了自噬小體的生成和降解[38]。體外缺血模型實(shí)驗(yàn)[39]也顯示，亞致死性缺氧可刺激再灌注過程中的自噬，使細(xì)胞結(jié)構(gòu)或自噬小體對(duì)隨后的致命性損傷具有抵抗力。

2 缺血/缺氧預(yù)適應(yīng)在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的研究進(jìn)展

神經(jīng)系統(tǒng)疾病是一類多種原因波及腦血管及神經(jīng)組織等的急/慢性、進(jìn)行性加重的疾病，發(fā)病率高、危險(xiǎn)性大。中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病主要包括腦血管疾病、神經(jīng)系統(tǒng)變性病、中樞感染性、免疫性、外傷性以及腫瘤性疾病等。其中最常見的是腦血管疾病，包括卒中、腦出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血等;其次是一些神經(jīng)退行性疾病，包括帕金森病(Parkinson’s disease, PD)、阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)、亨廷頓病(Huntington disease，HD)、肌萎縮側(cè)索硬化癥(amyotrophic lateral sclerosis，ALS)等。神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，涉及興奮性毒性、細(xì)胞凋亡、氧化應(yīng)激、免疫炎性反應(yīng)等眾多方面。缺血/缺氧預(yù)處理作為一種有潛力的治療策略，已經(jīng)在多種臨床前研究中被證實(shí)具有神經(jīng)保護(hù)作用[5]。以下將簡(jiǎn)介缺血/缺氧預(yù)處理在神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)疾病中的應(yīng)用研究進(jìn)展。

2.1 腦血管病

缺血性腦卒中是由腦血管閉塞引起的，占腦卒中病例的80%。溶栓組織型纖溶酶原激活劑治療急性缺血性卒中療效較好，但治療窗口較窄，所以尋找到早期預(yù)防的有效干預(yù)方法尤為重要[40]。在局灶性和全局性腦缺血的動(dòng)物模型研究[41]表明區(qū)域特異性預(yù)處理刺激的誘導(dǎo)用于隨后的神經(jīng)保護(hù)。短暫性腦缺血發(fā)作(transient ischemic attack, TIA)可以被認(rèn)為是一種原位的缺血/缺氧預(yù)適應(yīng)，研究[42-43]顯示卒中前有TIA病史的患者，初始彌散性病變往往較小，最終梗死體積也明顯減小，同樣揭示了缺氧/缺血預(yù)適應(yīng)的保護(hù)作用。出血性卒中約占卒中的20%，治療選擇非常有限。缺血預(yù)處理可以減少蛛網(wǎng)膜下腔出血后的血管痙攣和遲發(fā)性腦缺血[44]。研究[45]報(bào)道了腦動(dòng)脈瘤手術(shù)中的缺血預(yù)適應(yīng)。在復(fù)雜的腦血管手術(shù)中，暫時(shí)阻斷近端動(dòng)脈可能是一種簡(jiǎn)單的腦保護(hù)操作。Sales等[46]也發(fā)現(xiàn)術(shù)前遠(yuǎn)隔缺血預(yù)處理降低了接受腦腫瘤手術(shù)切除的患者術(shù)后缺血性損傷的發(fā)生率。

2.2 神經(jīng)退行性疾病

神經(jīng)退行性疾病是指神經(jīng)元進(jìn)行性功能障礙和選擇性死亡而誘發(fā)的一類神經(jīng)系統(tǒng)疾病。這類疾病通常發(fā)病隱匿，進(jìn)展緩慢，進(jìn)一步研究缺血/缺氧預(yù)適應(yīng)對(duì)于預(yù)防改善神經(jīng)退行性疾病的作用具有重要意義。神經(jīng)退行性疾病和卒中在神經(jīng)元死亡前有著共同的病理生理過程。在神經(jīng)退行性腦中可觀察到血管異常、神經(jīng)血管解偶聯(lián)和自由基損傷。越來越多的證據(jù)[5]表明，間歇性低氧訓(xùn)練可以改善腦血管功能，在實(shí)驗(yàn)性AD中，間歇性低氧幾乎阻止了腦血管和腦外血管的內(nèi)皮障礙、腦血管網(wǎng)的稀疏和大腦皮質(zhì)神經(jīng)元的丟失，減輕AD病理，進(jìn)而改善AD動(dòng)物的腦灌注和認(rèn)知功能[47]。間歇性低氧不僅對(duì)血管有作用，還可以防止神經(jīng)元退化、刺激神經(jīng)發(fā)生和再生[48]。在帕金森病的細(xì)胞模型中，外源性Wnt 1通過激活Wnt/β-catenin信號(hào)通路來阻止6-羥基多巴胺介導(dǎo)的線粒體損傷[49]。而缺氧誘導(dǎo)因子-1α可通過Wnt/β-catenin信號(hào)調(diào)節(jié)細(xì)胞對(duì)適應(yīng)性過程的反應(yīng)[50]。

2.3 多發(fā)性硬化癥

多發(fā)性硬化(multiple sclerosis，MS)是以中樞神經(jīng)系統(tǒng)白質(zhì)炎性脫髓鞘病變?yōu)橹饕攸c(diǎn)的自身免疫病，是中青年人群中最常見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病。其病因和發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，可能涉及自身免疫、病毒感染、遺傳傾向、環(huán)境因素及個(gè)體易感等綜合因素。特征性病理改變是中樞神經(jīng)系統(tǒng)白質(zhì)內(nèi)多發(fā)性脫髓鞘斑塊，多位于側(cè)腦室周圍，伴反應(yīng)性膠質(zhì)增生，也可有軸突損傷[51]。病變常累及腦室周圍白質(zhì)、視神經(jīng)、脊髓、腦干和小腦[52]。實(shí)驗(yàn)性變態(tài)反應(yīng)性腦脊髓炎(experimental allergy encephalomyelitis，EAE)，其免疫發(fā)病機(jī)制和病損與MS相似[53]。在受EAE影響的小鼠的脊髓中，慢性中度低氧處理通過誘導(dǎo)抗炎環(huán)境來部分保護(hù)EAE小鼠，與調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Tregs)和抗炎細(xì)胞因子IL-10濃度增加相關(guān)[54]。除對(duì)免疫系統(tǒng)發(fā)揮抗炎作用外，低氧預(yù)處理對(duì)血管的強(qiáng)大重塑性也得到了不斷證實(shí)。研究[55]表明，低氧預(yù)適應(yīng)可通過優(yōu)化血-腦脊液屏障完整性來抑制實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎，包括減少血管細(xì)胞黏附分子-1和細(xì)胞間黏附分子-1的表達(dá)，維持內(nèi)皮緊密連接蛋白-1和閉合蛋白的表達(dá)，以及上調(diào)血管基底膜中層粘連蛋白-111的表達(dá)等。

2.4 脊髓損傷

脊髓損傷是脊柱損傷最重要的合并癥，可導(dǎo)致?lián)p傷節(jié)段以下肢體嚴(yán)重的功能障礙。損傷往往伴隨著一系列病理變化，包括神經(jīng)元壞死、軸突變性、炎性反應(yīng)、脫髓鞘、膠質(zhì)瘢痕形成等。針對(duì)脊髓損傷的治療研究以往主要集中于早期救治、藥物治療、合并癥治療等方面，近年來應(yīng)用低壓氧及高壓氧預(yù)處理的物理干預(yù)手段得到一些研究者的關(guān)注。研究[56]表明，間歇性低氧可以改變突觸可塑性，增加運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元中生長(zhǎng)因子與營(yíng)養(yǎng)因子的表達(dá)，并改善脊髓損傷大鼠的前肢運(yùn)動(dòng)功能。干細(xì)胞移植是治療缺血性卒中、脊髓損傷、神經(jīng)退行性疾病等的一種很有前途的再生療法。低氧預(yù)處理與干細(xì)胞治療相結(jié)合具有廣泛的臨床應(yīng)用價(jià)值。低氧預(yù)處理的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞移植可以促進(jìn)大鼠腦缺血后血管生成和神經(jīng)再生[57]。神經(jīng)干細(xì)胞和缺氧預(yù)處理的間充質(zhì)干細(xì)胞進(jìn)行的另一項(xiàng)聯(lián)合移植試驗(yàn)[58]也顯示，神經(jīng)干細(xì)胞移植到脊髓損傷部位后存活率提高。

3 小結(jié)

目前，有關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)疾病的很多預(yù)處理應(yīng)用正在探索中。首先，需要考慮人群亞群的治療異質(zhì)性，包括年齡、 性別、飲食習(xí)慣等，以及建立標(biāo)準(zhǔn)化的機(jī)制或最佳刺激。預(yù)處理刺激的最佳持續(xù)時(shí)間、頻率和大小因疾病而異，不同的低氧程度、持續(xù)時(shí)間、發(fā)作周期等將會(huì)產(chǎn)生截然不同的效應(yīng)。其次，缺血/缺氧預(yù)適應(yīng)的主要限制之一是，缺乏衡量或判斷預(yù)適應(yīng)效果的指標(biāo)。特別是在慢性神經(jīng)退行性疾病的情況下，對(duì)慢性應(yīng)激細(xì)胞施加輕微的壓力可能會(huì)加劇疾病狀態(tài)，而不是提供治療。這不僅需要了解預(yù)處理刺激和疾病的機(jī)制，而且還需要了解疾病不同階段的病變細(xì)胞/組織/器官對(duì)輕度應(yīng)激的反應(yīng)，并尋找特定的生理生物標(biāo)記物，從而更好地監(jiān)控疾病進(jìn)展或治療效果。另外，將缺血/缺氧預(yù)適應(yīng)與傳統(tǒng)的藥物治療、干細(xì)胞移植等結(jié)合，是一種具有重要意義和潛力的療法，仍有待深入探索。