尋常痤瘡與代謝綜合征

安俞熙，叢 林

尋常痤瘡是一種毛囊皮脂腺的慢性炎癥性皮膚病，是青春期最常見的皮膚病，在西方青少年中發(fā)病率高達(dá)85%。尋常痤瘡的發(fā)病機制復(fù)雜，目前認(rèn)為痤瘡的發(fā)生主要與雄激素介導(dǎo)的皮脂大量分泌、毛囊皮脂腺導(dǎo)管角化異常、痤瘡丙酸桿菌繁殖、炎癥反應(yīng)有關(guān)。近年研究表明，痤瘡的發(fā)生與西方生活方式因素密切相關(guān)，尤其是西方飲食。西方飲食的特點是高糖、碳水化合物，牛奶和其他乳制品，飲食激活了胰島素、胰島素樣生長因子1（insulin-like growth factor 1, IGF-1）和雷帕霉素復(fù)合物1（mechanistic target of rapamycin complex 1，mTORC1）信號通路[1]，而mTORC1信號通路被認(rèn)為介導(dǎo)了胰島素抵抗、肥胖、2型糖尿病等代謝異常性疾病。代謝異常是代謝綜合征的特征。有學(xué)者認(rèn)為尋常痤瘡是一種毛囊皮脂腺的代謝綜合征[2]。

1 飲食與痤瘡

有學(xué)者觀察到，在仍然生活在舊石器時代飲食條件下（很少食用高糖碳水化合物，牛奶和乳制品）的非西化人群中不發(fā)生痤瘡[3]。巴布亞新幾內(nèi)亞Kitavan島的青少年和巴拉圭Aché狩獵部落15～25歲的青少年不長痤瘡[2]。在10年內(nèi)，加拿大愛斯基摩人從狩獵社會迅速過渡到以城鎮(zhèn)為基礎(chǔ)的“文明社會”，其痤瘡患病率迅速增加[2]。與巴西城市地區(qū)的高痤瘡患病率（96%）形成鮮明對比的是，農(nóng)村地區(qū)，如熱帶普魯斯山谷，痤瘡患病率非常低（2.7%）[4]。

飲食因素誘發(fā)或加重痤瘡，主要是通過胰島素及IGF-1調(diào)節(jié)mTORC1信號通路。高糖、碳水化合物及高乳制品飲食可促進胰島素及IGF-1分泌增加，IGF-1除了能促進雄激素合成，還能影響雄激素受體的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，使二氫睪酮增多，刺激皮脂腺細(xì)胞增殖，促進脂質(zhì)合成及炎性因子生成[2,3]。

研究表明，胰島素/IGF-1信號通路和支鏈必需氨基酸(branched-chain essential amino acids, BCAAs)激活生長因子和營養(yǎng)敏感激酶mTORC1，促進生長和合成代謝[5]?；加蠰aron綜合征的人，其生長激素受體基因發(fā)生突變，導(dǎo)致嚴(yán)重的先天性IGF-1缺陷，表現(xiàn)為身材矮?。ㄙ灏Y）。Laron綜合征患者的胰島素/ IGF-1/mTORC1信號傳導(dǎo)減少，痤瘡、糖尿病和癌癥的患病率降低[6]。相反，西方飲食中的高糖、高碳水化合物，牛奶和乳蛋白，包括過量的必需BCAAs，會過度刺激mTORC1信號。Laron患者中mTORC1信號傳導(dǎo)減少，揭示了過度活躍的mTORC1信號傳導(dǎo)在西方飲食介導(dǎo)的代謝綜合征中的潛在作用[2]。

2 mTORC1信號及其功能

mTORC1是一種蛋白激酶，它對不同的環(huán)境信號作出反應(yīng)，以調(diào)節(jié)細(xì)胞功能。mTORC1是生長因子和營養(yǎng)敏感的激酶，由生長激素如胰島素、IGF-1、氨基酸（主要是BCAAs）激活[5]。mTORC1的激活通過促進脂質(zhì)合成以及關(guān)閉分解代謝過程促進三酰甘油的累積。mTORC1通過激活轉(zhuǎn)錄因子甾醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1（sterol regulatory element binding protein 1, SREBP1）促進脂質(zhì)合成，而SREBP1在皮脂生成中起關(guān)鍵作用[7]。mTORC1是細(xì)胞生長和合成代謝的中樞調(diào)控因子，在多種代謝性疾病中發(fā)揮重要作用，包括肥胖、胰島素抵抗、2型糖尿病、癌癥和神經(jīng)退行性疾病等[2]。mTORC1通過介導(dǎo)其下游激酶（S6 kinase 1，S6K1）的激活促進胰島素受體底物1（insulin receptor substrate 1, IRS-1）的磷酸化，從而誘導(dǎo)胰島素抵抗[8]。

3 尋常痤瘡中過度活化的mTORC1

大量證據(jù)表明，尋常痤瘡屬于mTORC1信號介導(dǎo)的文明病[2,3]。痤瘡患者皮膚中mTOR和活化的S6K1表達(dá)增加，與痤瘡患者非皮損部位的皮膚相比，皮損部位的皮膚中mTOR表達(dá)增加[9]。皮損中的mTOR基因表達(dá)與胰島素抵抗的程度相關(guān)[9]。增加的mTORC1信號激活激酶S6K1，其通過IRS-1磷酸化誘導(dǎo)胰島素抵抗[10]。免疫組化研究表明，痤瘡患者背部炎性皮脂腺中mTOR的胞質(zhì)表達(dá)和核表達(dá)較對照組更強[10]。最近報道，與無痤瘡對照組相比，痤瘡患者的血清脂聯(lián)素水平顯著降低。脂聯(lián)素是最豐富的脂肪因子，與體重指數(shù)和肥胖呈負(fù)相關(guān)。痤瘡中脂聯(lián)素的低表達(dá)可能是進一步增強痤瘡患者mTORC1信號和mTORC1/S6K1介導(dǎo)的胰島素抵抗的另一機制[11]。

4 西方飲食激活mTORC1

流行病學(xué)研究已經(jīng)證實，高血糖負(fù)荷和牛奶消費是西方飲食促進或加重尋常痤瘡的兩個主要營養(yǎng)因素[2]。兩項隨機安慰劑對照研究報告了降低血糖負(fù)荷后痤瘡的臨床改善[12,13]。研究表明，與治療前水平相比，低血糖負(fù)荷飲食可降低皮脂腺中SREBP的表達(dá)[13]。最近的研究證實，尋常痤瘡患者的升糖指數(shù)和血糖負(fù)荷水平明顯高于對照組[11]。臨床對照研究證實了牛奶和乳制品的攝入量與尋常痤瘡之間的相關(guān)性[14,15]。

高糖、高碳水化合物飲食可引起餐后血清胰島素水平升高，胰島素信號激活mTORC1，這是脂肪生成的關(guān)鍵調(diào)控因子[16]。牛奶消耗量也會增加胰島素和IGF-1的血清水平，兩者均會激活mTORC1[17]。值得注意的是，牛奶和乳蛋白富含激活mTORC1的必需BCAAs[18]。

大量攝入乳清和酪蛋白濃縮物與尋常痤瘡的誘發(fā)或加重有關(guān)[19]。此外，研究表明，牛奶在表觀遺傳的水平上可上調(diào)mTORC1信號通路的關(guān)鍵成員胰島素、IGF-1和mTORC1的表達(dá)[20]。

高血糖負(fù)荷、高牛奶攝入量、飽和脂肪和反式脂肪已被確定為誘發(fā)或加重尋常痤瘡的主要營養(yǎng)因素[2]。

5 雄激素介導(dǎo)的mTORC1活化

痤瘡是主要由雄激素介導(dǎo)的疾病。睪酮和雙氫睪酮在皮脂生成、皮脂腺肥大和尋常痤瘡中起重要作用。在存在IGF-1的倉鼠脂肪細(xì)胞中，睪酮的加入促進了mTOR的磷酸化，這表明mTORC1信號參與了皮脂生成[21]。

皮脂腺中雄激素的作用方式涉及SREBP信號傳導(dǎo)。轉(zhuǎn)錄因子SREBP1和雄激素受體均在細(xì)胞核中被代謝轉(zhuǎn)錄因子FoxO1抑制，值得注意的是，通過增加胰島素/ IGF1信號，人類皮脂腺細(xì)胞和痤瘡患者皮脂腺中的核轉(zhuǎn)錄因子FoxO1活性受到抑制[22]。

6 mTORC1介導(dǎo)的尋常痤瘡代謝異常

青春期皮脂分泌的增加是痤瘡發(fā)病的前提。幾乎所有痤瘡患者均有皮脂分泌過多。當(dāng)皮脂分泌不足時，痤瘡不會發(fā)生。正常人皮脂主要由三酰甘油、蠟酯、角鯊烯和游離脂肪酸以及少量膽固醇、甾醇酯和二酰甘油組成[2]。越來越多的證據(jù)表明，皮脂的數(shù)量變化（皮脂過多），伴有皮脂的成分改變（單不飽和脂肪酸的增加），促進痤瘡的發(fā)病[23]。

游離脂肪酸通過三酰甘油脂肪酶的作用釋放，三酰甘油脂肪酶是痤瘡丙酸桿菌的毒力因子，在痤瘡丙酸桿菌生物膜中上調(diào)。當(dāng)皮脂到達(dá)皮膚表面時，約1/3的皮脂由游離脂肪酸組成[2]。皮脂中最豐富的脂肪酸是飽和脂肪酸棕櫚酸（C16:0）和單不飽和脂肪酸順-6-十六碳烯酸（C16:1Δ6），相對含量分別為25%和22%。單不飽和脂肪酸合成量的增加可引發(fā)皮脂腺毛囊的促炎性反應(yīng)并誘導(dǎo)粉刺形成，在痤瘡發(fā)病中發(fā)揮至關(guān)重要的作用[24]。青春期的IGF-1信號與西方飲食激活的胰島素/IGF-1信號疊加，增強了皮脂腺mTORC1/SREBP1信號。由此產(chǎn)生的SREBP1過表達(dá)促進了皮脂脂肪酸的合成（如棕櫚酸）以及單不飽和脂肪酸（如順-6-十六碳烯酸和油酸）的過量產(chǎn)生。它們對于痤瘡丙酸桿菌過度生長和生物膜形成具有至關(guān)重要的作用，并可促進三酰甘油脂肪酶的表達(dá)、粉刺形成和炎癥[2]。

mTORC1/SREBP1介導(dǎo)的單不飽和脂肪酸油酸的產(chǎn)生是產(chǎn)生皮脂的重要步驟。油酸是增加痤瘡丙酸桿菌定植的重要營養(yǎng)因子[25]。西方飲食引起的mTORC1/SREBP1信號轉(zhuǎn)導(dǎo)增強了游離油酸水平的皮脂濃度，進一步促進了痤瘡丙酸桿菌脂肪酶的表達(dá)，從而增加了導(dǎo)致痤瘡發(fā)生的皮脂游離脂肪酸的數(shù)量。在痤瘡中，皮脂源的順-6-十六碳烯酸和棕櫚酸被漏斗狀角質(zhì)形成細(xì)胞吸收，取代?；窠?jīng)酰胺中的亞油酸。由此導(dǎo)致的表皮?；窠?jīng)酰胺中亞油酸的減少，參與漏斗狀屏障功能紊亂和粉刺形成的過程。單不飽和皮脂脂肪酸與漏斗狀角質(zhì)形成細(xì)胞的酰基神經(jīng)酰胺結(jié)合，取代?；窠?jīng)酰胺中的亞油酸，明顯引起屏障缺陷，干擾導(dǎo)管角化，促進局部炎癥[2]。

7 通過減弱mTORC1 / SREBP1信號傳導(dǎo)治療痤瘡

最有效的皮脂生成抑制劑是異維A酸（13-順式維A酸）。異維A酸的作用方式不會減弱皮脂腺細(xì)胞代謝活性，但可誘導(dǎo)皮脂腺細(xì)胞凋亡。異維A酸在其他細(xì)胞中的所有不良反應(yīng)均與異維A酸誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡有關(guān)[26]。

需要找到通過調(diào)節(jié)mTORC1和FoxO1依賴性信號傳導(dǎo)途徑來減弱mTORC1/SREBP1介導(dǎo)的皮脂生成的藥物和治療方案。眾所周知的抗糖尿病和癌癥保護藥物二甲雙胍是一種很好的候選藥物，已被證實為mTORC1抑制劑[27]。一項最新隨機對照研究顯示，二甲雙胍對于正常體重和超重者的痤瘡具有同樣的改善作用。該研究提示，二甲雙胍可作為痤瘡的輔助治療[28]。低血糖負(fù)荷飲食顯著降低痤瘡患者皮脂腺中的SREBP表達(dá)[13]。

最重要的是減少過量攝入高血糖碳水化合物和牛奶所產(chǎn)生的mTORC1/SREBP1信號。西方飲食的特征是高比例的促炎性ω-6脂肪酸與低水平的抗炎性ω-3脂肪酸如二十碳五烯酸（eicosapentaenoic acid, EPA）和二十二碳六烯酸（docosahexaenoic acid,DHA）。初步研究報告認(rèn)為，每天補充1～2 g EPA和DHA可以減少炎癥和非炎癥性痤瘡的皮損，這可能是由于DHA介導(dǎo)的炎癥小體活化抑制[29]。EPA和DHA均抑制SREBP1啟動子活性[30]。EPA被發(fā)現(xiàn)可以降低mTORC1的活性[19]。因此，有很好的理由推薦痤瘡患者服用海魚或魚油補充劑，這與降低痤瘡的風(fēng)險有關(guān)。

天然植物來源的多酚，如綠茶中的表沒食子兒茶素-3-沒食子酸酯（epigallocatechin gallate，EGCG）和漿果中的白藜蘆醇，也抑制mTORC1，抑制皮脂腺脂肪生成，減少尋常痤瘡的皮損數(shù)量[31,32]。

白藜蘆醇和EGCG已被證明能有效治療炎癥性痤瘡，且不會引起明顯不良反應(yīng)[33]。與雄激素相反，白藜蘆醇通過增強mTORC1和含DEP結(jié)構(gòu)域的mTOR交互蛋白之間的相互作用來抑制mTOR信號傳導(dǎo)[34]。痤瘡丙酸桿菌數(shù)量和生物膜的減少將減少痤瘡丙酸桿菌三酰甘油脂肪酶活性，導(dǎo)致粉刺和促炎性游離脂肪酸的總體減少。

8 小結(jié)

尋常痤瘡是一種常見的毛囊皮脂腺的炎癥性皮膚病。近年研究發(fā)現(xiàn)，尋常痤瘡可能是mTORC1驅(qū)動的代謝疾病家族（如肥胖、2型糖尿病和癌癥）的一員。西方飲食（尤其是高血糖負(fù)荷和牛奶）引起的mTORC1/SREBP 1信號傳導(dǎo)增加，與IGF-1介導(dǎo)的mTORC1在青春期的激活相疊加。尋常痤瘡毛囊皮脂腺的所有致病性分子特征與mTORC1介導(dǎo)的代謝異常有關(guān)，而代謝異常是代謝綜合征的特征。這些證據(jù)均支持尋常痤瘡與代謝異常相關(guān)，而一些藥物和植物來源的多酚可通過減弱mTORC1/SREBP1信號傳導(dǎo)來治療痤瘡。有學(xué)者認(rèn)為尋常痤瘡可能是毛囊皮脂腺的一種代謝綜合征，但尚未得到學(xué)術(shù)界的公認(rèn)[2]。