原發(fā)皮膚結(jié)外鼻型NK/T細(xì)胞淋巴瘤一例

呼延卓雅，高紅變，李索妮，鄭 琪，陸建榮，廖子君

臨床資料

患者，女，47歲。皮膚多發(fā)性潰瘍10個月，左面頰及右頸部包塊6個月，于2016年12月21日入院。10個月前，患者因左上肢軟組織挫傷致左手掌進(jìn)行性腫脹伴疼痛，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行腫脹部位切開引流術(shù)，未引流出膿性分泌物，術(shù)后手術(shù)切口形成潰瘍，經(jīng)久不愈。6個月前，右上肢中段外側(cè)及肘關(guān)節(jié)皮膚出現(xiàn)腫脹、破潰，左面頰部腫脹，右頸部出現(xiàn)鴿蛋大小無痛性包塊；此后，四肢及右側(cè)臀部多處皮膚相繼出現(xiàn)大小、深淺不一的潰瘍?；颊咦云鸩∫詠恚斜I汗癥狀，無發(fā)熱及消瘦等。既往體健，否認(rèn)肝炎、結(jié)核等傳染病史。體格檢查：一般狀況可，心、肺、腹部及神經(jīng)系統(tǒng)查體無異常；美國東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG）的患者行為狀態(tài)（performance status, PS）評分1分，體表面積1.41 m2。皮膚科情況：左側(cè)面頰腫脹，皮膚顏色及溫度正常，皮下可捫及3 cm×3 cm大小腫物，質(zhì)地硬如鼻尖，可推動，與周圍組織分界清楚，無明顯壓痛；右側(cè)頸部胸鎖乳突肌處皮下可觸及5 cm×2 cm大小條索狀腫物（圖1a），表面膚色正常，與周圍組織無粘連，無壓痛；鄰近淺表淋巴結(jié)未觸及增大；雙手輕度非凹陷性腫脹，右手大魚際、右肘關(guān)節(jié)、右側(cè)臀部，左手大魚際、左手腕關(guān)節(jié)、左腘窩外側(cè)、左踝關(guān)節(jié)等數(shù)十處皮膚潰瘍，最大約5 cm×4 cm、最深0.8 cm，潰瘍基底部可見鮮紅色肉芽組織，無出血及膿性分泌物，部分結(jié)厚痂（圖1b-1d）。潰瘍周圍皮膚褐色色素沉著，皮膚角化明顯，并伴有脫屑，遠(yuǎn)隔部位皮膚基本正常。實驗室及輔助檢查：血常規(guī)及肝腎功能大致正常，乳酸脫氫酶7.0 μmol/L（正常值2.3～3.8 μmol/L）。骨髓活檢無異常。胸腹部計算機斷層掃描（CT）示：脾臟增大，內(nèi)部低密度結(jié)節(jié)影。局部超聲多譜勒示：左頸部胸鎖乳突肌、大魚際肌及左側(cè)頰部咬肌內(nèi)局部肌纖維增粗，呈結(jié)節(jié)樣改變。鼻咽鏡檢查正常。外院組織病理切片提示：真皮內(nèi)致密的瘤細(xì)胞彌漫性浸潤，有明顯的血管中心性浸潤和血管壁破壞，伴有廣泛凝固性壞死，腫瘤細(xì)胞浸潤累及表皮、真皮及皮下組織，腫瘤細(xì)胞主要為2種類型，一部分為核深染的小淋巴樣細(xì)胞，一部分為核淡染胞質(zhì)較豐富的淋巴樣細(xì)胞，部分細(xì)胞可見核仁（圖2）。免疫組化染色示：CD3、顆粒酶B（Granzyme B）、LCA均陽性，Ki-67陽性（＞75%），CD56灶狀陽性，CD30散在陽性，CD20陰性（圖3a-3c）。原位雜交EBER陽性（圖3d）。診斷：皮膚鼻型NK/T細(xì)胞淋巴瘤。入院診斷：皮膚鼻型NK/T細(xì)胞淋巴瘤（Ⅳ期），肌肉、脾臟受侵。

圖1 皮膚鼻型NK/T細(xì)胞淋巴瘤患者治療前后臨床表現(xiàn)

圖2 皮膚鼻型NK/T細(xì)胞淋巴瘤患者肘部皮損組織病理

圖3 皮膚鼻型NK/T細(xì)胞淋巴瘤患者肘部皮損免疫組化組織病理（EnVision法×100）及原位雜交

治療：VIPD方案化療2周期，具體用藥：足葉乙甙140 mg（第1～3天）+異環(huán)磷酰胺1 600 mg（第1～5天）+順鉑30 mg（第1～2天）、40 mg（第3天）+地塞米松30 mg（第1～4天）；每3周為1周期。2周期化療后，皮膚潰瘍面積明顯縮小、變淺，皮下腫塊明顯縮?。▓D1e-1g），但出現(xiàn)Ⅳ度骨髓抑制、Ⅱ級肝功能損害及Ⅲ度胃腸道反應(yīng)，遂調(diào)整GDP為化療方案：吉西他濱1 400 mg（第1、8天）+順鉑60 mg（第1天）、40 mg（第2天）+地塞米松30 mg（第1～3天），每3周為1周期，共4周期；同時對右肘關(guān)節(jié)處及左手合谷、腕關(guān)節(jié)處潰瘍行姑息性放療（6MV電子線照射，每次DT 2Gy，每周5次，共15次）。治療結(jié)束后復(fù)查，乳酸脫氫酶恢復(fù)正常。CT及超聲顯示原肌肉、脾臟受侵病灶同前比較基本消退，面積較小的潰瘍基本愈合，面積較大的潰瘍明顯縮小、深度變淺。根據(jù)2014版淋巴瘤Lugano評效標(biāo)準(zhǔn)，近期療效評價為部分緩解（partial response，PR）?；颊咭騻€人原因拒絕繼續(xù)治療，出院后失訪。

討 論

2016版WHO淋巴瘤分類中[1]，將結(jié)外鼻型NK/T細(xì)胞淋巴瘤（extranodal natural killer/T-cell lymphoma, nasal type，EN-NK/TCL）仍歸屬于成熟的T細(xì)胞和NK細(xì)胞淋巴瘤中。EN-NK/TCL是指發(fā)生在鼻區(qū)及鼻區(qū)以外的結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤，常發(fā)生于皮膚、胃腸道、肺、肝、脾等部位。中國原發(fā)性皮膚淋巴瘤發(fā)病率很低，而原發(fā)于皮膚的EN-NK/TCL則更為罕見。目前認(rèn)為，皮膚NK/T細(xì)胞淋巴瘤與EB病毒（EBV）感染關(guān)系密切[2]，本例患者原位雜交EBER為陽性，符合這一發(fā)病特點。Suzuki等[3]對結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤患者治療前血漿和外周血單核細(xì)胞EBV DNA進(jìn)行了檢測，發(fā)現(xiàn)治療前血漿中EBV-DNA水平與臨床分期呈正相關(guān)，并認(rèn)為EBVDNA水平是一個較好的預(yù)測疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險和總生存的指標(biāo)。遺憾的是，我院缺乏EBV-DNA檢測條件，未能明確患者病毒水平。Jian等[4]總結(jié)了原發(fā)皮膚鼻型NK/T細(xì)胞淋巴瘤的臨床特點，如中位發(fā)病年齡早（為中青年，36歲）、男女比例為3～4:1、ECOG-PS評分≥2分、大多數(shù)患者分期較晚（Ⅲ/Ⅳ期）、幾乎皆被證實有EBV感染、多數(shù)患者無B癥狀、同時伴有白細(xì)胞減少和乳酸脫氫酶水平升高等。本例患者為中年女性（47歲），目前存在EBV感染，無B癥狀，臨床分期晚，較為符合上述特點。另外，皮膚NK/T細(xì)胞淋巴瘤還可能與其他因素[如皮膚外傷、人免疫缺陷病毒（HIV）感染[5]、免疫功能低下、地域、家族史等）存在一定關(guān)系。

原發(fā)于皮膚的EN-NK/TCL皮膚損害表現(xiàn)多種多樣，可表現(xiàn)為紫紅色或與膚色一致的結(jié)節(jié)、腫塊，或呈斑疹、丘疹、環(huán)形斑塊、浸潤性紅斑、紅斑，伴或不伴中心結(jié)痂、潰瘍。一般情況皮損程度較輕，范圍及深度與良性皮膚病變類似。但本例患者皮損范圍非常廣泛，表現(xiàn)為分布于四肢的巨大潰瘍，臨床較為少見。

EN-NK/TCL的免疫表型復(fù)雜多樣，腫瘤細(xì)胞既可表達(dá)T細(xì)胞分化抗原（如CD45、CD3），又可表達(dá)NK細(xì)胞相關(guān)抗原（CD56），CD56被認(rèn)為是NK細(xì)胞的重要標(biāo)志，CD56陰性患者很少見。但其他類型的NK/T細(xì)胞淋巴瘤一般不表達(dá)CD3、CD4、CD5和CD8等T細(xì)胞相關(guān)抗原及成熟NK細(xì)胞抗原CD57[6-8]。多數(shù)患者皮損亦表達(dá)細(xì)胞毒性顆粒相關(guān)蛋白，如Granzyme B、T細(xì)胞內(nèi)抗原（TIA-1）。本例患者的免疫組化染色示CD3、Granzyme B陽性，CD56陽性，符合EN-NK/TCL的免疫表型特征。

原發(fā)皮膚EN-NK/TCL是一種高度侵襲性淋巴瘤，預(yù)后較差，化療是其主要治療手段，但目前化療方案尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。2016年美國《NCCN指南》非霍奇金淋巴瘤的治療方案有聯(lián)合化療（Aspa-Met-Dex、SMILE）、同步化療（DeVIC）、序貫化療（SMILE、VIPD）等。根據(jù)本例患者的經(jīng)濟狀況，筆者首先選用了VIPD方案。在第2周期化療結(jié)束后3周內(nèi)，所有皮損均出現(xiàn)好轉(zhuǎn)，原損害較輕的潰瘍開始消退，頸部腫塊明顯縮小，但患者骨髓抑制和胃腸道反應(yīng)重，無法繼續(xù)進(jìn)行該化療方案。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，CHOP方案對本病治療強度不足，但接受CHOP方案5～6個周期聯(lián)合局部放療，有可能達(dá)到完全緩解[9,10]。雖然CHOP方案治療有效，但治療后容易復(fù)發(fā)，且1/3患者存在原發(fā)耐藥，特別是對復(fù)發(fā)難治的患者療效更差[11]。Ajay等[12]在2010年報道了GDP方案聯(lián)合利妥昔單抗治療難治、復(fù)發(fā)的B細(xì)胞淋巴瘤的多中心Ⅲ期臨床試驗，51例患者中總有效率達(dá)67%，其中CR率達(dá)31%。因此，自2007年起，美國《NCCN指南》即將GDP方案作為B細(xì)胞淋巴瘤的二線推薦方案[13]。李學(xué)雷[14]報道，吉西他濱治療復(fù)發(fā)難治的NK/T細(xì)胞淋巴瘤效果較好，且認(rèn)為是L-Asp（左旋門冬酰胺酶）化療方案失敗后很好的補救方案。因此，本例患者選擇GDP方案繼續(xù)化療4個周期。本病預(yù)后較差，5年生存率為20%～56%，僅限于皮膚病變的患者中位生存時間為27個月，而累及皮膚和皮膚外病變的患者中位生存時間僅為5個月[15]。為了盡快緩解皮膚癥狀，對本例患者的皮損嚴(yán)重部位進(jìn)行了姑息放療。

2018年的一項研究發(fā)現(xiàn)，EN-NK/TCL的預(yù)后與患者年齡、腫瘤分期、初診時EBV-DNA水平及有無骨髓嗜血現(xiàn)象等因素有關(guān)[16]。該項研究分析了101例患者的臨床資料，總體的5年無病生存率（progression-free survival，PFS）和總生存率（overall survival，OS）分別為49.9%和54.8%。患者log[EBV-DNA]≥3.8和骨髓嗜血現(xiàn)象與較差的PFS和OS有關(guān)；Ⅰ/Ⅱ期患者接受同步放化療后總反應(yīng)率（overall response rate，ORR）為96.7%，完全緩解率（complete response rate，CR）為86.9%，5年P(guān)FS率為65%，5年OS率為72%；進(jìn)展期（Ⅲ/Ⅳ期）ORR僅為13.6%，中位PFS為2.3月，中位OS為4.8月。多因素分析提示，年齡≥60歲和III/IV期與較差的PFS和OS有關(guān)。本例中年女性患者的腫瘤臨床分期為IV期，腫瘤細(xì)胞增殖指數(shù)較高（Ki-67＞75%陽性），雖經(jīng)積極治療，近期療效較好，但其預(yù)后可能并不樂觀。