原發(fā)性彌漫性軟腦膜膠質(zhì)瘤病一例

刁東衛(wèi) 羅忠偉 姚生 劉建國(guó) 夏德雨 郭起峰 戚曉昆

原發(fā)性彌漫性軟腦膜膠質(zhì)瘤病(primary diffuse leptomeningeal gliomatosis，PDLG)是一種罕見的致死性腫瘤，目前認(rèn)為其是來(lái)自異位神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞巢的腫瘤在腦脊髓膜廣泛浸潤(rùn)，沒(méi)有腦和脊髓實(shí)質(zhì)原發(fā)腫瘤的證據(jù)。臨床表現(xiàn)無(wú)特異性，通常表現(xiàn)為顱高壓，酷似腦膜炎，大部分患者在尸檢后確診。目前國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道90余例[1]，國(guó)內(nèi)尚未見類似報(bào)道。本文報(bào)道1例PDLG患者，回顧分析其臨床特點(diǎn)、腦脊液檢查、影像及組織病理結(jié)果，以提高臨床對(duì)該病的認(rèn)識(shí)。

1 病例報(bào)告

患者女性，17歲，學(xué)生，主因“反復(fù)發(fā)作性頭痛伴意識(shí)障礙5個(gè)月余”于2017年3月29日入作者醫(yī)院?；颊?016年10月18日出現(xiàn)陣發(fā)性頭痛，搏動(dòng)性，部位不固定，無(wú)發(fā)熱及惡心、嘔吐，10 d后頭痛加重，伴頻繁惡心、噴射性嘔吐，同時(shí)伴腰臀部疼痛，15 d后出現(xiàn)全身乏力、嗜睡、間斷說(shuō)胡話、伴發(fā)熱(T 38℃)，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行腦電圖、頭顱CT、頭顱MRI、血常規(guī)檢查均未見異常。11月3日腰穿查腦脊液示：壓力大于400 mmH2O，白細(xì)胞20×106/L，蛋白2.17 g/L，按“腦膜腦炎”給予更昔洛韋、頭孢曲松治療后頭痛、嘔吐癥狀好轉(zhuǎn)。治療7 d后頭痛再次加重、嗜睡，后轉(zhuǎn)入省級(jí)醫(yī)院，11月10日再次腰穿復(fù)查腦脊液示：壓力400 mmH2O，白細(xì)胞6×106/L，蛋白4.7 g/L，腦脊液帶狀皰疹病毒IgG陽(yáng)性，寄生蟲抗體檢查均陰性，紅細(xì)胞沉降率(ESR)7 mm/h，頭顱MRI增強(qiáng)掃描(圖1A、1B)示“腦內(nèi)軟腦膜強(qiáng)化稍明顯”，遂按“結(jié)核性腦膜炎”予異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇四聯(lián)抗癆治療。11月15日患者再次出現(xiàn)精神行為異常，煩躁不安，查體發(fā)現(xiàn)雙側(cè)瞳孔不等大，考慮“顱高壓，靜脈竇血栓可能”，遂行全腦血管造影術(shù)，結(jié)果未見明顯異常，給予甘露醇降顱壓治療。11月18日復(fù)查腰穿：壓力200 mmH2O，白細(xì)胞14×106/L，蛋白5.6 g/L，腦脊液免疫球蛋白921.0 ng/L(正常參考值范圍4.8～586.0 ng/L)，IgG生成指數(shù)19.61(正常參考值范圍0.30～0.70)，24 h CSF IgG合成率445.82(正常參考值范圍-3.3～6.0)，寡克隆區(qū)帶(OB)(-)，考慮“自身免疫性腦炎”，遂?？菇Y(jié)核治療，給予丙種球蛋白20 g 1次/d靜脈滴注治療。次日患者突發(fā)呼吸困難、心臟驟停，予以心肺復(fù)蘇、氣管插管后生命體征恢復(fù)。繼續(xù)應(yīng)用丙種球蛋白20 g 1次/d共治療5 d，并加用甲潑尼龍500 mg序貫減量沖擊治療，期間患者自覺(jué)頭痛較前改善，意識(shí)清楚，但查體發(fā)現(xiàn)視力喪失，無(wú)光感。11月28日患者突然出現(xiàn)四肢全癱，予氫化可的松靜脈滴注300 mg /d 共7 d，患者上肢肌力恢復(fù)至2級(jí)。12月14日轉(zhuǎn)入上級(jí)醫(yī)院后查血清G試驗(yàn)：217.8 pg/mL(正常參考值范圍<60 pg/mL)，行頭顱CT示：“雙側(cè)側(cè)腦室擴(kuò)大，仍考慮顱內(nèi)感染可能”，給予抗結(jié)核、抗真菌治療，同時(shí)每日行腰穿腦脊液引流、腦脊液置換，持續(xù)治療1周后腰穿查腦脊液壓力仍持續(xù)偏高、蛋白無(wú)明顯下降，繼續(xù)抗真菌治療2周，復(fù)查腰穿腦脊液壓力、蛋白變化不大，遂排除真菌感染。12月30日腦脊液組織病理學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)異型細(xì)胞，考慮腦膜癌可能性大。

2017年1月3日患者陷入昏迷狀態(tài)，給予側(cè)腦室穿刺置管引流，術(shù)后患者意識(shí)恢復(fù)，頭痛癥狀有改善。復(fù)查頭、頸MRI(圖1C、1D)：雙側(cè)側(cè)腦室及三、四腦室擴(kuò)張，頸段脊髓至腳間池、下丘腦、三腦室底部腦脊髓膜明顯增厚、強(qiáng)化。腰骶MRI平掃+增強(qiáng)(圖1G、1H)：圓錐表面軟膜明顯強(qiáng)化、增厚，馬尾椎管內(nèi)異常強(qiáng)化。為求明確診斷，3月29日就診于作者醫(yī)院。患者既往體健，久居河南，發(fā)病前未到過(guò)外地，無(wú)家族史。查體：意識(shí)清楚，言語(yǔ)含糊。雙目失明，無(wú)光感，雙側(cè)視乳頭水腫，邊界不清；右側(cè)瞳孔直徑約3 mm，左側(cè)瞳孔直徑約5 mm，直接、間接對(duì)光反射遲鈍，左眼外展不充分，四肢肌容量減少，雙上肢肌力3級(jí)，雙下肢肌力0級(jí)，四肢肌張力減弱，雙側(cè)膝跟腱反射消失，腹壁反射消失，雙側(cè)Chaddock征陽(yáng)性，頸項(xiàng)強(qiáng)直，Kernig征陽(yáng)性。實(shí)驗(yàn)室檢查：白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高(9.50×109/L)，中性粒細(xì)胞比例升高(81.6%)。尿便常規(guī)、肝腎功能大致正常，丙型肝炎、HIV病毒、梅毒等抗體均陰性，血清抗核抗體譜、甲狀腺功能、腫瘤標(biāo)志物均未見異常。血清及腦脊液自身免疫性腦炎相關(guān)抗體：NMDAR、AMPA1、AMPA2、CASPR2、LGI1、GABABR抗體檢查均陰性，血清及腦脊液水通道蛋白4(AQP4)抗體陰性。C反應(yīng)蛋白(CRP) 18.1 mg/L，ESR 46 mm/h。降鈣素原0.166 ng/mL(正常參考值范圍0～0.046 ng/mL)，血清G試驗(yàn)145.4 pg/mL，血清GM試驗(yàn)0.657(正常參考值范圍<0.5)。

圖1 患者頭顱MRI表現(xiàn)：2016年11月12日頭顱MRI增強(qiáng)掃描：軸位(A)示視神經(jīng)膜輕度強(qiáng)化(圖中箭頭所示)，環(huán)池、腳間池腦膜增厚、強(qiáng)化，矢狀位(B)示腦干腹側(cè)、小腦腦膜增厚、強(qiáng)化；2017年3月2日頭顱MRI增強(qiáng)掃描：軸位(C)示環(huán)池、腳間池、外側(cè)裂腦膜輕度強(qiáng)化，側(cè)腦室擴(kuò)張，矢狀位(D)示腦干及頸髓腹背側(cè)、下丘腦、三腦室底部腦膜明顯增厚強(qiáng)化，三、四腦室、側(cè)腦室擴(kuò)張；2017年4月13日頭顱MRI增強(qiáng)掃描(E)可見腦膜增厚強(qiáng)化更明顯，外側(cè)裂腦膜明顯強(qiáng)化，可見包裹囊樣病變(圖中箭頭所示)。2017年1月13日腰骶部矢狀位MRI未見明顯異常(F)；2017年3月13日腰骶部矢狀位(G)和軸位(H)MRI增強(qiáng)掃描示神經(jīng)根增粗、強(qiáng)化

經(jīng)作者醫(yī)院華北地區(qū)神經(jīng)系統(tǒng)疑難病例會(huì)診中心專家討論后考慮“彌漫性軟腦膜膠質(zhì)神經(jīng)元腫瘤可能性大”，建議活檢。遂于4月17日在作者醫(yī)院神經(jīng)外科行腰脊膜病變活檢術(shù)，術(shù)中發(fā)現(xiàn)硬脊膜張力較高，切開硬膜，可見病變組織呈魚肉狀，與周圍邊界不清，血供豐富。組織病理顯示：多形性的膠質(zhì)細(xì)胞浸潤(rùn)生長(zhǎng)，細(xì)胞核深染，不規(guī)則，大小不一，小血管增生(圖1A、2B)，符合膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(WHO Ⅳ級(jí))。一步法免疫組化標(biāo)記：腫瘤細(xì)胞GFAP(+++)，Olig-2(+++)，S100(+++)，P53(+++)，Vimentin(+)，BCL-2(+)，Nestin(+)，CD99(+)，TTF-1(-)，Syn(-)，Neu-N(-)，EMA(-)，CD34(-)，LCA(-)，CD3(-)，CD20(-)，Ki67標(biāo)記指數(shù)約20%～40%。未進(jìn)一步行基因?qū)W檢測(cè)。根據(jù)2016年最新的WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類，病理診斷：膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(WHO Ⅳ級(jí))，未確定分類(NOs)，結(jié)合其廣泛的軟腦脊髓膜浸潤(rùn)，最終診斷：原發(fā)性彌漫性軟腦膜膠質(zhì)瘤病(PDLG)。

表1 患者歷次腰穿查腦脊液表現(xiàn)

患者即開始接受替莫唑胺 200 mg/d 口服 5 d和貝伐珠單抗 200 mg入液靜點(diǎn)1 d治療，20 d后癥狀無(wú)明顯改善，復(fù)查頭頸MRI示軟脊膜強(qiáng)化范圍略減小，患者轉(zhuǎn)回當(dāng)?shù)蒯t(yī)院繼續(xù)治療。2017年6月(發(fā)病8個(gè)月后)隨訪患者癥狀無(wú)改善并出現(xiàn)嚴(yán)重的肺部感染，2017年7月患者突發(fā)呼吸心跳驟停，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院搶救無(wú)效死亡。

2 討論

PDLG是一種少見的致死性疾病，以腦脊髓膜彌漫性膠質(zhì)細(xì)胞腫瘤浸潤(rùn)為特征，沒(méi)有腦和脊髓實(shí)質(zhì)原發(fā)腫瘤的證據(jù)。該病的確切發(fā)病機(jī)制目前仍有爭(zhēng)議，認(rèn)為可能起源于神經(jīng)膠質(zhì)巢的腦膜異位，Tauziede-Espariat等[1]從分子水平證明了PDLG與彌漫浸潤(rùn)的腦實(shí)質(zhì)膠質(zhì)瘤不同。COOPER等[2]發(fā)現(xiàn)該病在先天性神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育異常的患者中發(fā)病率更高(25%)，并提出以下診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)腦膜腫瘤與腦實(shí)質(zhì)無(wú)明顯關(guān)系；(2)沒(méi)有腦實(shí)質(zhì)原發(fā)腫瘤的證據(jù)；(3)存在明顯軟腦膜膠質(zhì)瘤浸潤(rùn)。

PDLG發(fā)病的中位年齡是34歲，1～80歲任何年齡均可發(fā)病，男性多見。起病迅速，前驅(qū)期短，進(jìn)展性的病程是其顯著的特點(diǎn)[3]。最常表現(xiàn)為顱內(nèi)壓增高的癥狀和體征，包括頭痛、惡心、嘔吐、癇性發(fā)作、視力下降、視乳頭水腫、意識(shí)障礙[4]，其他神經(jīng)系統(tǒng)癥狀還可有腦神經(jīng)受累、假性腦膜炎、頸部疼痛，Zhu等[5]還曾報(bào)道一例首發(fā)腦室內(nèi)出血的PDLG。該病早期腦脊髓MRI并無(wú)明顯異常，隨著疾病的進(jìn)展，后期逐漸發(fā)展為腦積水、彌漫性腦脊髓膜增厚和強(qiáng)化，通常不會(huì)有腦和脊髓實(shí)質(zhì)的受累。腰穿顯示顱內(nèi)壓增高，腦脊液蛋白增高，可有白細(xì)胞增多，很少有紅細(xì)胞[6]，葡萄糖正?；驕p少[7]。該病腦脊液細(xì)胞學(xué)檢查通常是陰性的，與繼發(fā)性腦膜膠質(zhì)瘤病不同，文獻(xiàn)報(bào)道24例PDLG患者中僅有1例腦脊液細(xì)胞學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞[8]。

本例患者為青年女性，亞急性起病，1個(gè)月左右病情達(dá)高峰，進(jìn)展迅速。該患者突出表現(xiàn)為顱高壓的癥狀，因臨床表現(xiàn)無(wú)特異性，曾給予多種抗病毒、抗結(jié)核、抗真菌等治療，癥狀均無(wú)明顯改善。甘露醇及激素治療可暫時(shí)減輕癥狀，考慮可能與其減輕腦水腫、降低顱內(nèi)壓作用有關(guān)，并且該患者最終接受了側(cè)腦室穿刺置管引流以緩解顱高壓。既往文獻(xiàn)報(bào)道76%的PDLG患者入院時(shí)有視力下降或眼球活動(dòng)受限[3]，此患者病程中出現(xiàn)視力喪失、左眼外展受限等表現(xiàn)，分析原因首先考慮顱內(nèi)壓增高，其次本患者M(jìn)RI增強(qiáng)掃描可見到視神經(jīng)膜的增厚強(qiáng)化(圖A)，導(dǎo)致視神經(jīng)受壓，另外眼球運(yùn)動(dòng)神經(jīng)和視神經(jīng)的腫瘤直接浸潤(rùn)[9]也可能是潛在的致病因素。本患者早期頭顱MRI平掃未發(fā)現(xiàn)異常，增強(qiáng)掃描可見基底池、橋腦、腦干腹側(cè)、小腦腦膜輕度強(qiáng)化(圖A、B)，3個(gè)月后復(fù)查顯示腦膜強(qiáng)化范圍及程度較前明顯加重，基底池、腦干、頸髓腹背側(cè)、下丘腦、小腦周圍軟膜均明顯強(qiáng)化，形成“軟膜鑄型”，并且可見明顯的腦積水改變(圖C、D)，4個(gè)月后復(fù)查除原有腦膜強(qiáng)化較前加重，外側(cè)裂腦膜新出現(xiàn)明顯增厚強(qiáng)化，可見包裹囊樣改變(圖E)。首次腰骶MRI平掃亦未見明顯病變(圖F)，兩個(gè)月后復(fù)查可見腰骶神經(jīng)根明顯增粗，軟膜增厚、強(qiáng)化明顯，軸位看似“蓮藕征”(圖G、H)。本例患者病變沿軟膜浸潤(rùn)，逐漸加重，未累及腦和脊髓實(shí)質(zhì)，這與既往大多數(shù)PDLG相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道一致[6，9-10]。但檢索文獻(xiàn)亦發(fā)現(xiàn)極少數(shù)的PDLG患者并發(fā)腦實(shí)質(zhì)病變，如Jiang等[11]報(bào)道1例左側(cè)丘腦MRI T2WI高信號(hào)的PDLG患者，該病灶10個(gè)月內(nèi)始終未強(qiáng)化，而周圍軟膜卻呈明顯的結(jié)節(jié)樣強(qiáng)化，因此該文獻(xiàn)作者推測(cè)左側(cè)丘腦的實(shí)性病變?yōu)槔^發(fā)性。Yamasaki等[12]報(bào)道1例PDLG患者，發(fā)病2周后出現(xiàn)了左側(cè)基底節(jié)區(qū)的急性腦梗死，組織活檢發(fā)現(xiàn)腦血管周圍明顯的腫瘤增生，文獻(xiàn)作者推測(cè)腦梗死繼發(fā)于惡性腫瘤細(xì)胞的血管壓迫。本例患者多次腰穿提示腦脊液蛋白持續(xù)偏高，最高達(dá)10.7 g/L，呈蛋白細(xì)胞分離表現(xiàn)，糖和氯呈下降趨勢(shì)，與文獻(xiàn)報(bào)道PDLG特點(diǎn)一致[6，9-10，13]。該患者共17次行腰穿查腦脊液，僅有1次腦脊液中發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞陽(yáng)性，因此，反復(fù)多次腦脊液細(xì)胞病理學(xué)檢查是非常必要的，腫瘤細(xì)胞陰性不能排除該診斷。

圖2 患者腰脊膜活檢病理表現(xiàn)：HE染色示多形性膠質(zhì)瘤細(xì)胞彌漫浸潤(rùn)(A)、血管內(nèi)皮細(xì)胞高度增生(B圖中箭頭所示)；GFAP(+++)(C)，Olig-2抗體反應(yīng)(+++)(D)，P53(+++)(E)，Ki67標(biāo)記指數(shù)20%～40%(F)

該病的確診主要依靠組織活檢或尸檢，但首次獲得軟腦膜陽(yáng)性結(jié)果比較困難，如果懷疑PDLG，可在不同部位重復(fù)進(jìn)行軟腦膜活檢。Ko等[14]報(bào)道一例尸檢證實(shí)的PDLG患者，大體標(biāo)本可見腦和脊髓的軟膜由于灰色膠質(zhì)組織浸潤(rùn)而變的增厚、不透明，腦神經(jīng)和脊神經(jīng)全部被腫瘤包繞。鏡下可見成簇異型增生的多形性細(xì)胞，腫瘤細(xì)胞沿血管高度增生，有絲分裂活躍，微血管增生。免疫組化分析可顯示野生型IDH-1，腫瘤細(xì)胞P53陽(yáng)性。本例患者組織病理顯示腫瘤細(xì)胞異型性大，內(nèi)皮血管增生明顯，符合膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(WHO Ⅳ級(jí))，Syn(-)，Neu-N(-)，P53(+++)，遺憾的是未進(jìn)行IDH分子學(xué)檢測(cè)。

PDLG需與感染性腦膜腦炎、自身免疫性腦炎、繼發(fā)性腦膜膠質(zhì)瘤病、腦膜癌病等鑒別。感染性腦膜腦炎明確病原體抗感染治療有效，自身免疫性腦炎經(jīng)激素及丙種球蛋白治療效果顯著，而PDLG患者經(jīng)各種抗感染及免疫抑制治療均無(wú)明顯療效；繼發(fā)性腦膜膠質(zhì)瘤病可發(fā)現(xiàn)腦實(shí)質(zhì)原發(fā)腫瘤，PDLG通常無(wú)腦實(shí)質(zhì)受累；腦膜癌病多發(fā)于中老年人，腦脊液細(xì)胞學(xué)檢查陽(yáng)性率較高；2016年WHO將分子生物學(xué)、分子遺傳學(xué)納入中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類中，新確定了彌漫性軟腦膜膠質(zhì)神經(jīng)元腫瘤(diffuse leptomeningeal glioneuronal tumor，DLGNT)，該病臨床及影像學(xué)表現(xiàn)與PDLG相似，組織學(xué)上腫瘤表現(xiàn)為單一透明膠質(zhì)細(xì)胞，類似少突膠質(zhì)細(xì)胞形態(tài)，但免疫組化有Syn表達(dá)，腫瘤級(jí)別相對(duì)較低，基因?qū)W上通常有BRAF突變，1p和/或19q缺失[15]。

PDLG預(yù)后較差，中位生存期4個(gè)月[16]。Ⅱ級(jí)膠質(zhì)瘤的PDLG預(yù)后優(yōu)于Ⅲ級(jí)膠質(zhì)瘤和膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，但盡管是低級(jí)別的膠質(zhì)瘤，84.5%的患者生存期不足2年[1]。因該病罕見，目前尚無(wú)統(tǒng)一的治療原則，有少數(shù)個(gè)案報(bào)道替莫唑胺有效，F(xiàn)ranceschi[17]曾報(bào)道1例PDLG替莫唑胺聯(lián)合全身化療獲得部分緩解，Hansen等[18]報(bào)道1例PDLG接受低劑量放療部分好轉(zhuǎn)，生存期達(dá)22個(gè)月。該病主要治療目的是緩解癥狀、延長(zhǎng)患者生命。腦室腹腔引流可緩解顱高壓，但有報(bào)道1例PDLG在腦室腹腔引流后出現(xiàn)大量腹水和腹膜前腫塊，CT引導(dǎo)下腹膜穿刺證實(shí)為腦室腹腔分流相關(guān)的PDLG腹膜擴(kuò)散[19]。盡管積極治療，PDLG患者多死于肺部感染、呼吸衰竭。

綜上，PDLG沒(méi)有特異性表現(xiàn)，單純依靠臨床和影像學(xué)表現(xiàn)很容易誤診，半數(shù)以上患者曾經(jīng)接受抗結(jié)核治療。對(duì)于表現(xiàn)為顱高壓且進(jìn)行性加重的患者，各種感染、自身免疫、血管性疾病均不支持時(shí)要注意腫瘤，特別是原發(fā)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，而對(duì)于影像上有彌漫性腦脊髓膜增厚和強(qiáng)化，尤其是腰骶部明顯強(qiáng)化、神經(jīng)根增粗，腦脊液有蛋白細(xì)胞分離、糖和氯降低的患者，不能明確腦膜感染病變時(shí)，盡管試驗(yàn)性抗感染治療輕微緩解癥狀，也應(yīng)高度警惕PDLG，盡早活檢以明確診斷。