臨床藥師參與1 例復(fù)雜精神疾病并發(fā)消化道出血的藥物治療實(shí)踐與分析

厲倬學(xué)，盛東方，張嘉萱，趙智麗

作者單位：1深圳市龍華區(qū)人民醫(yī)院藥學(xué)部，廣東 深圳 518000；2中山市第三人民醫(yī)院，a老年精神科，b藥劑科，廣東 中山 528400

精神分裂癥和強(qiáng)迫癥共病是一種復(fù)雜的精神疾病，常常需要聯(lián)合抗精神病藥和抗抑郁藥治療，以最大限度地改善疾病癥狀。作用于5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體（Serotonin transporter，SERT）的選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（Selective serotonin reuptake Inhibitor，SSRIs）是目前最常用的抗抑郁藥，也是治療強(qiáng)迫障礙的一線治療選擇［1-2］，但隨著臨床應(yīng)用越來(lái)越廣泛，其潛在的出血風(fēng)險(xiǎn)也越來(lái)越引起關(guān)注。對(duì)于復(fù)雜的臨床問(wèn)題，如何結(jié)合病人的靶癥狀、共病等臨床特征與藥理學(xué)等藥物特征，進(jìn)行個(gè)體化選藥，以達(dá)到最大的臨床獲益，是臨床藥學(xué)的重要服務(wù)內(nèi)容之一。本文中臨床藥師通過(guò)對(duì)1例精神分裂癥和強(qiáng)迫癥共病合并消化道出血的病人進(jìn)行藥物治療方案的篩選與決策，優(yōu)化治療方案，顯著改善病人臨床癥狀及社會(huì)功能，為臨床合理用藥提供參考。

1 臨床資料

1.1 病史概況男，34歲，因“多疑敏感20年，孤僻懶散、間中疑人害9年，再發(fā)加重伴沖動(dòng)行為1 月”于2015年7 月入院。病人從14 歲開(kāi)始表現(xiàn)多疑敏感，同學(xué)來(lái)家里玩顯得緊張，父母進(jìn)他臥室偶爾也會(huì)大聲喊叫，19 歲在父母督促下間斷工作，工作效率及人際關(guān)系一般。25 歲時(shí)被領(lǐng)導(dǎo)批評(píng)后自覺(jué)被同事陷害，被陌生人跟蹤，被攝像頭監(jiān)控，癥狀持續(xù)10 d后自發(fā)緩解，未及時(shí)就診；此后病人拒絕與人交流，整天呆在房間睡覺(jué)，癥狀持續(xù)存在，未經(jīng)系統(tǒng)有效的治療。入院前1個(gè)月因反復(fù)扔磚頭到樓下多次被鄰居投訴，入院當(dāng)天由警方協(xié)助送入院。個(gè)人史：獨(dú)子，病前性格內(nèi)向。既往史、家族史及藥物過(guò)敏史無(wú)特殊。

精神狀況檢查：意識(shí)清，定向力存，接觸被動(dòng)，注意力不集中。語(yǔ)量少且內(nèi)容極其簡(jiǎn)短，多問(wèn)不答，或以“嗯”、“啊”等字代替，思維貧乏，呈內(nèi)向性，可引出關(guān)系妄想，否認(rèn)幻覺(jué)，情感反應(yīng)遲鈍，行為懶散、孤僻、退縮，無(wú)自知力。陽(yáng)性和陰性癥狀量表（Positive and negative syndrome scale，PANSS）評(píng)分126 分，陰性癥狀量表（Scales for assessment of negative symptoms，SANS）評(píng)分78分，陽(yáng)性癥狀量表（Scales for assessment of positive symptoms，SAPS）評(píng)分26分。

輔助檢查：血常規(guī)正常，紅細(xì)胞計(jì)數(shù)（RBC）4.64×1012/L，血紅蛋白142 g/L，血小板計(jì)數(shù)（PLT）205×109/L；肝功能正常，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）22 U/L，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）22 U/L，γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（γ-GGT）17 U/L。

入院診斷：根據(jù)“疾病和有關(guān)健康問(wèn)題的國(guó)際統(tǒng)計(jì)分類(lèi)，第十次修訂本”（International classification of diseases-10，ICD-10）［3］，予明確診斷為未分化型精神分裂癥（疾病編碼：F20.3）。

1.2 治療經(jīng)過(guò)入院后前30 d 臨床予喹硫平片治療，從200 mg/d漸滴定至700 mg/d，前15 d聯(lián)合勞拉西泮片1～2 mg/d 以消除緊張情緒并改善睡眠，30 d后SAPS 評(píng)分降至13 分，陰性癥狀部分改善。隨著治療進(jìn)展，臨床觀察發(fā)現(xiàn)，病人存在反復(fù)摳頭皮并用鼻子聞的刻板行為，每次洗澡都要1 h，追問(wèn)病史，病人近親屬反映上述癥狀在20 歲左右已經(jīng)存在。進(jìn)一步臨床精神檢查可引出強(qiáng)迫計(jì)數(shù)、強(qiáng)迫懷疑以及強(qiáng)迫檢查，否認(rèn)幻聽(tīng)否認(rèn)強(qiáng)制性思維。耶魯-布朗強(qiáng)迫癥狀量表（Yale-brown obsessive-compulsive scale，Y-BOCS）評(píng)分21 分，臨床補(bǔ)充診斷強(qiáng)迫性障礙（疾病編碼：F42.1）［3］。第31 天至第35 天予加用舍曲林聯(lián)合治療，從50 mg/d漸滴定至200 mg/d。入院后第35 天，由于病人出現(xiàn)咳嗽、流涕等上呼吸道感染癥狀，予加用氨咖黃敏膠囊2 粒，每天3 次，第39 天病人出現(xiàn)黑便、坐立不安，查體劍突下有明顯的壓痛，急查血常規(guī)提示血紅蛋白89 g/L，血小板計(jì)數(shù)（PLT）265×109/L，血壓：100/65 mmHg，近親屬反映病人曾間斷出現(xiàn)胃痛，但未系統(tǒng)治療，考慮上消化道出血可能性大，予轉(zhuǎn)消化內(nèi)科治療，診斷為胃潰瘍伴出血，予禁食、止血等對(duì)癥支持治療，并停用舍曲林及氨咖黃敏。痊愈后繼續(xù)精神疾病住院治療，病人刻板行為仍存在，臨床藥師建議繼續(xù)停用舍曲林，改為米氮平聯(lián)合喹硫平治療改善精神分裂癥狀及強(qiáng)迫癥狀，米氮平從15 mg/d漸滴定至30 mg/d。第60天，臨床觀察到病人的接觸逐漸改善，配合參加醫(yī)療活動(dòng)，未引出針對(duì)病友的妄想體驗(yàn)，自知力改善，且未出現(xiàn)消化道出血癥狀。復(fù)查血常規(guī)提示血紅蛋白、紅細(xì)胞及血小板均在正常范圍。

2 結(jié)果

再治療3 個(gè)月后病人洗澡時(shí)間縮短，摳頭皮行為減少，表情肌變化幅度增加，雙上肢擺動(dòng)增多，但并無(wú)出院后的長(zhǎng)遠(yuǎn)打算，后續(xù)近親屬反應(yīng)病人談話較前增多，能主動(dòng)關(guān)心孩子，予出院。后續(xù)隨訪病人1年余，期間精神癥狀穩(wěn)定，能自行服藥，未見(jiàn)沖動(dòng)行為，能幫忙做家務(wù)，并送孩子上下學(xué)，洗澡時(shí)間縮短，偶出現(xiàn)反復(fù)摳頭皮，臨床檢查其強(qiáng)迫計(jì)數(shù)減少，強(qiáng)迫懷疑基本消失。復(fù)查血常規(guī)，RBC 4.43×1012/L，血紅蛋白145 g/L，PLT 214×109/L；肝功能無(wú)異常，ALT 24 U/L，AST 31 U/L，γ-GGT 23 U/L。余血生化、血脂等均未見(jiàn)異常。PANSS 評(píng)分從126 分下降至55分，SANS評(píng)分從78分降至32分，SAPS評(píng)分從26分降至8分，Y-BOCS評(píng)分從21分降至9分。

3 討論

本病例中病人系青年男性，由于慢性精神分裂癥病史服用抗精神病藥物，因同時(shí)合并存在強(qiáng)迫癥，合用舍曲林抗強(qiáng)迫治療。病人既往存可疑的胃部病史，無(wú)血小板功能障礙等相關(guān)疾病，無(wú)貧血、白血病、肝硬化、肝臟腫瘤等凝血功能異常病史，無(wú)淤青、紫癜、血腫等異常出血病史。本次因出現(xiàn)上呼吸道感染癥狀短期合用了氨咖黃敏膠囊，其中的成分之一為非甾體抗炎藥（Nonsteroidalanti-inflammatory drugs，NSAIDs）對(duì)乙酰氨基酚（每粒250 mg），之后出現(xiàn)了上消化道出血，停用舍曲林和氨咖黃敏之后未再出現(xiàn)出血事件。出血事件與舍曲林和對(duì)乙酰氨基酚存在時(shí)間點(diǎn)上的先后關(guān)系。結(jié)合既往史、現(xiàn)病史及輔助檢查，排除軀體疾病及其它可疑藥物，根據(jù)Naranjo’s 評(píng)估量表評(píng)估不良反應(yīng)相關(guān)性，舍曲林和乙酰氨基酚得分分別為6 分和5 分，均為很可能有關(guān)［4］?？紤]本例病人出血系在可疑胃潰瘍病史基礎(chǔ)上，合并服用舍曲林及非甾體抗炎藥引起的出血，快速加量舍曲林為直接誘因可能性大。隨著抗抑郁藥藥物的廣泛使用，以舍曲林為代表的SSRIs 的上消化道出血風(fēng)險(xiǎn)越來(lái)越引起臨床的重視。

3.1 SSRIs 的出血風(fēng)險(xiǎn)與及出血機(jī)制上消化道出血主要是指屈氏韌帶以近的消化道出血，主要表現(xiàn)為嘔血、黑糞或血便等，伴有貧血及血容量減少，是一種常見(jiàn)的內(nèi)科急危重癥［5］。服用包括舍曲林在內(nèi)的SSRIs 藥物增加出血風(fēng)險(xiǎn)已經(jīng)有較確切的證據(jù)，上消化道出血是較為常見(jiàn)的出血表現(xiàn)，其它形式還有皮膚紫癜、鼻出血等臨床表現(xiàn)。舍曲林藥物說(shuō)明書(shū)中明確記載，包括舍曲林在內(nèi)的SSRIs 均有可能增加出血事件的風(fēng)險(xiǎn)。國(guó)外的研究也證實(shí)長(zhǎng)期服用包括SSRIs 以及SNRIs 這兩類(lèi)新型抗抑郁藥物均可能增加出血事件的風(fēng)險(xiǎn)［6］。2013年臺(tái)灣學(xué)者發(fā)表于美國(guó)精神科雜志的研究表明，在短期包括7～28 d內(nèi)暴露在SSRIs 內(nèi)的病人組其上消化道出血的風(fēng)險(xiǎn)高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且出血風(fēng)險(xiǎn)隨著服用時(shí)間延長(zhǎng)增高［7］，這與本案例的出血時(shí)間相一致。

SSRIs 通過(guò)抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的5 羥色胺能神經(jīng)元的突觸上SERT 對(duì)5-HT 的再攝取，提高突觸間隙5-HT濃度而發(fā)揮抗強(qiáng)迫作用。5-HT除存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，也存在于血小板的致密體內(nèi)，對(duì)血小板的聚集功能有重要作用。血小板無(wú)細(xì)胞核本身不能合成5-HT，需要其膜上的SERT 將血漿中由腸嗜鉻細(xì)胞分泌的5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)至致密體上［6，8］。當(dāng)血小板被激活時(shí)，5-HT被釋放到血漿中與血小板膜上的5-HT2A受體結(jié)合，增強(qiáng)由二磷酸腺苷（Adenosine diphosphate，ADP）、膠原、腎上腺素等引起的血小板聚集［9］。服用舍曲林等抗抑郁藥后，藥物通過(guò)抑制血小板膜上的SERT，使得血小板內(nèi)儲(chǔ)存的5-HT 減少，導(dǎo)致血管損傷時(shí)血小板聚集發(fā)生障礙，激活纖維蛋白溶解系統(tǒng)，損傷凝血反應(yīng)，對(duì)血小板的凝血功能產(chǎn)生影響［6］。通過(guò)對(duì)富含血小板血漿的檢驗(yàn)，Bismuth-Evenzal Y等的研究發(fā)現(xiàn)在服用包括舍曲林在內(nèi)的SSRIs 治療6 個(gè)月以上的14 例病人中，與對(duì)照組的健康志愿者相比，檢測(cè)到較低的血小板血清素含量（66%；P＜0.05）和較低的ADP，膠原蛋白或腎上腺素誘導(dǎo)的血小板聚集（10%～52%；P＜0.05）［8］。SSRIs 引起出血的另外的機(jī)制可能還包括減少血小板因子-4和β-血小板球蛋白，阻斷血小板反應(yīng)的正?；?，阻斷細(xì)胞內(nèi)Ca2+的移動(dòng)［10］；減少血小板特定的黏著位點(diǎn)，減少血小板活化標(biāo)志物的表達(dá)等［11］。

3.2 SSRIs與NSAIDs合用致出血風(fēng)險(xiǎn)增加本案例中病人聯(lián)合服用感冒藥中存在的NSAIDs 類(lèi)藥物對(duì)乙酰氨基酚（1.5 g/d），也是此次出血事件不能排除的原因之一。對(duì)上消化道的損傷是NSAIDs 消化道不良反應(yīng)中最常見(jiàn)的一種情況［12］。雖然對(duì)乙酰氨基酚的說(shuō)明書(shū)及相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道表明該藥在NSAIDs 中安全性較高，日劑量小于2 g 時(shí)極少發(fā)生消化道出血不良反應(yīng)［13］。舍曲林藥物說(shuō)明書(shū)中也已明確記錄該藥與NSAIDs 合用可能會(huì)增加出血事件的風(fēng)險(xiǎn)。且有研究表明NSAIDs 如阿司匹林、萘普生等合并SSRIs 后上消化道出血風(fēng)險(xiǎn)升高6 倍。另外，相關(guān)的研究也顯示在消化系統(tǒng)病史病人中合用NSAIDs 與SSRIs 顯著增加上消化道出血的風(fēng)險(xiǎn)［14-15］。本例病人存在潛在的消化系統(tǒng)病史，合并NSAIDs 類(lèi)藥物與SSRIs 類(lèi)藥物增加了其潛在的出血風(fēng)險(xiǎn)，值得臨床關(guān)注。

隨著NSAIDs 類(lèi)藥物如阿司匹林等在冠心病、血栓栓塞性疾病一、二級(jí)預(yù)防中的廣泛使用，許多感冒藥復(fù)方制劑及中成藥制劑中也含有對(duì)乙酰氨基酚，因此，臨床上SSRIs 與NSAIDs 類(lèi)合用的情況較為常見(jiàn)。如患抑郁癥或強(qiáng)迫癥合并心血管高危因素的老年人群常需合并使用這兩類(lèi)藥物，但兩藥聯(lián)用增加不良反應(yīng)的相互作用可能較容易被臨床醫(yī)師及病人所忽略。臨床藥師應(yīng)針對(duì)這類(lèi)病人重點(diǎn)開(kāi)展藥學(xué)監(jiān)護(hù)和用藥教育，密切監(jiān)測(cè)病人異常出血的用藥風(fēng)險(xiǎn)。針對(duì)高危人群建議謹(jǐn)慎合并使用上述藥物，并囑托病人及近親屬如盡量于餐后服用NSAIDs，及早發(fā)現(xiàn)并報(bào)告藥物相關(guān)的出血不良反應(yīng)，包括鼻出血、瘀斑、上腹疼痛、黑便和嘔血等，一旦發(fā)現(xiàn)上述情況應(yīng)及時(shí)停藥并就診。

3.3 米氮平對(duì)SERT 低親和力及其抗強(qiáng)迫障礙的療效由于病人存在可疑消化系統(tǒng)病史，如何選擇既能改善強(qiáng)迫癥狀又具有較小出血風(fēng)險(xiǎn)的藥物是目前臨床醫(yī)師和臨床藥師面臨的核心問(wèn)題之一?？挂钟羲幨侵委煆?qiáng)迫性障礙的主要治療藥物。一項(xiàng)納入超過(guò)64 000 名受試者的隊(duì)列巢式病例對(duì)照研究顯示，抗抑郁藥對(duì)5-羥色胺再攝取抑制程度與異常出血住院風(fēng)險(xiǎn)之間存在顯著關(guān)聯(lián)，隨著5-羥色胺再攝取抑制能力的增高，其異常出血的風(fēng)險(xiǎn)隨之增加［16］。藥物的5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的解離常數(shù)（Kd）大小反映了對(duì)5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的親和力，解離常數(shù)低親和力高，因此對(duì)血清素再攝取也具有較高的抑制作用，基于此將抗抑郁藥對(duì)血清素再攝取抑制程度分為高/中/低三組：5-HT 再攝取高抑制組（氟西汀，舍曲林，氯米帕明、帕羅西汀、度洛西?。?、5-HT再攝取中等抑制組（西酞普蘭、艾司西酞普蘭、文拉法新，氟伏沙明、阿米替林、丙咪嗪）、5-HT再攝取低抑制組（米氮平、曲唑酮、去甲替林、安非他酮等）［16-18］。其中Meijer 等［16］的研究選擇了認(rèn)為對(duì)SERT 具有最低親和力的米氮平作為參照藥，邏輯回歸分析顯示高5-HT 再攝取組由于非正常出血造成住院的風(fēng)險(xiǎn)最高。

米氮平為具有四環(huán)結(jié)構(gòu)的哌嗪-氮卓類(lèi)化合物，廣泛作用于5-HT2a、5-HT2c、5-HT3、H1等受體，但不同于SSRI 及SNRI 類(lèi)藥物的5-HT 及NE 再攝取抑制作用，其通過(guò)阻斷中樞突觸前抑制性α2腎上腺素受體，促進(jìn)5-HT 及NE 能神經(jīng)傳導(dǎo)，達(dá)到抗抑郁和焦慮的作用。隨著研究的增多，越來(lái)越多的證據(jù)顯示米氮平具有潛在的抗強(qiáng)迫療效。有學(xué)者綜述了強(qiáng)迫癥的增效策略，認(rèn)為米氮平具有利培酮等相似的作用機(jī)制，可通過(guò)拮抗5-HT2a受體而起到抗強(qiáng)迫的臨床療效［19］。2014年P(guān)izarro 等［20］發(fā)表的結(jié)果認(rèn)為雖然目前關(guān)于米氮平在抗強(qiáng)迫治療中的研究并不多，但初步研究顯示米氮平單藥或者作為增效劑可用于強(qiáng)迫癥的治療。以上循證證據(jù)也被2014年加拿大臨床強(qiáng)迫障礙管理指南引用，并推薦米氮平為治療強(qiáng)迫障礙的二線治療藥物（2A）［1］。2016年中國(guó)強(qiáng)迫癥防治指南也將米氮平作為強(qiáng)迫癥增效治療可選擇藥物之一［2］。有關(guān)米氮平抗強(qiáng)迫的具體作用機(jī)制尚未完全清楚，還有待于進(jìn)一步深入研究［19］。

綜上所述，考慮到SSRIs、SNRI及三環(huán)類(lèi)藥物的上消化道出血風(fēng)險(xiǎn)均較高［14］，且SSRIs 類(lèi)藥物除米氮平外幾乎均為CYP2D6/CYP2C9/CYP3A4/CYP1A2等肝藥酶弱到強(qiáng)度的抑制劑，米氮平引起的藥物間相互作用較少［21-22］；結(jié)合病人病史具有較高的出血風(fēng)險(xiǎn)，屬于SSRI 等新型抗抑郁藥的相對(duì)禁忌證，由于需要聯(lián)合使用抗精神病藥物，存在潛在的藥物相互作用風(fēng)險(xiǎn)，本病例中采用了對(duì)SERT 親和力極低且相互作用少的米氮平抗強(qiáng)迫障礙治療，這是在藥效學(xué)和循證醫(yī)學(xué)證據(jù)指導(dǎo)下的臨床藥學(xué)干預(yù)策略之一。

本病例中，我們通過(guò)聚焦抗強(qiáng)迫障礙藥物的潛在出血風(fēng)險(xiǎn)，結(jié)合臨床證據(jù)及指南推薦意見(jiàn)，將臨床常用藥物對(duì)SERT 受體親和力大小進(jìn)行分級(jí)，將受體親和力高的舍曲林換為受體親和力極低且相互作用少的的米氮平，避免了再次出血，降低藥物治療風(fēng)險(xiǎn)并取得了顯著的臨床療效，是臨床藥學(xué)為復(fù)雜精神科疾病合并軀體疾病病人提供的循證藥學(xué)服務(wù)，為臨床類(lèi)似病例的藥物選擇提供了可借鑒的思路。