腸道菌群與慢性便秘關(guān)系的研究進展

黃小明，張敏

作者單位：1南充市中心醫(yī)院臨床營養(yǎng)科，四川 南充 637000；2十堰市經(jīng)開區(qū)人民醫(yī)院消化內(nèi)科，湖北 十堰 442000

慢性便秘（Chronic Constipation，CC）是各種原因?qū)е碌囊耘疟愦螖?shù)減少、糞便干硬或排便困難等為主要臨床表現(xiàn)的慢性功能性或器質(zhì)性疾病，病程通常6 個月以上，中老年和女性發(fā)病率較高［1］。我國分別于2003、2007 和2013年完善和修訂了《中國慢性便秘診治指南》［2-3］。研究發(fā)現(xiàn)：慢性便秘病人往往伴隨著腸道菌群紊亂，而益生菌對糾正腸道菌群紊亂有著重要作用，因此認(rèn)為益生菌對治療便秘有著一定效果。本文就從慢性便秘病人腸道菌群差異性和益生菌在慢性便秘治療中的作用兩方面進行文獻(xiàn)綜述，闡述腸道菌群與慢性便秘的關(guān)系。

1 概述

慢性便秘主要基于癥狀學(xué)進行診斷，屬于胃腸動力學(xué)障礙性疾病，CC不僅使病人產(chǎn)生生理上的痛苦，也會損害病人心理精神健康，還可能造成一定的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)，嚴(yán)重影響病人生活質(zhì)量。按羅馬Ⅲ標(biāo)準(zhǔn)，西方國家CC 患病率達(dá)2%～27%，美國每年約有250 萬因便秘癥狀就醫(yī)，超過9 萬人因便秘住院，直接損失達(dá)數(shù)億美元［4］。近年來因老齡化趨勢、生活壓力和生活方式改變等原因，CC患病率還呈逐年上升的趨勢，這將造成更加嚴(yán)重社會經(jīng)濟負(fù)擔(dān)［5］。由于診斷標(biāo)準(zhǔn)的不一致，CC 的患病率存在一定的差異，日本學(xué)者通過互聯(lián)網(wǎng)調(diào)查，讓受訪者自我診斷發(fā)現(xiàn)CC 患病率為28.4%，女性高于男性［6］，而我國學(xué)者對上海50歲以上女性調(diào)查發(fā)現(xiàn)CC患病率僅為4.9%，其患病率高低可能與體型、非體力勞動、睡眠質(zhì)量、飲食和運動等有關(guān)［7］，造成患病率的差異還可能跟受訪者回憶癥狀的時間有一定關(guān)聯(lián)，加拿大一項調(diào)查發(fā)現(xiàn)：3個月內(nèi)便秘患病率為27.2%，而12個月內(nèi)患病率高達(dá)38.6%［8］。某些疾?。ㄈ缗两鹕C合征）導(dǎo)致病人運動量下降、飲食結(jié)構(gòu)改變等原因還會增加CC的發(fā)病風(fēng)險［9］。由于CC可能導(dǎo)致病人其他胃腸道并發(fā)癥增加［10］，CC還可能影響兒童生長發(fā)育［11］，因此有必要對CC進行積極的治療和處理。

研究發(fā)現(xiàn)CC 兒童肥胖的概率顯著高于非便秘兒童，但究竟是肥胖增加了便秘患病率還是便秘病人更易導(dǎo)致肥胖，這種關(guān)系目前還不是很清楚［11］。不合理的飲食習(xí)慣和缺乏運動是CC的主要病因，而臨床治療因素與CC的發(fā)生也密切相關(guān)，如阿片類藥物、利尿劑、抗組胺藥等［12-14］，有觀點認(rèn)為中醫(yī)體質(zhì)類型也與CC發(fā)病密切相關(guān)［15］。目前CC的治療結(jié)果并不理想，經(jīng)過一段時間排便正常后，CC 通常還會在9～11個月后復(fù)發(fā)［16］。目前主要通過合理飲食和規(guī)律生活習(xí)慣、治療原發(fā)疾病、藥物治療、生物反饋治療和外科手術(shù)治療等防治CC［17］，治療藥物主要包括促胃腸動力藥、瀉藥、益生菌等，最近也有研究采用糞便移植的方式改善頑固性便秘，取得較好的效果［18］。

2 慢性便秘病人的腸道菌群差異

腸道是人體中微生物群最集中的部位，每克腸腔內(nèi)容物最高可達(dá)1011～1012菌株，正常人體約有400多種超過10萬億個。宿主與菌群之間是共生關(guān)系，且具有促進健康的作用，腸道微生物具有分解食物、刺激宿主免疫系統(tǒng)、合成重要的生物活性物質(zhì)等功能。很多研究認(rèn)為慢性便秘病人在腸道菌群組成和穩(wěn)定性方面存在一定的差異性。

2.1 慢性便秘病人腸道菌群的差異性畢紅玲通過對比58 例便秘病人和56 例健康人的糞便菌群，發(fā)現(xiàn)便秘人群以雙歧桿菌為主的益生菌顯著減少，而腐敗梭菌等條件致病菌顯著增加［19］。也有研究發(fā)現(xiàn)成人功能性便秘病人糞便中雙歧桿菌屬和乳桿菌屬細(xì)菌含量顯著降低，而潛在致病性細(xì)菌或真菌升高［20］。苗永新等［21］用糞便涂片的方法對便秘和非便秘人群的糞便革蘭陰性（陽性）桿菌、革蘭陰性（陽性）球菌和球菌/桿菌比進行比較，發(fā)現(xiàn)便秘病人陰性桿菌明顯減少，桿/球菌比降低，存在一定的菌群失調(diào)現(xiàn)象。Meij 等［22］對便秘兒童腸道菌群進行分析發(fā)現(xiàn)脆弱類桿菌、卵形擬桿菌、長雙歧桿菌、副鞭毛蟲種類等在便秘兒童和健康兒童間存在差異，說明腸道菌群紊亂是兒童便秘的重要原因。Moraes 等［23］調(diào)查便秘兒童膳食并對糞便菌群進行分析也發(fā)現(xiàn)便秘兒童腸道乳桿菌減少，而雙歧桿菌卻未見差異。動物試驗也發(fā)現(xiàn)類似的結(jié)果，便秘小鼠糞便乳酸桿菌屬顯著減少，而巴氏桿菌屬卻明顯增加，認(rèn)為預(yù)防便秘可以預(yù)防結(jié)腸癌的發(fā)生［24］。也有研究發(fā)現(xiàn)便秘老人糞便菌群中雙歧桿菌含量顯著降低［25］，王芳等［26］發(fā)現(xiàn)不同糞便類型的便秘病人腸道菌群也存在差異，干硬便和黏膩便都存在不同程度菌群失調(diào)。便秘型腸易激綜合征（IBS-C）病人腸道的擬桿菌屬和腸桿菌科細(xì)菌的顯著增加［27］，而雙歧桿菌、梭狀芽孢桿菌和糞桿菌的濃度均降低［28］。有學(xué)者利用16S rRNA 基因焦磷酸測序法發(fā)現(xiàn)便秘病人腸道普雷沃菌屬豐度顯著降低［29］，而丁酸生產(chǎn)菌（如糞球菌屬、薔薇屬和糞桿菌屬等）在便秘病人糞便中顯著增加［30］，最近也有研究指出便秘病人結(jié)腸菌群中擬桿菌屬更豐富［31］。

2.2 慢性便秘菌群紊亂的可能機制研究認(rèn)為：慢性功能性便秘與腸道菌群、腸道自主神經(jīng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的交互作用有關(guān)，即“腦-腸-菌群軸”（Brain-Gut-Bacteria Axis，BGBA），認(rèn)為“腦-腸-菌群軸”可能間接影響人的情緒、代謝和行為［32］，精神心理因素引起腦功能障礙表現(xiàn)進而引起腸道動力、分泌和免疫功能紊亂，也會因腸道菌群失衡而影響神經(jīng)遞質(zhì)的釋放導(dǎo)致腸道功能改變引起便秘［33］。腸道微生物也可能通過改變宿主代謝和代謝產(chǎn)物（包括氣體、短鏈脂肪酸和膽汁酸）而影響腸道蠕動，進而導(dǎo)致慢性便秘。王林等［34］利用變性梯度凝膠電泳（DGGE）對頑固型便秘病人結(jié)腸菌群進行研究發(fā)現(xiàn)：結(jié)腸黏膜菌群多樣性明顯減少，其原因可能是腸蠕動減緩導(dǎo)致有害物質(zhì)的產(chǎn)生、腸內(nèi)容物停留時間延長所致代謝活動變化、腸腔內(nèi)環(huán)境變化等原因影響菌群生存環(huán)境。有研究者甚至利用便秘和健康人的糞便菌液對無菌小鼠進行灌胃，發(fā)現(xiàn)便秘組腸道菌群影響到小鼠腸道組織的5-羥色胺轉(zhuǎn)運體（SERT）表達(dá)，降低了5-羥色胺水平，從而減弱了腸道運動功能，也就是說腸道菌群失調(diào)可能是通過改變了SERT表達(dá)而影響腸道運動功能進而導(dǎo)致便秘的發(fā)生［35］。

2.3 慢性便秘與腸道菌群紊亂相互影響的可能機制關(guān)于便秘與腸道菌群失調(diào)相互影響的具體機制，早期研究者利用無菌動物實驗發(fā)現(xiàn)嗜酸乳桿菌和雙歧桿菌能降低遷移性肌電復(fù)合體（MMC）周期，從而加速小腸轉(zhuǎn)運，而黃斑微球菌和大腸桿菌表現(xiàn)出抑制作用［36］。后來Barbara等［37］提出腸道菌群影響腸道蠕動的三大機制：①細(xì)菌發(fā)酵或發(fā)酵終產(chǎn)物影響腸道蠕動；②腸道神經(jīng)內(nèi)分泌因子，與目前公認(rèn)的“腦-腸-菌群軸”觀點接近；③腸道免疫應(yīng)答釋放的介質(zhì)。進一步研究證實厭氧菌代謝產(chǎn)生的短鏈脂肪酸（SCFAs，如丁酸酯、丙酸酯等）可能會抑制5-羥色胺的釋放，進而減緩腸道蠕動，甚至抑制腸杯狀細(xì)胞黏液分泌［38］。有研究認(rèn)為腸道有機酸過量產(chǎn)生會刺激擬桿菌屬增殖進而加重腹脹癥狀［39］，但由于腸道動力測量存在困難，尚無確切證據(jù)說明菌群失調(diào)與腸道動力之間的相關(guān)性，最近有學(xué)者采用小腸細(xì)菌過度增長（SIMO）的無線動力膠囊發(fā)現(xiàn)存在明顯的轉(zhuǎn)運時間延遲，這間接說明腸道菌群（主要是條件致病菌）過度增殖直接影響腸道糞便轉(zhuǎn)運時間，從而增加便秘的可能［40］。除此以外，也有研究認(rèn)為腸道菌群可通過調(diào)節(jié)內(nèi)分泌細(xì)胞從而影響腸道蠕動功能［41］。

3 益生菌在慢性便秘治療中的應(yīng)用

通過功能性化合物（益生元、益生菌和共生體）重建便秘病人體內(nèi)的菌群已顯示對調(diào)節(jié)便秘和改善臨床癥狀有著積極作用［42］。因為益生菌和益生元有相互促進作用，單一使用對便秘可能不如聯(lián)合使用效果理想，臨床上往往聯(lián)合不同菌株和各種膳食纖維治療便秘。就益生菌的使用而言，國內(nèi)外已有較多相關(guān)研究，其采用不同菌種或菌株或選用不同定植方式等可能有不同的臨床效果。膳食纖維對促進腸道益生菌繁殖并抑制條件致病菌或有害菌增長已有定論［43］，益生元（如低聚果糖、半乳糖和菊粉等）會促進腸道共生有益菌群（如乳酸桿菌、雙歧桿菌等）優(yōu)先增長［44］。益生菌在便秘治療中的確切效果已經(jīng)引起越來越多人的關(guān)注［45］。常用于治療便秘的益生菌主要有干酪乳桿菌代田株、嗜酸乳桿菌、鼠李糖乳桿菌、動物雙歧桿菌乳酸亞種、長雙歧桿菌、嗜熱鏈球菌等［46］。

一項系統(tǒng)評價結(jié)果顯示益生菌顯著增加便秘病人每周排便次數(shù)［47］，其機制可能與益生菌改變腸道菌群或益生菌代謝產(chǎn)物改變腸道內(nèi)環(huán)境從而影響腸道感覺和運動功能有關(guān)［48］。雙歧桿菌和乳酸桿菌是公認(rèn)的有益健康的物種，具有產(chǎn)生纖溶酶原激活物、刺激腸蠕動和增加糞便團的濕度等有益作用［49］。國內(nèi)外有很多采用這兩種菌株治療便秘的研究報道，如補充干酪乳桿菌可顯著增加CC病人排便次數(shù)和糞便柔軟度［50］，而里氏乳桿菌對成人和兒童便秘都有良好改善作用［51］。隨著食品工業(yè)的進步，益生菌的補充可以通過食物載體完成，如將雙歧桿菌、干酪乳桿菌等通過酸乳或乳飲料定植，也可有效糾正便秘導(dǎo)致的腸道菌群紊亂，刺激腸管運動，促進排便，并且未見不良反應(yīng)［52-53］。Russo等［54］對55例便秘兒童進行復(fù)合益生菌治療，觀察其1周、2周、4周和8周后的臨床癥狀發(fā)現(xiàn)治療4周后臨床癥狀顯著改善，在另一項研究中研究者利用雙歧桿菌、乳酸桿菌和低聚果糖聯(lián)合使用治療便秘，可增加便秘病人排便次數(shù)、改善排便不空的主觀感受，肛門直腸阻滯感降低［55］。

國內(nèi)學(xué)者也進行了較多相關(guān)研究，認(rèn)為口服含乳酸桿菌、嗜酸乳桿菌和乳酸鏈球菌的復(fù)合活菌制劑可在腸道內(nèi)定植并大量繁殖，從而抑制腸道致病菌、調(diào)節(jié)腸內(nèi)菌群失調(diào)、促進腸道蠕動而加快糞便排出體外［56］。叢麗敏等［57］通過動物實驗證明益生菌、膳食纖維和益生菌聯(lián)合膳食纖維對改善便秘大鼠模型排便性狀、小腸推進率、腸道菌群多樣性等效果明顯；程光麗等［58］也通過人群試吃試驗發(fā)現(xiàn)連續(xù)使用3個月益生菌（包括嗜酸乳桿菌、短乳桿菌和雙歧桿菌）能改善便秘病人腸動力、糞便水分和脂肪酸含量，增加腸道乳酸桿菌和雙歧桿菌數(shù)量，降低腸桿菌、腸球菌和類桿菌數(shù)量且無不良反應(yīng)；張片紅等［59］采用自身對照的方式對比了使用益生菌1 月前后病人的便秘癥狀和糞便性狀評分，發(fā)現(xiàn)益生菌顯著改善病人癥狀和糞便性狀，推斷其可能的機制是益生菌代謝產(chǎn)生的有機酸改變腸道PH值進而促進腸道蠕動，也可能通過BGBA 途徑升高血漿5-羥色胺加快腸道平滑肌收縮而促進腸蠕動。

4 總結(jié)與展望

慢性便秘不僅是一種臨床癥狀，還是一種慢性疾病，對病人身體、心理以及家庭和社會都構(gòu)成一定負(fù)擔(dān)，便秘相關(guān)并發(fā)癥和住院費用已成為病人及其家庭重要的費用支出［60］。腸道菌群紊亂是便秘發(fā)生和進展的重要原因，而便秘也會進一步加重病人腸道菌群紊亂，這是一個互相促進的過程，從腸道菌群多樣性和種類分布結(jié)果來看，便秘病人通常會出現(xiàn)乳桿菌、雙歧桿菌和擬桿菌屬等減少，而條件致病菌（如銅綠假單胞菌、空腸彎曲桿菌等）明顯增加［61］。糾正腸道菌群紊亂可以改變腸道內(nèi)環(huán)境，促進腸道蠕動，增加糞便水分等，進而達(dá)到增加排便次數(shù)和改善便秘癥狀的目的。除了益生菌聯(lián)合膳食纖維以外，健康糞便菌群移植也是近年來的研究熱點，國內(nèi)外也有較多糞便菌群移植方式治療頑固型便秘的成功案例［62-64］，但對大多數(shù)慢性便秘或輕中度便秘病人而言，益生菌聯(lián)合膳食纖維（尤其是水溶性膳食纖維）將是治療的重要手段。與此同時，對于益生菌防治便秘的相關(guān)機制研究還有待進一步研究，精確識別腸道菌群參與腸道生理和病理生理的調(diào)節(jié)機制有助于我們理解腸道微生物及其相互作用，將來研究應(yīng)主要集中在如下幾方面［65］：①通過更精確的方法測量大樣本的腸道菌群圖譜改變，尤其是某些特征菌的豐度變化；②利用代謝組學(xué)研究菌群改變的機制和相互作用；③繼續(xù)大樣本、多中心的隨機臨床試驗并開展對比；④開發(fā)新興菌種，著力研究菌株順利進入腸道的保護體系。