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    患者小腸中細(xì)菌過度生長與NAFLD的關(guān)系研究

    2021-07-29 02:45:12鄭巖周子博于雅麗
    關(guān)鍵詞:過度生長小腸纖維化

    鄭巖,周子博,于雅麗

    (鄭州市骨科醫(yī)院檢驗(yàn)科,河南 鄭州 450001)

    非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD)是由一系列因素導(dǎo)致肝細(xì)胞脂質(zhì)大量聚集引發(fā)的疾病[1]。現(xiàn)在肥胖人數(shù)與糖尿病患者數(shù)量龐大,再加上當(dāng)機(jī)體出現(xiàn)遺傳易感性和胰島素抵抗,NAFLD的發(fā)病率越來越高[2]。一些炎癥因子與自由基的異常釋放將導(dǎo)致肝細(xì)胞壞死,進(jìn)而出現(xiàn)慢性肝炎、肝纖維化,發(fā)展到NAFLD。血清透明質(zhì)酸(hyaluronic acid,HA)、層黏蛋白(Laminin,LN)、III型前膠原(typeⅢsticking layer before collagenⅢ,PCIII)、IV型 膠原(collagen typeⅣ,IV-4))能作為肝纖維化的診斷指標(biāo)[3-5]。已有研究證明,在NAFLD的發(fā)展過程中,患者小腸中細(xì)菌的過度生長扮演了重要的角色[6]。

    肝硬化失代償期時(shí),腸道的淤血水腫,蠕動(dòng)減慢,延遲,腸壁局部神經(jīng)體液因素的異常以及腸黏膜通透性增高等因素為腸道內(nèi)細(xì)菌的繁殖提供了適宜的環(huán)境,進(jìn)而導(dǎo)致患者小腸中細(xì)菌過度生長,又可進(jìn)一步加重肝損害,進(jìn)而形成患者小腸中細(xì)菌過度生長與肝損害的惡性循環(huán)[7,8]。近年來,患者小腸中細(xì)菌過度生長與肝硬化發(fā)作之間的關(guān)系引起了廣泛關(guān)注。在這項(xiàng)研究中,葡萄糖氫呼氣試驗(yàn)用于檢測小腸中細(xì)菌的過度生長,分析患者小腸中細(xì)菌過度生長在NAFLD中的作用。

    1 資料與方法

    1.1 一般資料 選取2018年1月-2019年12月在我院治療的NAFLD患者110例(NAFLD組),其中輕度、中重度脂肪變患者分別為72例和38例;其中男性65例,女性45例;年齡32~72歲,平均年齡(54.40±9.28)歲。納入標(biāo)準(zhǔn):⑴診斷符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)脂肪肝和酒精性肝病學(xué)組制定的標(biāo)準(zhǔn)[9];⑵年齡18歲以上;⑶患者及家屬知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn):⑴既往有腹部手術(shù)史;⑵合并有惡性腫瘤、內(nèi)分泌疾病、腸梗阻及腸易激綜合征等疾??;⑶入選前1個(gè)月有抗生素、美托洛爾等藥物使用史。同時(shí)選取健康志愿者100例作為對(duì)照組,其中男性60例,男性40例;年齡30~69歲,平均年齡(55.10±10.11)歲。兩組一般資料比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

    1.2 患者小腸中細(xì)菌過度生長檢測2組患者均空腹12 h以上進(jìn)行檢測。檢測前囑患者刷牙漱口,避免吸煙和劇烈運(yùn)動(dòng)。采用Breath Tracker TM Digital MicroLyzer SC呼氣儀(美國QuinTron公司)進(jìn)行小腸中細(xì)菌過度生長檢測。檢測方法嚴(yán)格按檢測儀操作說明進(jìn)行,診斷標(biāo)準(zhǔn)[10]:⑴基礎(chǔ)呼氣氫值>20×10-6,且隔半小時(shí)重復(fù)測定>20×10-6;⑵喝完乳果糖后1.5 h內(nèi)呼氣氫值增加>20×10-6。以上2項(xiàng)任意1項(xiàng)陽性即診斷為SIB0。

    1.3 患者HA、LN、PCⅢP及Ⅳ-C水平檢測 空腹抽取患者肘靜脈血4ml,3 000 r/min離心離心15 min,分離上層血清液,HA、LN、PCⅢP及Ⅳ-C水平采用放射免疫分析法檢測,試劑盒購于北京北方生物技術(shù)研究所,所用儀器為雅培i2000時(shí)間分辨熒光免疫分析儀。

    1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 數(shù)據(jù)分析采用SPSS22.0軟件,年齡、HA、LN、PCⅢ和Ⅳ-C等資料采用表示,組間比較使用t檢驗(yàn),性別、患者小腸中細(xì)菌過度生長發(fā)生率等資料采用n(%)表示,組間比較使用χ2檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn):α=0.05。

    2 結(jié)果

    2.1 小腸細(xì)菌過度生長發(fā)生率情況NAFLD組小腸細(xì)菌過度生長發(fā)生率為51.82%(57/110),明顯高于對(duì)照組的9.00%(9/100),差異比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=44.562,P=0.000<0.05);NAFLD組中,中重度脂肪變患者小腸細(xì)菌過度生長發(fā)生率為71.05(27/38),明顯高于輕度脂肪變患者的41.67%(30/72),差異比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (χ2=8.603,P=0.003<0.05)。

    2.2 NAFLD組小腸細(xì)菌過度生長陽性和陰性患者血清HA等比較NAFLD組小腸細(xì)菌過度生長陽性者血清HA、LN、PCⅢ和Ⅳ-C分別為(134.40±21.10)ng/ml、(176.61±30.22)ng/ml、(130.22±21.13)ng/ml和(74.40±13.32)ng/ml,明顯高于小腸細(xì)菌過度生長陰性者(P<0.05)。見表1。

    表1 NAFLD組小腸細(xì)菌過度生長陽性和陰性患者血清HA等比較

    3 討論

    NAFLD是指排除過量飲酒等因素,以肝細(xì)胞脂肪病變?yōu)橹饕±肀憩F(xiàn)的綜合征。肝纖維化是NAFLD的重要原因,研究表明[11],有50%的NAFLD患者腸道中細(xì)菌過度生長。腸道細(xì)菌的過度生長在NAFLD的發(fā)生和發(fā)展中起重要作用。臨床實(shí)踐證明[12],在對(duì)非酒精性脂肪肝肝纖維化患者的診斷中,一些血清學(xué)指標(biāo)可以在一定程度上反映肝纖維化的進(jìn)程,并且有很好的診斷價(jià)值,這就啟示我們?cè)趯?duì)NAFLD的診斷與鑒別中,血清學(xué)指標(biāo)可被納入到檢測項(xiàng)目中來。

    HA,LN,PCⅢP和IV-C的合成與分泌主要發(fā)生在肝星狀細(xì)胞內(nèi),HA是一種多糖,當(dāng)肝臟遭到損傷時(shí)其合成加快,但肝臟的降解功能下降,至患者血清中HA呈現(xiàn)高水平,不能恢復(fù)到正常水平,因此,HA能夠在一定程度上反應(yīng)肝臟受損的程度[13,14]。在肝脂肪與內(nèi)皮細(xì)胞中均有LN的存在,但是當(dāng)肝臟內(nèi)由于一些因素導(dǎo)致炎癥細(xì)胞激活時(shí),炎癥因子會(huì)大量聚集,LN合成過程加速,顯示出基底膜的轉(zhuǎn)化[15]。PCⅢ反映了III型膠原蛋白的合成水平,肝硬化嚴(yán)重時(shí),PCⅢ水平顯著升高[16]。當(dāng)Ⅳ-C大量聚集時(shí),與LN共同形成基底膜,HA和PCⅢP不能被正常吸收與代謝,水平大幅度升高[17,18]。NAFLD患者有不同程度的肝損傷。不僅發(fā)生肝脂肪變性,而且肝纖維化趨向于發(fā)展為肝硬化。

    本研究結(jié)果顯示,在NAFLD患者中,患者小腸中細(xì)菌過度生長且血清HA、LN、PCⅢ和Ⅳ-C水平顯著升高。分析原因是當(dāng)腸道菌群失調(diào)時(shí),腸粘膜受到一定程度的損害,導(dǎo)致其通透性增加,使大量內(nèi)毒素通過門脈系統(tǒng),導(dǎo)致腸道內(nèi)大量毒素積聚,這些毒素到達(dá)肝臟,損害肝細(xì)胞,激活肝星狀細(xì)胞的活性,使HA、PCⅢ、Ⅳ-C、LN因子大量產(chǎn)生,使其在肝細(xì)胞外基質(zhì)的過度沉積,導(dǎo)致肝臟纖維化,能夠在一定程度上呈現(xiàn)肝纖維化進(jìn)程,引起脂肪性肝炎,同時(shí)還通過降低肝臟對(duì)體內(nèi)毒素清除能力。小腸細(xì)菌的過度生長通過影響肝細(xì)胞生長環(huán)境,引發(fā)炎癥與細(xì)胞壞死,使肝纖維化與肝損傷程度有關(guān),進(jìn)一步增加NAFLD的發(fā)生率,是引發(fā)NAFLD的原因之一。

    本研究結(jié)果還顯示,NAFLD組患者小腸中細(xì)菌過度生長發(fā)生率顯著較對(duì)照組升高,重度脂肪變患者小腸中細(xì)菌過度生長發(fā)生率顯著較輕度患者高?;颊咝∧c中細(xì)菌過度生長會(huì)損傷腸道粘膜,使其對(duì)外的屏障作用遭受影響,進(jìn)一步引發(fā)而至腸粘膜缺血、萎縮,造成腸道菌群失調(diào)。肝臟清除毒素的能力降低,并且大量毒素直接進(jìn)入人體而不在肝臟中解毒,造成大量有害因子的釋放,引起肝細(xì)胞損傷與壞死,抑制正常的凋亡過程?;颊咝∧c中細(xì)菌還可以損傷肝竇內(nèi)皮細(xì)胞,激發(fā)施瓦特曼反應(yīng),使肝內(nèi)微循環(huán)發(fā)生障礙,這是引起NAFLD的原因之一?;颊咝∧c中細(xì)菌過度生長使得小腸微絨毛發(fā)生異常,微絨毛的屏障與保護(hù)的作用受到抑制,免疫防御機(jī)制受損,NAFLD患者肝臟對(duì)內(nèi)毒素的清除功能變得微弱,腸道中細(xì)菌的過度生長與NAFLD形成惡性循環(huán),故需糾正患者腸道中細(xì)菌的過度生長,以便減少NAFLD的發(fā)生。

    有研究發(fā)現(xiàn)[19,20],在小鼠發(fā)生NAFLD的環(huán)境影響因素中,腸源性內(nèi)毒血癥的作用尤為突出,小腸細(xì)菌過度生長加劇了體內(nèi)毒素的產(chǎn)生,而小腸細(xì)菌過度生長在NAFLD的具體發(fā)生機(jī)制還沒有明確結(jié)論,本研究通過檢測HA、LN、PCⅢP、Ⅳ-C水平來探討患者腸道中細(xì)菌過度生長在NAFLD中的作用,NAFLD患者發(fā)生小腸中細(xì)菌過度生長的幾率顯著增加,小腸中細(xì)菌過度生長可作為NAFLD的危險(xiǎn)因素,從腸道微生態(tài)學(xué)的角度來說,防治患者腸道細(xì)菌產(chǎn)生的有毒物質(zhì)損傷肝臟,將有助于預(yù)防NAFLD的惡化。

    綜上所述,NAFLD患者小腸中細(xì)菌過度生長發(fā)生率高,可能在疾病發(fā)生發(fā)展中有一定作用。

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