針對老年病多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白類分子探針的研究進(jìn)展

趙慧敏

當(dāng)今，科技進(jìn)步和經(jīng)濟(jì)發(fā)展促使了人們生活水平的提高，神經(jīng)系統(tǒng)疾病（帕金森?。≒D），老年癡呆癥（AD），精神分裂癥等）的患病率、發(fā)病率也與日俱增[1]。神經(jīng)系統(tǒng)疾病的預(yù)防，診斷和治療，應(yīng)當(dāng)引起全社會的高度重視。中樞神經(jīng)系統(tǒng)多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（dopamine transported DAT）是位于多巴胺能神經(jīng)末梢細(xì)胞膜上的單胺特異性轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，它的功能是將突觸間隙的多巴胺運(yùn)回突觸前膜，是控制腦內(nèi)多巴胺水平的關(guān)鍵因素。根據(jù)目前DAT顯像劑的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，可以大致分為三類：可卡因類、GBR類和苯托品類。

1.可卡因、GBR12909類顯像劑

可卡因、GBR12909是DAT兩種較強(qiáng)的拮抗劑，因此最初的藥物設(shè)計(jì)就是針對這兩種結(jié)構(gòu)母體的直接標(biāo)記。研究初期John等已經(jīng)證明125I-RTI-55對紋狀體、DAT以及大腦皮層都有高度的結(jié)合親和力。之后J. Helfenbein等的研究中得到76Br-PE2Br，放射化學(xué)產(chǎn)率為80%。它在紋狀體中表現(xiàn)出高攝?。ㄗ⑸浜?5分鐘2.2%ID / g組織）并且在注射60分鐘時(shí)觀察到紋狀體和小腦之間的特定積聚比率為6。

2. 苯托品類顯像劑

2.1苯托品類SPECT顯像劑

目前，苯托品類DAT顯像劑是研究較為深入，顯像結(jié)果較好的一類。SPECT類DAT顯像劑主要為125I、123I和99mTc標(biāo)記物。

Kung[2]研究小組成功地合成了99mTc標(biāo)記的DAT顯像劑99mTc-trodat-1。注射后60分鐘，大鼠紋狀體與小腦的攝取比為2.8。江蘇省原子醫(yī)學(xué)研究所方平和陳正平[3]等成功制備了99mTc-trodat-1并完成了藥盒化生產(chǎn)。并研究了99mTc-trodat-1在正常猴體內(nèi)的顯像（圖1），顯像清晰，基底節(jié)均有明顯攝取。結(jié)果證明，99mTc-trodat-1具有良好的DAT特異性以及體內(nèi)穩(wěn)定性。目前國內(nèi)外已開始廣泛應(yīng)用99mTc-trodat-1，對帕金森的早期診斷、治療決策以及療效判斷具有重要意義。

123I-β-CIT對多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白也有很高的親和力（Ki=0.916nmol/L），但是它與5-羥色胺受體有較高的親和力，選擇性差，且代謝緩慢，注射24h后，才能得到多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的完整顯像，2天后才能得到好的顯像結(jié)果，給診斷帶來很多不便。對123I-β-CIT的結(jié)構(gòu)經(jīng)過修飾可以得到許多衍生物，如2β異丙基取代甲基得到的系列物， FP-β-CIT， FE-β-CIT等。與123I-β-CIT相比，123I- FP-β-CIT對多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白選擇性較好。123I- FP-β-CIT從紋狀體中清除速率是123I-β-CIT的15-20倍。在PD患者中，123I- FP-β-CIT 的靈敏性要好于123I-β-CIT。因此，123I- FP-β-CIT適用于PD的早期和鑒別診斷。Doepp F[4]等研究表明：123I- FP-β-CIT對原發(fā)性震顫和PD鑒別診斷的靈敏性和特異性分別為91%和100%。

Denis等對DAT顯像劑125I-PE2I的研究中發(fā)現(xiàn)，125I-PE2I與DAT（4 nM）親和力良好， 125I-PE2I在人類大腦的基底神經(jīng)節(jié)中表現(xiàn)出非常強(qiáng)烈的選擇性結(jié)合，表明125I-PE2I對DAT具有高度的選擇性，它是DAT放射自顯影研究非常有效和特異的放射性示蹤劑。

2.2苯托品類PET顯像劑

PET類DAT顯像劑中用11C標(biāo)記的化合物主要有11C-WIN35-428/CFT， 11C-β-CIT-TE等。但其缺點(diǎn)是達(dá)到結(jié)合平衡時(shí)間長，不能滿足顯像的要求，有的與其他單胺類轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白有相當(dāng)?shù)挠H和力，選擇性差。 18F具有較長的半衰期，能夠滿足結(jié)合平衡的需要。其中18F-FP-β-CIT，18F-FECNT等均已成功地用于PD的早期診斷和鑒別診斷，其顯像結(jié)果與PD臨床分級有很好的相關(guān)性。Wang J等用18F-FP-β-CIT顯像測定了不同階段PD患者嚴(yán)重程度。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：早期PD患者紋狀體內(nèi)尾狀核，前核及后核對18F-FP-β-CIT結(jié)合值較正常組分別下降到70%，46.8% 和24%。晚期PD患者紋狀體內(nèi)尾狀核、前核及后核對18F-FP-β-CIT較正常組分別下降到52%、34.5% 和16.5%。18F-FP-β-CIT結(jié)合值與臨床癥狀評分（UPDRS）呈負(fù)相關(guān)。

Andrea Varrone[5]等在4只雌性恒河猴體內(nèi)注射18F-LBT-999后進(jìn)行PET成像， 18F-LBT-999顯示良好的腦攝?。?00%標(biāo)準(zhǔn)化攝取值）和區(qū)域分布，對恒河猴代謝物的檢測發(fā)現(xiàn)，18F-LBT-999的主要排泄途徑是泌尿系統(tǒng)和胃腸系統(tǒng)，膀胱是重要的器官。顯像結(jié)果表明18F-LBT-999是適合用于DAT定量的PET放射性配體，特別是對于紋狀體外區(qū)域。

綜上所述，核醫(yī)學(xué)分子顯像尤其是腦受體顯像技術(shù)在國內(nèi)外醫(yī)學(xué)界的應(yīng)用逐漸增多，在監(jiān)測多巴胺受體、多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白等標(biāo)志物表達(dá)方面已取得了良好的成果。神經(jīng)系統(tǒng)分子探針在體內(nèi)有良好的藥代性能，在阿爾茲海默癥、帕金森等神經(jīng)系統(tǒng)疾病的診斷、治療及預(yù)后方面具有廣闊的應(yīng)用前景。但在此方面的研究仍需深入，例如，特異性診斷試劑的開發(fā)，多模式探針顯像的應(yīng)用等。

參考文獻(xiàn)：

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[3]方平，吳春英，陳正平等.多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白顯像劑99mTc-trodat-1的制備及動物實(shí)驗(yàn).中華核醫(yī)學(xué)雜志，1999，19：146-148

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[5]Varrone A， Stepanov V， Nakao R， et al. Imaging of the Striatal and Extrastriatal Dopamine Transporter with 18F-LBT-999： Quantification， Biodistribution， and Radiation Dosimetry in Nonhuman Primates[J]. Journal of Nuclear Medicine Official Publication Society of Nuclear Medicine， 2011， 52（8）：1313-21.