李新民教授治療小兒紫癜性腎炎處方用藥探析

李煥敏，李新民，李天星，孫 丹，韓耀巍

（天津中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院，天津 300381）

紫癜性腎炎（HSPN）是常見的繼發(fā)于過敏性紫癜的腎臟損害，臨床表現以反復皮膚紫癜、肉眼或鏡下血尿為主，同時可伴有蛋白尿、浮腫、高血壓等表現，重者可發(fā)展為慢性腎功能不全。國內40所醫(yī)院調查資料顯示73．93%患兒為過敏性紫癜起病1個月內即出現腎損害，96．73%患兒的腎損害在起病6個月內出現[1]。近年來，眾多醫(yī)家對本病的病因病機提出了不同的觀點，且在辨證論治小兒紫癜性腎炎上積累了豐富的經驗。本研究對李新民教授診治的72例紫癜性腎炎患兒的中藥處方進行歸納總結，發(fā)現李新民教授在治療本病時常從清除肺脾邪氣入手，時時注重調暢周身氣機，以脾胃為中心，兼以清熱涼血養(yǎng)陰，宣肺暢肝，氣機調達，氣行濕化，則風熱、濕熱之邪盡除。

1 資料和方法

1.1 一般資料 收集2015年3月—2017年2月在天津中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院兒科門診及住院部經李新民教授診治的72例紫癜性腎炎患兒的臨床資料及處方用藥信息，其中男性38例，女性34例，發(fā)病年齡以6～11歲較為多見，發(fā)病季節(jié)以春秋為主。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫(yī)診斷標準 紫癜性腎炎診斷標準參照兒童常見腎臟疾病診治循證指南（二）：紫癜性腎炎的診治循證指南（試行）中的診斷標準[2]。具體如下：在過敏性紫癜病程中（多數在6個月內），出現血尿和（或）蛋白尿。其中血尿和蛋白尿的診斷標準如下：1）血尿：肉眼血尿或鏡下血尿。2）蛋白尿：滿足以下任意1項者：①1周內3次尿常規(guī)蛋白陽性；②24 h尿蛋白定量＞150 mg；③1周內3次尿常規(guī)微量蛋白高于正常值。

過敏性紫癜診斷標準參照胡亞美、汪載芳主編《諸福棠實用兒科學》（第7版）[3]及“十二五”普通高等教育本科國家級規(guī)劃教材《兒科學》（第8版）：

1）皮膚紫癜多見于雙下肢及臀部，呈對稱分布，分批出現，較重者可累及雙上肢、軀干及顏面部。紫癜形狀大小不等，呈鮮紅、紫紅、淡紅等，略高出皮膚，可伴有蕁麻疹、血管神經性水腫等，嚴重者紫斑可融合成大皰，并伴出血性壞死。

2）腹痛具有反復及陣發(fā)的特性，部位以臍周或下腹部為主，可伴惡心、嘔吐及便血，偶見腸套疊、腸梗阻或腸穿孔等腸道疾病。

3）關節(jié)病變主要累及膝、踝、肘、腕等大關節(jié)，以腫脹疼痛為主要表現，活動受限，可單發(fā)或多發(fā)，可伴有關節(jié)腔積液。關節(jié)病變可在數日內消失，可呈游走性，而不遺留關節(jié)畸形。

4）約半數病人的毛細血管脆性試驗陽性。血小板計數、出血時間或血塊退縮時間、凝血時間正常，并排除血小板減少性紫癜。

1.2.2 納入標準 1）符合過敏性紫癜合并紫癜性腎炎的西醫(yī)診斷標準。2）年齡在2～16歲之間。3）病例完整，顯效病例。4）處方選擇條件：患兒就診時的首次處方及病程中辨治思路改變后使用的其他類別處方的首張?zhí)幏健?/p>

1.2.3 排除標準 1）其他原因引起的紫癜，如特發(fā)性血小板減少性紫癜，遺傳性出血性毛細血管擴張癥，單純皮膚型紫癜患者。2）已有原發(fā)性或繼發(fā)性腎小球病變，后出現紫癜的患者。3）根據病史及臨床特點除外其它系統(tǒng)的疾病所引起的血尿表現，系統(tǒng)性紅斑狼瘡腎炎、乙型肝炎相關性腎炎、急性腎炎、IgA腎病、左腎靜脈壓迫綜合征等。4）合并其他系統(tǒng)嚴重的疾病，如呼吸系統(tǒng)疾病、循環(huán)系統(tǒng)疾病、神經系統(tǒng)疾病等。5）同時應用其他中藥治療的患者。

1.3 統(tǒng)計學方法 運用SPSS 22．0對各類處方使用頻率在10%以上的藥物進行聚類分析，采用系統(tǒng)聚類方法，具體以ward法為聚類方法，二分類平均Euclidean距離為度量方法，結果采用樹狀圖表示。

2 結果

2.1 臨床表現 1）誘因：72例紫癜性腎炎患兒在發(fā)病前有明顯誘因者53例，發(fā)病前1～2周有上呼吸道感染者39例，占總人數的54．17%。說明上呼吸道感染是誘發(fā)本病的常見誘因，且在臨床治療中發(fā)現當伴有感染性疾?。ㄉ虾粑栏腥尽⒈馓殷w炎、腹瀉等）時，其血尿和（或）蛋白尿等癥狀常出現反復或有加重的趨勢。2）伴隨癥狀：72例均出現皮膚紫癜；39例出現腹痛，占54．17%；出現關節(jié)痛者37例，占51．39%。3）出現腎臟病變的時間：16例在發(fā)病時出現腎臟損害，表現為尿常規(guī)檢查出現血尿和（或）蛋白尿。34例在發(fā)病1個月內出現，14例在發(fā)病1～3個月內出現，3例在發(fā)病3～6個月內出現，3例在發(fā)病6個月～1年內出現，2例在發(fā)病1年后出現。說明出現腎臟損害的時間多見于發(fā)病3個月內。4）臨床分型：根據尿常規(guī)檢查結果顯示，臨床分型表現為血尿型48例，占66．67%；蛋白尿型10例，占13．89%；血尿和蛋白尿型 14 例，占 19．44%。

2.2 處方頻數分布 本次研究共收集到122診次的就診處方，涉及四類處方，見表1。

表1 72例紫癜性腎炎患兒122診次處方分布表

2.3 用藥頻數分布 對中藥處方進行初步統(tǒng)計分析，涉及中藥品種數62種（統(tǒng)計過程中剔除甘草），使用頻次共2406次，總體用藥頻率見表2，組方中出現的炮制名均按照《中華人民共和國藥典》[4]中的正名進行規(guī)范化處理，比如麩炒枳殼為枳殼、酒女貞子為女貞子等。

表2 總體用藥頻率表

甘草是李新民教授治療大多數疾病的調和諸藥之品，統(tǒng)計時予以剔除。其中，使用頻率超過40．0%的藥物為高頻用藥；使用頻率在 39．9%～10．0%的藥物為中頻用藥；使用頻率不足10．0%的藥物為低頻用藥。

2.4 藥物類別和藥性分析

2.4.1 藥物類別分析 將62味藥材分類及使用頻次進行統(tǒng)計，所涉及藥物類別有10種，如表3所示。

其中清熱類藥物占主導地位，被認為是李新民教授治療紫癜性腎炎的核心藥物；止血類藥物，解表藥和化痰止咳平喘藥使用頻率次之，為主要藥物。說明清熱、止血、解表、化痰止咳等方法是李新民教授治療紫癜性腎炎的主要方法，而利水滲濕、理氣、補虛、補血、化濕、消食等方法在治療中起輔助作用。

表3 藥物類別頻數分布表

2.4.2 藥物藥性分析 藥物藥性根據“十二五”規(guī)劃：新世紀全國高等中醫(yī)藥院校規(guī)劃教材《中藥學》[5]對藥物的藥性歸納為參考，對用藥頻率超過10%的40味常用藥物的藥性進行統(tǒng)計。1）四氣：藥物的四氣中，寒性藥物最多，共20味，占50.00%；溫性9味，占22.50%；平性6味，占15.00%；涼性5味，占12.50%，未見熱性藥物。又從藥類統(tǒng)計中可知李新民教授治療紫癜性腎炎的處方中清熱藥物最多，而清熱藥物中大多具有寒性，兩者相吻合。2）五味：藥物的五味中，苦味藥物最多，出現頻數為23次，占33.82%。辛、甘味，各出現18、17次，分別占26.47%、25.00%；以上3種藥性使用頻率共占85.29%，為李新民教授治療紫癜性腎炎的主要使用藥性。其次淡、澀、酸各出現3次，分別占4.41%；咸味出現1次，占1.47%。3）歸經：常用藥物的歸經多屬手太陰肺經、足陽明胃經、足厥陰肝經、足太陰脾經，累計頻率達72.72%，有重要的治療作用，其中以歸屬手太陰肺經的藥物最多，突出了李新民教授辨治本病尤重肺腑的特點。

2.5 聚類分析 分別對4類處方使用頻率超過10%的藥物進行聚類分析，如圖1（從左上到右下依次為：銀翹散、不換金正氣散、逍遙散和小柴胡湯化裁處方），對4首處方的高頻藥物進行統(tǒng)計，見表4（使用頻率超過40%的藥物），得到4個主要藥物組合體：C1金銀花-桔梗-連翹-薄荷-枳殼-荊芥炭-黃芩-仙鶴草-白茅根；C2清半夏-紫蘇葉-陳皮-黃芩-桔梗-廣藿香-枳殼-茯苓-仙鶴草；C3仙鶴草-小薊-白芍-藕節(jié)-清半夏-黃芩-牡丹皮-茯苓-柴胡-梔子-桔梗-墨旱蓮-枳殼-女貞子-白茅根；C4柴胡-枳殼-薏苡仁-黃芩-清半夏-桔梗-白茅根-仙鶴草-小薊。聚類結果與4首處方的高頻藥物基本吻合。

表4 4首處方高頻藥物分布

3 討論

聚類分析是在事物分類面貌尚不清楚的情況下對藥物進行分析，完全未參雜主觀因素，而處方高頻藥物分析是主觀分類結果，但兩者分析結果基本吻合，進一步驗證了聚類分析的可行性，也證實了此次探索用藥規(guī)律的客觀科學性。紫癜性腎炎的發(fā)病率較高，一般預后良好，但部分患兒病情反復發(fā)作，甚者出現急性腎炎或遷延為慢性腎炎，造成嚴重后果。本病屬于中醫(yī)學“血證”“尿血”“紫斑”“肌衄”等范疇，李新民教授認為本病與風、熱、濕等六淫邪氣致病聯(lián)系密切，而小兒臟腑嬌嫩，形氣未充之體或素體正氣不足使機體有感邪之勢，且本病的發(fā)生常常由外感、飲食或藥物因素等誘發(fā)。通過對其診治的紫癜性腎炎患兒的處方用藥資料進行分析歸納，初步總結了李新民教授治療紫癜性腎炎的辯證思想和用藥特點。

3.1 辨證論治思想 強調臟腑辨證，尤重“肺脾”；衛(wèi)氣營血辨證貫穿其中。小兒肺臟嬌嫩，司腠理開合，脾常不足，易生濕熱而內蘊中焦，故紫癜性腎炎發(fā)病時，病邪首先侵襲肺、脾兩臟。紫癜性腎炎的證候特點和致病邪氣與溫病的發(fā)病特點有一定的相似性，本病發(fā)病初期常有呼吸道感染，即衛(wèi)分受邪癥狀，病位在肺，表現為發(fā)熱，咽候腫痛，咳嗽，浮腫等癥。此為風熱犯衛(wèi)，起病急，發(fā)展快，很快入營血分而出現皮膚紫癜。葉天士在《溫熱論》中云“在衛(wèi)汗之可也”，應選用辛涼清解藥物，以解除表邪，使邪氣祛，營衛(wèi)通而汗外出。李新民教授常用銀翹散化裁以辛涼疏散風熱為主，少用或慎用涼營涼血之品，以免涼滯留邪。此階段的治療較為重要，治療得當則可預防紫癜性腎炎的復發(fā)或進一步加重腎臟損害。邪氣入里，由肺衛(wèi)傳至氣分，則病邪深入，傳入腸胃，則出現腹痛，便血等癥，病變在脾胃。若為風熱傳入者，兼見高熱，口渴，苔黃，便秘溲赤等癥；若為濕熱傳入者，則兼見身熱不揚，身倦身重，頭痛頭重，胸脘痞滿不舒，脈濡緩，舌苔滑膩或黃膩等癥?！暗綒獠趴汕鍤狻?，此時常添加石膏、知母等寒涼清熱藥物，以清除里熱。邪熱不解，進一步深入到達營分或風熱、濕熱等邪氣初中人體，直入營分，傷及營血而致發(fā)斑；熱毒內盛，血分熾熱，絡傷血溢，而致紫癜、尿血?！叭霠I尤可透熱轉氣”，除用清熱涼血等藥物外，常配以金銀花、連翹清氣分之熱，兼解溫熱之毒，并可透熱于外，使邪熱轉出氣分而解。邪熱入血分，則耗血動血，皮膚斑疹密布，身熱，便血，尿血，躁擾不安，舌絳紫。“離經之血便是瘀”，此階段熱邪熾盛，易耗傷陰血，后期出現氣陰耗傷證?！叭胙涂趾难獎友?，此證時常在涼血之品中配以牡丹皮、赤芍等藥以清熱涼血，活血散瘀。

圖1 四類處方聚類樹狀關系圖

3.2 處方用藥特點

3.2.1 風熱犯肺，傷及血絡，治宜疏風宣肺，清熱涼血 紫癜性腎炎患兒發(fā)病前常有呼吸道感染的病史，其病機主要責之于風熱之邪偏盛，犯于肺腑，入血傷絡，迫血妄行，血溢脈外。《血證論》中說“蓋肺為水之上源，金清則水清，水寧則血寧，故治水即是治血”，即提出了以治肺來治血的治療思路。此時若單純用涼血止血法，容易涼遏留邪。由于風熱之邪尚在衛(wèi)表，不除則不能盡邪，此時李新民教授常用銀翹散化裁宣肺疏風，清熱涼血而獲效。李新民教授在應用本方化裁治療小兒紫癜性腎炎時方遵《黃帝內經》“風淫于內，治以辛涼，佐以苦甘；熱淫于內，治以咸寒，佐以甘苦”之旨。通常用方為：薄荷、荊芥炭、枳殼、桔梗、金銀花、連翹、蘆根、黃芩、白茅根、仙鶴草。即在“銀翹散”基礎上以荊芥炭易荊芥穗，去其辛散動血之性，代之以荊芥炭涼血止血。荊芥炭，為荊芥炒炭后常用的止血藥物，較荊芥其辛散之力減弱，性味轉為苦澀平和，功專止血；加桔梗、枳殼，辛開苦降，通達運轉全身的氣機；加白茅根、仙鶴草清熱涼血止血；加黃芩清瀉肺熱，瀉火解毒以涼血止血。皮膚紫癜伴瘙癢者，加白鮮皮、地膚子、蟬蛻清熱燥濕，祛風止癢；腹痛者加以白芍、木香柔肝緩急，理氣止痛。中醫(yī)學認為風熱外邪首先犯肺，肺為華蓋，司呼吸，主皮毛。因此，肺臟一旦受邪，則失其清肅之功，氣道不暢，皮毛無主，常見咳嗽，發(fā)熱流涕，皮膚紫癜；肺熱循經傳入腎絡，迫血妄行，則見血尿。銀翹散雖為辛涼平劑，但變方大大增加了其適用范圍，貌似有別，實則方理相似，運用銀翹散加減治療肺經受邪而引起的紫癜性腎炎具有較好療效，這也是中醫(yī)學中“下病取上”之意[6]。

3.2.2 濕熱之邪，阻于中焦，治宜芳香疏化，調理脾胃 小兒脾常不足，濕熱之邪直犯脾胃，或紫癜性腎炎遷延不愈，往往影響中焦運化功能，則致脾失健運，濕濁內阻，致氣機不暢，血液運行不利，血尿反復不已。李新民教授認為，濕熱之邪黏滯礙脾，治療時不宜一味投以清熱涼血或固澀止血之品，以免留邪，應以芳香疏化，調理脾胃為治則，脾胃功能恢復健運，則濕熱之邪才能得以盡除。因此，每遇此證時李新民教授常以《太平惠民和劑局方》不換金正氣散化裁，每多收到滿意效果。李新民教授運用此方化裁治療紫癜性腎炎時在不換金正氣散的基礎上加用紫蘇葉辛香發(fā)散而助藿香芳香化濁；加枳殼、桔梗，升降相因，輸轉氣機；去辛香燥烈之蒼術，加茯苓、六神曲利濕健脾；加黃芩，清熱燥濕，與清半夏配伍應用辛開苦降，調和陰陽；加連翹以助清除濕熱邪氣，如《本草衍義補遺》云：“治血證以防風為上使，連翹為中使，地榆為下使，不可不知?！敝斓は嘤眠B翹除脾胃濕熱，治中部血證以為使；加白茅根、仙鶴草以清血分熱邪。全方共奏芳香疏化，調理脾胃之氣的功效。若伴蛋白尿者加蟬蛻；咳嗽者加苦杏仁、前胡、桑白皮；血尿遷延者酌加小薊、藕節(jié)、紫草。

3.2.3 脾虛肝郁，瘀血內生，治宜疏肝理脾，柔養(yǎng)和營 肝主疏泄性喜條達，脾主運化職司轉輸，肝氣不舒則氣滯，氣滯則血瘀，脾失健運則生痰濕。紫癜性腎炎到了中后期，除了尿檢潛血遷延不愈外，常伴有精神疲倦、胃不思納，胸悶不舒、情緒急躁等癥。其病機主要責之于脾氣不足，肝失條達，營血失調。此時，單用清熱利濕、涼血止血之品，常常效果不著。由于新病在氣，久病入血，血得熱而瘀，李新民教授每遇此證時常用逍遙散化裁。方中柴胡疏肝解郁，為治療本病的要藥；黃芩、清半夏燥濕化痰；茯苓、白術、甘草健脾和中；梔子、牡丹皮清熱涼血，化瘀止血；當歸、白芍養(yǎng)血和營以柔肝；藕節(jié)、小薊、白茅根、仙鶴草清熱涼血，共奏疏肝和脾、柔養(yǎng)和營之功。

3.2.4 少陽樞機不利，郁而化熱，治宜疏解少陽邪熱 紫癜性腎炎發(fā)病過程中，由于邪毒入侵少陽經，少陽樞機不利而出現胸脅苦滿，不欲飲食。少陽樞機不利郁而化熱，傷及血絡則出現肌衄、尿血。柯韻伯稱之“少陽樞機之劑，和解表里之總方”。李新民教授應用小柴胡湯化裁治療紫癜性腎炎時，柴胡氣質清輕，能疏能散，以解少陽之郁滯，黃芩苦寒氣味較重，能清少陽之邪熱，除胸腹之煩滿。柴芩合用既疏半表之郁滯，又清半里之邪熱，邪熱郁滯得解，樞機自能運轉。邪熱退則血絡安，郁滯解則氣化復常。加枳殼、桔梗加強轉樞少陽氣機之功，兼通肺氣；加薏苡仁健脾祛濕，醒脾健胃；加白茅根、仙鶴草、小薊涼血止血。