Graves病131碘治療后甲狀腺淋巴瘤一例

陳國蘭 張魁星 張瑤 朱延華

患者，女，68歲，因“發(fā)現頸部增粗9年，頭暈、乏力6月”于2018年10月就診于中山大學附屬第三醫(yī)院內分泌科。患者9年前發(fā)現頸部較平時稍增粗，無特殊不適，未予注意。半年后頸部明顯增粗，伴活動后心悸，于2010年2月至外院就診，完善相關檢查后診斷為“甲狀腺功能亢進癥(簡稱甲亢)、Graves病(GD)”，予以131碘(131I)治療。1年后患者出現乏力、水腫、體重增加，就診于中山大學附屬第三醫(yī)院，診斷為“原發(fā)性甲狀腺功能減退癥(簡稱甲減)”，服用優(yōu)甲樂50 μg每日1次替代治療。2013年11月患者突發(fā)右頸部腫物，起初無疼痛、聲音嘶啞及呼吸困難等不適，未予注意。后頸部腫物逐漸長大，自感呼吸困難，2014年5月于外院行甲狀腺超聲檢查示雙葉甲狀腺病變，考慮甲狀腺腺瘤；頸部CT檢查結果示甲狀腺右葉較大腫物，不除外甲狀腺癌可能。遂行甲狀腺右葉+峽部切除術+右頸清掃術+右側Ⅵ區(qū)淋巴結清掃術+右側喉返神經探查術。術后病理檢查結果示：(甲狀腺腫物)鏡下：甲狀腺組織中見核大、核仁明顯的淋巴細胞彌漫浸潤，核分裂象易見，并見多量核碎屑；甲狀腺組織被破壞，病變旁甲狀腺組織萎縮伴濾泡上皮嗜酸性變。免疫組化結果示：瘤細胞：LCA(+)、CD20(+)、Pax-5(+)、CD10(+)、Bcl-6(+)、Mum-1(部分+)、Bcl-2(-)、Ki-76(80%+)、CD2(-)、CD3(-)、CD23(少量+)、CyclinD1(-)、Vim(+)、EBERs(-)；濾泡上皮細胞：CK19(+)、TPO(+)、CD56(+)、MC(-)、Gal-3(-)、TTF1(+)、CK5/6(-)、CK7(+)、CK(+)。結合免疫組化結果，診斷為彌漫大B細胞性淋巴瘤[生化中心B細胞型(GCB)]；腫瘤組織浸潤至甲狀腺外纖維組織。該患者最終診斷為甲狀腺淋巴瘤(彌漫大B細胞性淋巴瘤)，術后未進行放化療，每年隨訪一次，未再復發(fā)。近6個月患者感頭暈、乏力明顯，遂就診于中山大學附屬第三醫(yī)院。既往史：9年前因“右下齦癌”于外院行手術治療；7年前因“左乳腺腫物”于外院行手術治療，病理檢查結果為良性。體格檢查：T 36.7 ℃，P 75次/分，R 18次/分，Bp 104/73 mmHg。頸部可見一長約5cm手術瘢痕，甲狀腺未觸及，心肺聽診無明顯異常，雙下肢無水腫。輔助檢查：甲狀腺功能：促甲狀腺激素(TSH)100.00 μIU/ml(0.35～4.94 μIU/ml，括號內為正常參考值范圍，以下相同)，游離三碘甲腺原氨酸(FT3)2.22 pmol/L(2.43～6.01 pmol/L)，游離甲狀腺素(FT4)9.01 pmol/L(9.01～19.05 pmol/L)，甲狀腺球蛋白(Tg)0.11 ng/ml(<4.11 ng/ml)，甲狀旁腺激素(PTH)及促甲狀腺激素受體抗體(TRAb)均正常。糖鏈抗原(CA)199、CA 153及CA 125均正常。甲狀腺超聲檢查結果示：甲狀腺右葉及峽部切除術后，殘余甲狀腺實質回聲增粗減低，呈彌漫性病變聲像，內未見明顯占位病變，雙側頸部未見明顯腫大淋巴結；雙側乳腺超聲檢查未見明顯異常，雙側腋窩未見明顯腫大淋巴結。診斷為原發(fā)性甲減，予優(yōu)甲樂100 μg每日1次替代治療，患者頭暈、乏力有所緩解。

討 論

原發(fā)性甲狀腺淋巴瘤(PTL)是指原發(fā)于甲狀腺內淋巴組織的惡性腫瘤,較為罕見,約占淋巴瘤的0.5%。大多數甲狀腺淋巴瘤為非霍奇金淋巴瘤(NHL)，約占所有甲狀腺癌的1.3%～2.5%[1]。其臨床表現為頸前腫塊短期內明顯增大，可伴有氣管壓迫癥狀甚至呼吸困難，偶可侵犯喉返神經，引起聲音嘶啞及局部疼痛，易威脅生命，早期識別很重要。GD是甲亢的最常見原因[2]，而131I是治療GD的主要方法[3]。

PTL主要多見于中老年女性，平均發(fā)病年齡為59～65歲。PTL的病因尚不確定，多認為與橋本病和免疫缺陷有關，有研究發(fā)現PTL來源于橋本病的活躍淋巴細胞，因而認為橋本病可能是PTL的前期病變[4-5]。GD與PTL的關系尚不明確，PTL合并GD的報道少見[6]，我們建議伴明顯甲狀腺腫大的甲亢應該仔細檢查有無原發(fā)性甲狀腺淋巴瘤。

131I治療GD具有快速簡便、不良反應少、治療效果好等優(yōu)點，在美國等歐美國家已成為大多數GD成人患者的首選治療手段,在我國的應用也越來越廣泛，與此同時也有研究發(fā)現131I具有潛在致癌性。Lima等[7]報道了1例32歲甲亢女性患者在接受131I治療4年后發(fā)現甲狀腺濾泡狀癌，甲狀腺實質內的濾泡間結締組織增多，大多數濾泡的大小正常，有中等數量的不典型、增大、奇異深染的細胞核。其他的濾泡萎縮變小，上皮扁平，膠質致密深染。以上這些甲狀腺實質改變?yōu)榻涍^輻射后的反應。電離輻射，包括131I在內，有顯著的致染色體畸變的效應，有時與惡性腫瘤的發(fā)生相關。Granter等[8]對3例應用131I治療甲亢發(fā)生甲狀腺結節(jié)患者的的結節(jié)細胞學標本進行研究發(fā)現，2例標本具有大而奇異的核深染細胞，核中有粗染色質和突出的核仁，而這些均為惡性腫瘤指征，尤其是未分化癌。這些奇異的核改變在其中1個病例中呈分散性，而在另1個病例為局灶存在；第3例患者的細胞學則呈現為乳頭狀癌的改變；隨訪3例患者均為良性病變。Gronich等[9]利用Clalit醫(yī)療保健數據庫進行了一項回顧性隊列研究，共納入16 637例于2012～2015年新診斷的甲亢成年患者，在進行單因素和多因素分析時，131I治療并未增加整體惡性腫瘤的患病風險。但敏感性分析結果顯示，在接受131I后的第一次隨訪期間(最多為4.2年)，惡性腫瘤的患病風險有所增加。在單因素分析中，放射性碘暴露與NHL風險增加之間存在相關性，但在多因素分析中風險增加不顯著。除了131I治療后發(fā)生甲狀腺癌的報道，亦有在131I治療后發(fā)生急性白血病的病例，但較為少見。Laurenti等[10]報道了2例患者在接受131I治療甲亢和甲狀腺癌后出現急性髓系白血病(AML)。其中一例45歲患者在接受131I治療甲亢14個月后發(fā)展成為AML(FAB M2)；另一例44歲難治性甲狀腺癌患者，在第一次接受131I治療甲狀腺癌8年后發(fā)展為AML(FAB M6)。本例患者在接受131I治療甲亢3年后發(fā)現甲狀腺彌漫大B細胞性淋巴瘤。兩項來自瑞典的大型回顧性研究發(fā)現，131I可導致慢性淋巴細胞性白血病(CLL)和非CLL的發(fā)生率增加，但并不是一項顯著的危險因素。盡管有少量數據提示兒童GD甲亢患者在131I治療后可能罹患甲狀腺癌，但頸部外照射誘發(fā)甲狀腺癌的風險在<5歲的兒童中最高，隨年齡增長風險下降[11]，因此認為目前用于治療的131I劑量不會增加兒童尤其是>5歲患兒罹患甲狀腺癌的風險。也有研究報道甲狀腺淋巴瘤可能與接受核輻射有關[12-13]。

總之，由于131I療法在治療甲亢和甲狀腺癌方面的益處已得到證實，且131I在非惡性甲狀腺疾病中的使用正在增加，因此有必要對接受131I治療的患者定期進行甲狀腺超聲檢查，對甲狀腺明顯腫大的患者更應及時行甲狀腺組織病理檢查，盡早發(fā)現相關的惡性腫瘤。