CT紋理分析在胰腺腫瘤診斷中的應(yīng)用進(jìn)展

孟英豪 李宇 邵成偉

1海軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院影像醫(yī)學(xué)科，上海 200433；2海軍第九七一醫(yī)院醫(yī)學(xué)影像科，青島 266000

【提要】 胰腺腫瘤的早期診斷及準(zhǔn)確定性對(duì)于臨床制定合理的治療方案具有重要意義。紋理分析可以通過分析圖像中像素或體素灰度間的分布和關(guān)系而對(duì)腫瘤的異質(zhì)性進(jìn)行客觀定量評(píng)價(jià)，有助于放射科及臨床醫(yī)師鑒別腫瘤良惡性、預(yù)測(cè)治療效果及評(píng)估患者預(yù)后。

圖像紋理分析是近年來在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中發(fā)展較快的、有廣闊應(yīng)用前景的一種圖像后處理技術(shù)。紋理是數(shù)學(xué)意義上的一種數(shù)據(jù)描述符，在醫(yī)學(xué)圖像中能夠定量描述病灶均一性、密度、光滑度、方向性等特征，而紋理特征的變化反映了病灶的病理改變。紋理分析通過分析圖像中像素或體素灰度間的分布和關(guān)系而對(duì)腫瘤的特征進(jìn)行客觀定量評(píng)價(jià)[1]。紋理分析有別于既往基于形態(tài)學(xué)研究的技術(shù)，在醫(yī)學(xué)影像中運(yùn)用廣泛，可作為影像生物學(xué)標(biāo)志物，用于鑒別不同疾病、預(yù)測(cè)治療效果及評(píng)估患者預(yù)后等[2]，其在中樞神經(jīng)系統(tǒng)、乳腺、肺、肝、腎、胰腺及前列腺等部位的疾病中均有一定的研究，但應(yīng)用最成熟的領(lǐng)域?yàn)槟[瘤影像。胰腺腫瘤目前的整體治療效果仍有不足，多數(shù)患者在初診時(shí)便已經(jīng)喪失了手術(shù)機(jī)會(huì)[3]；胰腺囊性腫瘤種類繁多，性質(zhì)不一，術(shù)前難以準(zhǔn)確區(qū)分良惡性，導(dǎo)致部分患者接受不恰當(dāng)?shù)闹委煼桨福灰认偕窠?jīng)內(nèi)分泌腫瘤異質(zhì)性強(qiáng)，臨床及影像表現(xiàn)多樣，容易誤診誤治。本文對(duì)CT紋理分析在胰腺腫瘤診治方面的臨床應(yīng)用進(jìn)行綜述，分析其與胰腺腫瘤的生物學(xué)相關(guān)性以及作為影像學(xué)標(biāo)志物在腫瘤臨床中的應(yīng)用價(jià)值，探討其在臨床應(yīng)用中的可行性。

一、CT紋理分析在胰腺囊性腫瘤中的應(yīng)用

由于高清晰度成像掃描的廣泛使用，越來越多的胰腺囊性腫瘤(pancreatic cystic neoplasms, PCN)被發(fā)現(xiàn)并引起關(guān)注。PCN有4種典型類型：漿液性囊性腫瘤(serous cystic neoplasms,SCN)，導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液性腫瘤(intraductal papillary mucinous neoplasms, IPMN)，黏液性囊性腫瘤(mucinous cystic neoplasms, MCN)和實(shí)性假乳頭狀腫瘤(solid pseudopapillary neoplasms,SPN)[4-7]。然而，即使對(duì)于經(jīng)驗(yàn)豐富的放射科醫(yī)師來說，僅通過肉眼來準(zhǔn)確診斷胰腺囊性腫瘤也極具挑戰(zhàn)性[8]。一項(xiàng)研究[9]報(bào)道了兩位具有10年以上腹部影像診斷經(jīng)驗(yàn)的放射科醫(yī)師在CT掃描上識(shí)別130個(gè)胰腺囊腫的準(zhǔn)確率為67%～70%。

SCN多數(shù)都是良性和惰性腫瘤，生長(zhǎng)緩慢，惡性進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)非常低。多數(shù)SCN患者無明顯癥狀，僅需內(nèi)科治療和定期影像學(xué)掃描而不需手術(shù)切除。SCN典型影像學(xué)表現(xiàn)為多發(fā)小囊疊加排列，呈蜂窩狀，內(nèi)部可見輻射狀分隔，分隔呈低強(qiáng)化，中央纖維瘢痕伴星狀鈣化具有診斷特異性。然而既往研究表明，SCN影像學(xué)診斷準(zhǔn)確率低，誤診率高，其中以實(shí)性型SCN最難鑒別，使得超過一半本應(yīng)內(nèi)科治療的患者接受了不必要的手術(shù)。因此，術(shù)前準(zhǔn)確區(qū)分SCN和非SCN是非常重要和有意義的。Wei等[5]提出了一種基于放射組學(xué)的計(jì)算機(jī)輔助診斷(computer aided diagnosis, CAD)與檢測(cè)系統(tǒng)方案，自動(dòng)提取了409個(gè)定量特征，并選擇了包含22個(gè)最有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的特征子集；交叉驗(yàn)證隊(duì)列中的受試者工作特征曲線下面積(area under curve, AUC)為0.767，獨(dú)立驗(yàn)證隊(duì)列中的AUC為0.837，表明人工智能可以為臨床醫(yī)師的診斷提供有力的參考，以減少誤判，避免過度治療。

MCN具有潛在惡性，是一個(gè)從腺瘤逐步惡變?yōu)榻?rùn)癌的過程。從可根治的非浸潤(rùn)性癌發(fā)展為浸潤(rùn)性癌大概需要5～10年，故只需在癌前病變階段完整切除即可獲得良好的預(yù)后。在CT平掃上MCN呈囊性密度，單囊或多房，囊內(nèi)密度可不均勻，囊壁有時(shí)可見壁結(jié)節(jié)及鈣化、增強(qiáng)掃描囊壁和分隔輕中度強(qiáng)化。惡性胰腺 MCN 術(shù)前診斷困難，目前認(rèn)為年齡、腫瘤性質(zhì)、腫瘤部位、質(zhì)地、腫瘤標(biāo)志物是否增高等可能與囊腫的惡性有關(guān)，但無法獲得一個(gè)準(zhǔn)確的綜合性標(biāo)準(zhǔn)。Yang等[7]使用Lifex軟件提取胰腺腫瘤增強(qiáng)CT圖像中的紋理參數(shù)，采用隨機(jī)森林法構(gòu)建診斷預(yù)測(cè)模型以鑒別胰腺M(fèi)CN和SCN，在層厚2 mm的驗(yàn)證組中AUC為0.66，靈敏度為86%，特異度為71%，準(zhǔn)確性為74%；在層厚5 mm的驗(yàn)證組中AUC為0.75，靈敏度為85%，特異度為83%，準(zhǔn)確性為83%。因此，從影像中獲得的紋理特征對(duì)于MCN的檢出是極為有益的，可以避免MCN患者錯(cuò)過最佳手術(shù)時(shí)機(jī)，獲得更加良好的預(yù)后。

IPMN按照病變程度可分為增生、腺瘤、交界性腫瘤、原位或浸潤(rùn)性癌，其臨床及影像學(xué)表現(xiàn)主要圍繞著囊性病變以及不同程度受累的胰腺導(dǎo)管系統(tǒng)展開。由于病灶始發(fā)于胰管上皮，與胰管相通是IPMN的典型特點(diǎn)，亦為影像學(xué)上診斷IPMN的特征性表現(xiàn)，但不是所有的IPMN均能在影像學(xué)上明確看到與胰管相通，故診斷困難。且隨著IPMN影像診斷研究的進(jìn)展，一些既往認(rèn)為的“惡性”征象，比如囊腫最大徑>3 cm、胰管突然變細(xì)、胰腺萎縮、鈣化及周圍淋巴結(jié)腫大等，與腫瘤惡性程度的相關(guān)性存在一定爭(zhēng)議。故盡管有風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的標(biāo)準(zhǔn)，但只有18%的IPMN在切除時(shí)是惡性的，而胰腺切除后出現(xiàn)短期并發(fā)癥卻高達(dá)30%～40%，大量患者因良性疾病而接受不必要的侵入性手術(shù)[10]。Chakroborty等[11]在CT掃描中提取胰腺囊腫和實(shí)質(zhì)區(qū)域的標(biāo)準(zhǔn)紋理特征，并設(shè)計(jì)了用于高風(fēng)險(xiǎn)和低風(fēng)險(xiǎn)IPMN分類的預(yù)測(cè)模型,在驗(yàn)證集中應(yīng)用得到AUC為0.77，顯示了良好的預(yù)測(cè)能力。故準(zhǔn)確識(shí)別具有轉(zhuǎn)化為侵襲性癌癥的高風(fēng)險(xiǎn)的IPMN有助于對(duì)患者進(jìn)行手術(shù)決策，得到更合適的治療。而低風(fēng)險(xiǎn)IPMN的患者則要避免侵入性的操作，定期進(jìn)行影像學(xué)檢查，隨訪囊腫的變化情況。

二、CT紋理分析在胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中的應(yīng)用

1．胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的分級(jí)：胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(pancreatic neuroendocrine tumors, PNET)是一種罕見的腫瘤，被認(rèn)為起源于胰腺的內(nèi)分泌細(xì)胞或?qū)Ч苌掀ぶ械亩嗄芨杉?xì)胞[12]。在WHO的分類系統(tǒng)中，PNET根據(jù)Ki-67陽(yáng)性指數(shù)和核分裂像數(shù)分為3個(gè)級(jí)別：G1，低級(jí)別(侵襲性較低，5年生存率最高為85%)；G2，中級(jí)別(侵襲性較低，5年生存率約為76%)；G3，高級(jí)別(侵襲性高，5年生存率僅為9%)[13]。根據(jù)歐洲神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤學(xué)會(huì)建議，評(píng)估腫瘤分級(jí)對(duì)于患者預(yù)后和選擇適當(dāng)?shù)闹委煵呗灾陵P(guān)重要[14]。

PNET的典型影像學(xué)表現(xiàn)為邊界清楚的實(shí)性腫塊，在動(dòng)脈期或門靜脈期有明顯強(qiáng)化，多數(shù)沒有導(dǎo)管擴(kuò)張，缺乏血管包裹。最近的一些研究[15]表明，G2、G3級(jí)PNET更可能顯示動(dòng)脈期弱強(qiáng)化。不同PNET之間在腫瘤邊緣、強(qiáng)化方式、門靜脈增強(qiáng)率和導(dǎo)管擴(kuò)張方面存在差異。隨著PNET腫瘤級(jí)別的增加，平均表觀擴(kuò)散系數(shù)顯著降低。雖然一些研究[16]表明CT或MRI影像特征可以評(píng)估PNET的腫瘤分級(jí)，但準(zhǔn)確性有限。Salahshour等[17]提出了由6個(gè)CT參數(shù)組成的新的影像學(xué)指標(biāo)，其評(píng)估G2、G3級(jí)的特異度和準(zhǔn)確性分別為10.0%和70.1%，因此腫瘤分級(jí)的評(píng)估大部分是通過活檢或術(shù)后標(biāo)本組織病理學(xué)分析等侵入性方式來實(shí)現(xiàn)。近來多項(xiàng)研究表明，通過對(duì)CT征象和CT紋理變量進(jìn)行分析可以有效預(yù)測(cè)腫瘤的分級(jí)。Canellas等[12]證實(shí)圖像的腫瘤大小、胰管擴(kuò)張、腫瘤血管受累、淋巴結(jié)腫大以及定量紋理分析(熵)與PNET的侵襲性明顯相關(guān)。D′Onofrio等[14]認(rèn)為定性分析(腫瘤邊緣)及定量分析(增強(qiáng)比和通透性指數(shù))可以較好區(qū)分G1級(jí)與G3級(jí)腫瘤和G2級(jí)與G3級(jí)腫瘤，而對(duì)G1級(jí)與G2級(jí)腫瘤的鑒別相對(duì)欠佳；CT紋理分析可以將G1級(jí)與G2、G3級(jí)腫瘤區(qū)分開來，顯示出差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。除了對(duì)CT影像的紋理分析日益成熟，MR在評(píng)估PNET的組織病理學(xué)分級(jí)方面的潛在價(jià)值也被挖掘出來。Guo等[18]比較3種不同組織病理學(xué)亞型之間的MRI紋理參數(shù)，顯示出4個(gè)基于T2的參數(shù)(反差矩、能量、相關(guān)和差熵)和5個(gè)基于DWI的參數(shù)(相關(guān)度、對(duì)比度、反差矩、最大強(qiáng)度和熵)對(duì)PNET分級(jí)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)；利用這些特征建立的6個(gè)預(yù)測(cè)模型在T2WI和DWI上的AUC范圍為0.703～0.989，相較于僅依靠CT參數(shù)，顯示出更好的預(yù)測(cè)能力。

2．胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的鑒別診斷：PNET的典型影像學(xué)表現(xiàn)為邊界清楚的實(shí)性腫塊，在動(dòng)脈期或門靜脈期有相對(duì)強(qiáng)烈的增強(qiáng)，與胰腺其他富血管腫塊的影像學(xué)表現(xiàn)較為類似。盡管PNET有腫瘤鈣化、孤立性腫塊等特殊征象，但缺乏靈敏度，而利用紋理特征的定量分析與其他富血管腫瘤相鑒別，可明顯提高PNET診斷的靈敏度及準(zhǔn)確性。van der Pol等[19]發(fā)現(xiàn)相較于胰腺腎細(xì)胞癌轉(zhuǎn)移瘤，PNET在增強(qiáng)CT上的熵明顯較高。Lin等[20]發(fā)現(xiàn)胰腺內(nèi)副脾和PNETS之間的熵和均勻性差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，利用熵和均勻性區(qū)分兩者的靈敏度(85.0%～95.0%)和特異度(75.0%～83.3%)較好。雖然多數(shù)PNET在動(dòng)脈期表現(xiàn)為富血供強(qiáng)化，但最近的研究報(bào)道[13]，高達(dá)41.5%的PNET可能表現(xiàn)為非典型的乏血供強(qiáng)化模式，故在宏觀的影像學(xué)特征上，PNET與PDAC同樣表現(xiàn)為乏血供強(qiáng)化模式，二者的鑒別需進(jìn)一步研究。Karmazanovsky等[21]發(fā)現(xiàn)無胰管擴(kuò)張、門靜脈高強(qiáng)化或持續(xù)強(qiáng)化是診斷乏血管PNET的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，根據(jù)這些標(biāo)準(zhǔn)，PNET與PDAC鑒別的AUC為0.906～0.846，表明紋理特征(包括熵和均勻性)可以幫助區(qū)分PNET與PDAC。Manfredi等[15]研究了更多的紋理特征(均值、中位數(shù)、第5百分位數(shù)、第10百分位數(shù)、第25百分位數(shù)及偏斜度)，其在PNEC與PDAC之間顯示出明顯的差異。Yu等[22]建立了動(dòng)脈期和門靜脈期兩種紋理模型，并用來鑒別PNET和PDAC，得到的AUC分別為0.855和0.929，略高于僅憑CT參數(shù)進(jìn)行的鑒別，提示增強(qiáng)CT圖像的紋理分析對(duì)于鑒別診斷乏血供PNET和PDAC有巨大幫助。

三、CT紋理分析在胰腺癌中的應(yīng)用

在胰腺癌診斷過程中，臨床醫(yī)師往往借助于傳統(tǒng)的影像學(xué)方法，但受影像醫(yī)師水平的干擾，常出現(xiàn)診斷偏差。而人工智能不僅被應(yīng)用于正常器官的分割，還被應(yīng)用于腫瘤檢測(cè)、分類、腫瘤生長(zhǎng)預(yù)測(cè)、患者生存和治療反應(yīng)等方面[23]。

1．胰腺癌診斷與鑒別診斷：對(duì)于胰腺腫瘤患者，EUS和EUS-FNA相結(jié)合診斷胰腺癌的靈敏度為80%～90%。當(dāng)慢性胰腺炎和腫塊型胰腺炎共存時(shí)，靈敏度可能降低到75%以下。隨著人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)及EUS成像技術(shù)的進(jìn)步，用于診斷胰腺癌和慢性胰腺炎的人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)分類模型的靈敏度達(dá)94.64%，特異度達(dá)94.44%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值達(dá)97.24%，陰性預(yù)測(cè)值達(dá)89.47%[24-26]。

胰頭腫塊型胰腺炎與胰頭癌在CT圖像上大多表現(xiàn)為邊界不清的類圓形腫塊，腫塊型胰腺炎病灶大小、胰實(shí)質(zhì)期病灶CT值、胰實(shí)質(zhì)期病灶CT值與腰大肌CT值的比值均高于胰頭癌，胰管貫穿及串珠樣擴(kuò)張發(fā)生率高于胰頭癌，膽總管下端截?cái)?、雙管征及血管受累發(fā)生率低于胰頭癌，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Zhang等[27]用增強(qiáng)CT聯(lián)合紋理分析鑒別胰頭腫塊型胰腺炎與胰頭癌，得到AUC值為0.944，靈敏度為83.0%，特異度為95.2%，而僅憑人工診斷胰頭腫塊型胰腺炎誤診率達(dá)61.9%，胰頭癌誤診率達(dá)8.5%，顯示了在CT圖像上利用人工智能鑒別胰頭腫塊型胰腺炎與胰頭癌具有一定作用。

PET-CT可以同時(shí)獲得CT和PET序列圖像，在胰腺癌診斷中起著重要作用。Hara等[28]開發(fā)了一種基于標(biāo)準(zhǔn)攝取值(standard uptake value, SUV)的Z評(píng)分模型，檢測(cè)出無其他特征的疑似病灶區(qū)域。然而，僅使用SUV可能導(dǎo)致最終識(shí)別結(jié)果的不確定性，且不同的CT影像上胰腺的形狀、大小和位置差異很大，傳統(tǒng)分類器缺乏學(xué)習(xí)和融合過程來提高自身性能。張玉全等[29]采用多種特征提取算法來提取CT和PET圖像內(nèi)的紋理特征，選擇鑒別性能最優(yōu)的多模特征子集，采用SVM分類器進(jìn)行自身免疫性胰腺炎(autoimmune pancreatitis，AIP)與PDAC的鑒別，在10次10折交叉驗(yàn)證中的平均鑒別準(zhǔn)確率為89.28%，靈敏度為89.24%，特異度為89.33%，在特異度方面更是遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于人工診斷的75.56%。

2．胰腺癌預(yù)后的預(yù)測(cè)：完整的手術(shù)切除是目前唯一可能治愈胰腺癌的方法。然而，多數(shù)胰腺癌患者在被診斷時(shí)就已出現(xiàn)局部進(jìn)展過快或轉(zhuǎn)移，故即使對(duì)于接受手術(shù)治療的胰腺癌患者，由于復(fù)發(fā)的高風(fēng)險(xiǎn)，預(yù)后仍然很差。對(duì)于將出現(xiàn)早期復(fù)發(fā)(定義為術(shù)后1年內(nèi)復(fù)發(fā))的患者，手術(shù)切除可能具有更多的風(fēng)險(xiǎn)而不是益處，與手術(shù)相關(guān)的發(fā)病率和死亡率明顯增加，或者預(yù)期壽命較短的患者的生活質(zhì)量更加惡化。因此，找出那些不能從手術(shù)中獲得較大收益的患者，避免其進(jìn)行不必要的手術(shù)，對(duì)于改善患者預(yù)后，提高患者的生活質(zhì)量都具有極大幫助。

考慮到CT紋理分析對(duì)于各種癌癥預(yù)后的有效性，多位放射學(xué)工作者研究了術(shù)前CT圖像上測(cè)量的胰腺癌定量紋理特征與胰頭癌患者根治性切除后臨床結(jié)果的關(guān)系。Cassinotto等[30]發(fā)現(xiàn)，與早期復(fù)發(fā)相關(guān)的變量有淋巴結(jié)侵襲、峰度和腫瘤內(nèi)最低密度區(qū)域的平均衰減值。Eilaghi等[31]發(fā)現(xiàn)PDAC的CT圖像衍生的紋理特征中不相似性和反差歸一化與胰腺癌切除后總生存率明顯相關(guān)。隨著越來越多與患者預(yù)后相關(guān)的胰腺癌CT圖像的紋理特征被發(fā)現(xiàn)，由紋理特征組成的預(yù)測(cè)模型將發(fā)揮更大的作用。

目前對(duì)于失去手術(shù)機(jī)會(huì)的胰腺癌患者最廣泛接受的治療方法是化療，而患者對(duì)化療的反應(yīng)不同。部分患者由于腫瘤無反應(yīng)、藥物毒副作用以及并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)可能導(dǎo)致生存質(zhì)量及存活率較低。因此，找到適當(dāng)?shù)囊蛩貋碜R(shí)別不能從化療中獲得最佳益處的患者是非常重要的。Sandrasegaran等[32]發(fā)現(xiàn)CT紋理參數(shù)中的陽(yáng)性像素平均值、峰度與化療后患者的總體生存率顯著相關(guān)。Cheng等[33]證實(shí)了腫瘤標(biāo)準(zhǔn)差和偏斜度可作為化療后生存率的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。因此，在個(gè)性化癌癥治療的時(shí)代，只有獲得更多關(guān)于腫瘤的信息，才能更好地為患者量身定制治療，使患者獲得最大的收益。

四、小結(jié)與展望

綜上所述，CT圖像紋理分析目前廣泛應(yīng)用于鑒別胰腺腫瘤的良惡性、評(píng)估惡性腫瘤治療后的效果及預(yù)后等，各種紋理參數(shù)可為放射科醫(yī)師提供更客觀的評(píng)估依據(jù)，提高評(píng)價(jià)準(zhǔn)確性。但是CT圖像紋理分析應(yīng)用于胰腺惡性腫瘤尚存在以下不足：(1)紋理分析類型、分割類型、后處理技術(shù)、紋理特征輸出的數(shù)量和質(zhì)量在不同平臺(tái)和不同研究中存在廣泛差異，且病變形態(tài)、位置和圖像采集參數(shù)等均影響紋理特征參數(shù)值；(2)大多數(shù)紋理特征提取方法屬于啟發(fā)式的，目前主要以方法本身和實(shí)驗(yàn)性研究為主，多數(shù)在視覺可區(qū)分的紋理上進(jìn)行實(shí)驗(yàn)和驗(yàn)證，且主要為針對(duì)紋理邊緣相對(duì)簡(jiǎn)單的圖像，而對(duì)于含有多種紋理類型的復(fù)雜的邊界問題的研究較少；(3)關(guān)于CT紋理分析應(yīng)用于胰腺惡性腫瘤的研究多來自單中心回顧性研究。

因此，目前對(duì)CT紋理分析的研究還處于初級(jí)階段，尚未廣泛應(yīng)用于臨床，未來需要大型、多中心、前瞻性假說驅(qū)動(dòng)研究，以推動(dòng)紋理分析作為臨床常規(guī)工具。在廣大研究人員和臨床醫(yī)師的共通努力下，以紋理分析為代表的現(xiàn)代化無創(chuàng)技術(shù)可以充當(dāng)生物標(biāo)志物，建立病理、解剖和功能影像之間的聯(lián)系，進(jìn)一步減輕醫(yī)療負(fù)擔(dān)，最終造福于患者。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突