迷走神經(jīng)刺激術(shù)對(duì)藥物難治性癲癇病人胃腸道功能的影響

田海港 郭效東 王本瀚

藥物難治性癲癇病人長(zhǎng)期服用抗癲癇藥物（anti-epileptic drugs，AEDs）治療后普遍存在胃腸道副作用，以至影響藥物的吸收和利用，從而影響AEDs 的療效[1]。迷走神經(jīng)刺激術(shù)（vagus nerve stimulation，VNS）作為一種神經(jīng)調(diào)節(jié)療法用于輔助治療藥物難治性癲癇，療效確切[2]。本文探討VNS對(duì)藥物難治性癲癇病人胃腸道功能的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 納入標(biāo)準(zhǔn)：①藥物難治性癲癇采用VNS 治療；②年齡≥8 歲，可清楚主觀描述消化系統(tǒng)不適癥狀；③醫(yī)從性良好，愿意配合術(shù)后長(zhǎng)期隨訪。排除標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)前存在因進(jìn)行性、急性或慢性消化系統(tǒng)器質(zhì)性疾病引起胃腸道不適癥狀。

2014 年 3 月至 2017 年 11 月收治符合上述標(biāo)準(zhǔn)的藥物難治性癲癇13 例，其中男性6 例，女性7 例；年齡8～35 歲，平均（17.0±8.3）歲；病程（100.9±93.3）個(gè)月。

1.2 胃腸道功能評(píng)估 采用胃腸道癥狀評(píng)定量表（ga?strointestinal symptoms rating scale，GSRS）評(píng)分評(píng)定胃腸道功能[2]，主要包括惡心嘔吐、食欲不振、腹脹、反酸、腹痛、便秘。3分，有癥狀且會(huì)影響日常生活；2分，有癥狀但不影響日常生活；1 分，癥狀不明顯；0分，無癥狀。評(píng)分越低表示癥狀越輕。

1.3 手術(shù)方式 均行VNS。術(shù)后2 周開機(jī)，持續(xù)永久性刺激。刺激參數(shù)：輸出電流初始設(shè)為0.2～0.25 mA，每間隔 5 min 刺激 30 s，20～30 Hz 刺激頻率，500 μs脈寬。據(jù)術(shù)后療效和對(duì)刺激強(qiáng)度的耐受調(diào)整參數(shù)，最高電流強(qiáng)度為2.5 mA。

1.4 隨訪 術(shù)前1 個(gè)月作為基線，記錄癲癇發(fā)作情況。術(shù)后2 周刺激開始時(shí)隨訪，記錄VNS 后3、6、12個(gè)月癲癇發(fā)作頻率及GSRS 評(píng)分。研究期間維持術(shù)前AEDs種類和劑量不變。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 用SPSS 22.0軟件進(jìn)分析；計(jì)量資料以表示，采用t檢驗(yàn)；Spearman相關(guān)檢驗(yàn)分析相關(guān)性；P＜0.05有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2 結(jié)果

2.1 術(shù)后癲癇發(fā)作情況 術(shù)后12 個(gè)月，13 例發(fā)作頻率平均減少50.9%；6 例發(fā)作頻率減少≥50%，7 例發(fā)作頻率減少＜50%。4例因不潔飲食出現(xiàn)數(shù)次急性胃腸道癥狀，及時(shí)對(duì)癥治療2～5 d病情控制。

2.2 胃腸道功能改善結(jié)果 術(shù)前1 個(gè)月GSRS 評(píng)分為（5.85±1.92）分；VNS 后3、6、12 個(gè)月 GSRS 評(píng)分分別為（5.08±1.64）、（4.54±1.34）、（3.77±0.97）分，較術(shù)前均明顯下降（P＜0.05）。

2.3 癲癇發(fā)作情況與胃腸道功能改善的相關(guān)性 發(fā)作頻率＜50%的7 例，術(shù)后12 個(gè)月GSRS 評(píng)分減少1.50；發(fā)作頻率≥50%的6例，術(shù)后12 個(gè)月GSRS評(píng)分減少1.32。GSRS 評(píng)分與癲癇發(fā)作減少無顯著相關(guān)性（r=0.02，P＞0.05）。

3 討論

藥物難治性癲癇發(fā)病機(jī)制仍不明確，臨床癥狀復(fù)雜，VNS可取得一定效果，但也會(huì)引起一些內(nèi)臟功能相關(guān)改變。有研究顯示VNS用于消化系統(tǒng)疾病治療時(shí)可明顯改善胃腸道及減輕疾病嚴(yán)重程度[3]。de Jonge 等[4]發(fā)現(xiàn)與接受腸道操作合并假刺激的小鼠相比，接受VNS 治療的小鼠腸外肌炎癥反應(yīng)呈電壓依賴性降低。Bonaz 等[5]發(fā)現(xiàn)，7 例 VNS 治療的克羅恩病中，5 例病情明顯緩解。Sun 等[6]研究表明 VNS 使用高頻率（20 Hz）的刺激參數(shù)同樣使大鼠結(jié)腸炎病情得到改善。

本文觀察藥物難治性癲癇病人VNS后消化道功能的改變，結(jié)果顯示術(shù)后 3、6、12 個(gè)月GSRS 評(píng)分均明顯改善，延長(zhǎng)隨訪時(shí)間，GSRS評(píng)分明顯下降，提示VNS隨著時(shí)間的推移可能對(duì)胃腸道功能的影響具有累積的有益作用。術(shù)后癲癇發(fā)作頻率較術(shù)前明顯降低，但發(fā)作控制程度與GSRS評(píng)分改善之間并無相關(guān)性，因此，藥物難治性癲癇病人VNS后胃腸道功能改善可能不受癲癇發(fā)作控制情況影響。有文獻(xiàn)報(bào)道123 例藥物難治性癲癇中74.0%的病人在VNS 后1年應(yīng)用更少劑量或種類的AEDs 控制癲癇發(fā)作[7]，調(diào)整AEDs 種類或減少用藥劑量也可減輕不良反應(yīng)[1]。本文病例維持AEDs不變，排除藥物變化對(duì)結(jié)果的影響。這提示消化功能改善并非藥物變化單一因素所致。

目前，VNS 改善消化系統(tǒng)功能的機(jī)制還不明確。有研究認(rèn)為，VNS 可通過神經(jīng)內(nèi)分泌途徑激活下丘腦-垂體腎上腺軸釋放皮質(zhì)醇和膽堿能抗炎通路兩種途徑抑制腸道外周炎癥，如克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎[8]，從而達(dá)到改善疾病的目的。既往對(duì)VNS控制癲癇發(fā)作機(jī)制的研究主要集中在抑制性神經(jīng)遞質(zhì)如γ-氨基丁酸受體密度變化、大腦區(qū)域的去甲腎上腺素和血清素釋放、丘腦和丘腦皮質(zhì)投射通路和邊緣系統(tǒng)（杏仁核和海馬）的突觸活動(dòng)等[8，9]。近年來，研究認(rèn)為炎癥因子參與癲癇發(fā)生發(fā)展的過程，并且可能與癲癇反復(fù)發(fā)作相關(guān)，VNS 可能通過抑制炎癥因子如白細(xì)胞介素和提高抗腫瘤壞死因子等控制癲癇發(fā)作[10]。

總之，VNS 是一種安全有效的治療藥物藥物難治性癲癇的方法，不僅有效減少癲癇發(fā)作次數(shù)，而且能夠改善藥物難治性癲癇病人胃腸道不適癥狀。