炎癥反應(yīng)在腦出血后繼發(fā)性腦損傷中作用機制的研究進展

馬志海 綜述 張祎年 審校

腦出血是第二大卒中類型，病死率和致殘率高[1]。目前，腦出血仍然沒有統(tǒng)一規(guī)范的確切治療方法。腦出血引起腦損傷的機制仍然不清楚，許多研究表明炎癥反應(yīng)在腦出血繼發(fā)性腦損傷過程中有重要作用，調(diào)控炎癥反應(yīng)有助于減輕繼發(fā)性腦損傷、腦水腫，改善神經(jīng)功能障礙[2，3]。本文就炎癥反應(yīng)在腦出血后繼發(fā)性腦損傷中的作用機制研究進展做一綜述。

1 腦出血引起腦損傷的機制

腦出血引起原發(fā)性和繼發(fā)性腦損傷。原發(fā)性腦損傷是初始出血導致白質(zhì)纖維束和血腦屏障等直接損傷，以及血腫占位效應(yīng)所致?lián)p傷[4]。而引起繼發(fā)性腦損傷的機制很復雜，可大致概括為炎癥反應(yīng)、血腦屏障破壞、腦水腫、血腫周圍水腫、細胞毒性反應(yīng)、氧化應(yīng)激等，最終導致神經(jīng)功能缺損[2，5]。炎癥調(diào)節(jié)、增加血紅蛋白及其代謝產(chǎn)物清除、抗氧化應(yīng)激反應(yīng)、減輕血紅蛋白氧化還原毒性、修復血腦屏障功能等是腦出血治療可能的方法[6，7]。

2 炎癥反應(yīng)在腦出血繼發(fā)性腦損傷中的作用機制

炎癥是一個復雜的過程，主要由細胞成分和分子成分介導，細胞成分包括白細胞、巨噬細胞、星形膠質(zhì)細胞、T細胞及小膠質(zhì)細胞，而分子成分包括前列腺素、趨化因子、細胞因子、胞外蛋白酶和活性氧等[8]。在腦出血后，大量細胞因子、血漿蛋白（凝血酶、纖溶酶、纖維蛋白原等）和血腫成分被釋放到腦組織中，激活補體、應(yīng)激、止血和免疫系統(tǒng)，引起炎癥反應(yīng)并參與腦組織的損傷和修復過程[9]。

2.1 細胞成分

2.1.1 小膠質(zhì)細胞 小膠質(zhì)細胞是導致腦出血繼發(fā)性腦損傷的主要細胞類型，可以釋放細胞因子、趨化因子、前列腺素、蛋白酶、亞鐵和其他免疫活性分子[8]。作為炎癥反應(yīng)中最重要的參與者，小膠質(zhì)細胞在腦出血后數(shù)分鐘內(nèi)以多種方式被激活并發(fā)揮吞噬功能[9]，激活后可以分化為 M1 和 M2 兩種主要的表型[2，10]。M1表型小膠質(zhì)細胞可產(chǎn)生促炎介質(zhì)、趨化因子、氧化還原分子和血紅素加氧酶1，導致神經(jīng)炎癥反應(yīng)、鐵積累。并產(chǎn)生活性氧，最終引起腦損傷。而M2 表型小膠質(zhì)細胞可以通過吞噬和促進血管生成來促進血腫清除[9，11]，作為細胞外基質(zhì)的組成部分，可能抑制Th1 細胞反應(yīng)、促進抗炎細胞因子的產(chǎn)生和受損組織的修復、降低血腦屏障的通透性并改善神經(jīng)功能結(jié)局[9]。這表明腦出血后小膠質(zhì)細胞同時具有促炎和抗炎作用。調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細胞的表型不僅能加快血腫和水腫的吸收、減輕炎癥反應(yīng)，而且還可以改善腦白質(zhì)的完整性，促進腦組織修復以及神經(jīng)功能恢復[2]。腦出血后血腫及其代謝產(chǎn)物可引起繼發(fā)性腦損傷，多種內(nèi)源性清除血腫機制可以減輕炎癥反應(yīng)和腦水腫，與小膠質(zhì)細胞密切相關(guān)的機制主要包括噬紅細胞作用、結(jié)合珠蛋白-血紅蛋白-CD163途徑、血凝素-血紅素-CD91途徑和細胞內(nèi)血紅素加氧酶途徑等[2，5，6]。因為小膠質(zhì)細胞表型不同，其功能也不同，所以，腦出血后調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細胞表型分化是潛在的治療方法。

2.1.2 星形膠質(zhì)細胞 在腦出血后，星形膠質(zhì)細胞也同時具有促進炎癥加重腦損傷和減輕炎癥反應(yīng)改善神經(jīng)功能的作用。星形膠質(zhì)細胞在腦出血后可以被激活并表達Toll樣受體、產(chǎn)生趨化因子、增加基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）9 活性，進而加重血腦屏障破壞和中性粒細胞浸潤，增強炎癥反應(yīng)[9]。另一方面，星形膠質(zhì)細胞產(chǎn)生的血紅素加氧酶1 不僅參與血紅素的代謝，而且還能減少血腦屏障破壞、增加紋狀體細胞活力、改善神經(jīng)功能[3]。最新的研究表明，皮層和基底節(jié)區(qū)星形膠質(zhì)細胞可以表達銅藍蛋白，將Fe2+氧化為Fe3+，以減輕腦損傷[12]。

2.1.3 外周血白細胞 外周血白細胞在腦出血后炎癥反應(yīng)的起始和進展中起著關(guān)鍵作用，其中最主要的是中性粒細胞，在腦出血后到達出血部位并浸潤腦實質(zhì)，釋放大量的炎性細胞因子，激活其他細胞炎性細胞，加重繼發(fā)性腦損傷[9，13]。中性粒細胞吞噬誘導氧化應(yīng)激，通過還原型輔酶Ⅱ氧化酶和髓過氧化物酶增加活性氧水平[8]，而線粒體活性氧可以在腦出血后激活NLRP3 炎性體，并釋放白介素（interleukin，IL）-1β，促進中性粒細胞浸潤而加重炎癥，而其抑制劑則可以有效減輕腦出血后炎癥反應(yīng)[14]。這提示在腦出血后抑制NLRP3炎性體激活，可以減輕腦出血后中性粒細胞浸潤、炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激引起的繼發(fā)性腦損傷，改善神經(jīng)功能。

2.2 分子成分

2.2.1 細胞因子 細胞因子是由多種細胞產(chǎn)生，包括趨化因子、干擾素、淋巴因子和腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF），調(diào)節(jié)細胞和體液免疫以及炎癥反應(yīng)，基于它們在炎癥反應(yīng)中的作用可分為抗炎細胞因子和促炎細胞因子兩種類型。在腦出血后，大量細胞因子被釋放入腦組織中，參與腦損傷和修復過程[2，9]。腦出血后分泌的抗炎細胞因子（如IL-4、IL-10、IL-33和轉(zhuǎn)化生長因子β等）具有保護作用，可促進小膠質(zhì)細胞分化為M2型、參與清除血腫和壞死組織、降低促炎細胞因子水平并促進腦組織修復[9，15，16]；而分泌的促炎細胞因子（如IL-17、IL-23、IL-11和TNF-α等）可引起繼發(fā)性腦損傷，促進小膠質(zhì)細胞分化為M1 表型、炎性細胞產(chǎn)生額外的炎性細胞因子、增加下游信號分子的表達、產(chǎn)生炎癥反應(yīng)、形成炎癥軸、增加急性期蛋白的產(chǎn)生、破壞血腦屏障、增加腦水腫、促進細胞死亡引起和加重繼發(fā)性腦損傷[9，17]。IL-6是可以介導促炎和抗炎雙向作用的細胞因子，通過膜結(jié)合受體發(fā)揮其抗炎作用，通過反式信號通路參與炎癥反應(yīng)和促炎作用[18]。另外，一些細胞因子（如IL-11、IL-10和IL-6）在血清中的水平與腦出血的嚴重程度相關(guān)，可用于評估病情和預(yù)后[9]。適當?shù)脑黾涌寡准毎蜃硬p少促炎細胞因子的表達，可以減輕腦出血后炎癥反應(yīng)、加快損傷修復并改善神經(jīng)功能結(jié)局，是具有前景的潛在治療方法。

2.2.2 MMP MMP 是一類廣泛存在的鈣依賴性含鋅內(nèi)肽酶，其中MMP-2 和MMP-9 在腦出血后急性期表達明顯增加，與炎癥反應(yīng)、腦水腫和血腦屏障破壞密切相關(guān)，抑制MMP表達可以減弱這些影響。小膠質(zhì)細胞是MMP-9的主要來源之一，其分泌的細胞因子和自由基可以激活MMP-9，并介導腦出血后小膠質(zhì)細胞誘導的繼發(fā)性腦損傷[11]。臨床研究也證實MMP-9 與急性高血壓腦出血不良預(yù)后和血腫擴大有關(guān)[9]。

2.2.3 髓過氧化物酶（myeloperoxidase，MPO）是一種多功能氧化酶，是炎癥的關(guān)鍵性調(diào)節(jié)因子之一，大量表達于活性中性粒細胞、單核細胞、巨噬細胞和小膠質(zhì)細胞，可以上調(diào)誘導性一氧化氮合酶、直接激活并正性調(diào)節(jié)MMP降解血腦屏障，從而使炎癥反應(yīng)和損傷加重[19]。Zheng 等[20]研究表明，腦出血病人血清MPO濃度升高，而且MPO濃度與病情嚴重程度或預(yù)后存在相關(guān)性。因此，降低MPO 水平，理論上可以減輕炎癥反應(yīng)、血腦屏障的破壞、腦水腫及神經(jīng)功能缺損，是潛在的治療方法。

2.2.4 高遷移率族蛋白B1（high-mobility group pro?tein box-1，HMGB1）可以主動釋放到細胞質(zhì)中并參與許多炎癥性疾病。在一項動物研究中，早在誘導腦出血后1 h，同側(cè)大腦細胞可分泌HMGB1，而抑制HMGB1 表達可以顯著改善腦出血誘導的神經(jīng)炎癥[11]。這表明HMGB1 介導的神經(jīng)炎癥可能參與血管生成和神經(jīng)發(fā)生，可能是治療腦出血的新方法。

目前，對于腦出血這一重大疾?。ㄓ绕涫歉哐獕耗X出血），還沒有規(guī)范統(tǒng)一而確切的治療方式。腦出血損傷機制、炎癥反應(yīng)在腦出血中的作用機制，以及內(nèi)源性血腫清除機制等基礎(chǔ)研究方面進展也很迅速，有很多新的潛在治療方法，需要進一步研究。