肝膽胰疾病中西醫(yī)結(jié)合治療現(xiàn)狀與展望

蔣式驪，劉 平,2

1 上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院，肝病研究所，肝腎疾病病證教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，上海 201203； 2 上海中醫(yī)藥大學(xué)交叉科學(xué)研究院，上海 201203

中西醫(yī)結(jié)合治療肝膽胰疾病，可明顯改善患者生活質(zhì)量、提高臨床療效。但肝膽胰疾病涉及的病種范圍較廣,在此僅就中西醫(yī)結(jié)合治療具有一定優(yōu)勢特色或目前處于難治性階段的疾病，如肝纖維化、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、慢性膽囊炎膽石癥、重癥胰腺炎和晚期胰腺癌等作一評述。希望對進(jìn)一步應(yīng)用發(fā)展及臨床研究有所補(bǔ)益。

1 提高抗肝纖維化、肝硬化的療效

治療肝纖維化的病因是肝纖維化治療的基礎(chǔ)?？共《局委熆删徑飧卫w維化的進(jìn)程或逆轉(zhuǎn)部分肝硬化，但單純的病因治療并不能完全解決肝纖維化問題，而自身免疫性、代謝性肝病等目前還無法消除病因，難以改善肝纖維化患者的結(jié)局。目前尚無有效的抗肝纖維化治療的化學(xué)藥物或生物制劑問世。中醫(yī)藥抗肝纖維化歷經(jīng)三十年的臨床研究，已有部分中成藥納入國家基本藥物或醫(yī)保用藥。國外對中醫(yī)藥抗肝纖維化的治療也已發(fā)表了有關(guān)評述[1]，有關(guān)中成藥治療肝纖維化的Meta分析以及作用機(jī)制的研究進(jìn)展在國際學(xué)術(shù)刊物上刊出[2-3]。對肝硬化門靜脈高壓所致食管胃靜脈曲張患者進(jìn)行為期2年的治療隨訪，顯示扶正化瘀膠囊可預(yù)防輕度靜脈曲張患者的出血，對中度曲張單用中藥或中藥與普奈洛爾聯(lián)用防止出血的概率顯著優(yōu)于單用普奈洛爾，對重度曲張患者中藥與普奈洛爾聯(lián)用防止出血的概率顯著優(yōu)于單用普奈洛爾[4]。王貴強(qiáng)、楊永平等領(lǐng)銜的課題組在國家“十二·五”傳染病重大專項(xiàng)資助相關(guān)中成藥聯(lián)合抗病毒(恩替卡韋)抗慢性乙型肝炎肝纖維化、肝硬化的多中心隨機(jī)臨床研究[5-6]結(jié)果，進(jìn)一步驗(yàn)證復(fù)方鱉甲軟肝片、安絡(luò)化纖丸及扶正化瘀片抗肝纖維化、逆轉(zhuǎn)肝硬化的效果顯著優(yōu)于單用恩替卡韋。而一項(xiàng)回顧性分析[7]表明，服用扶正化瘀膠囊的肝硬化患者中位生存時間為351.6 周，對照組為112.1 周，2 組5年生存率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。針對丙型肝炎肝纖維化的美國Ⅱ期臨床試驗(yàn)[8]表明：扶正化瘀片對 HCV 基因Ⅰ型、對干擾素不應(yīng)答的難治性慢性丙型肝炎肝纖維化患者有良好的安全性和藥物耐受性，對阻止肝組織纖維化的發(fā)展有良好作用趨勢。以上既表明當(dāng)今中醫(yī)藥抗肝纖維化治療的優(yōu)勢，也提示需要深入細(xì)致的對照分析研究，探索不同功效中成藥抗肝纖維化治療的適應(yīng)證，同時要作長期的隨訪研究。中醫(yī)藥有效抗肝纖維化治療可否降低肝癌的發(fā)生率，是值得關(guān)注的更加艱巨而重大的任務(wù)。

2 探索NAFLD的治療方法

NAFLD已成為我國多發(fā)的常見病，其病因病理復(fù)雜多變，可發(fā)展為非酒精性脂肪性肝炎、肝硬化和肝癌。胰島素抵抗是其重要病理因素，腸道微生態(tài)及腸壁病理改變(腸-肝軸)已是當(dāng)前研究的熱點(diǎn)，與膽汁酸代謝異常相關(guān)。膽寧片是治療慢性膽囊炎、膽石癥的中成藥，具有疏肝利膽、清熱通下的功效。范建高等[9]應(yīng)用膽寧片治療232例NAFLD患者，結(jié)果顯示，藥物治療可明顯改善臨床癥狀、血清ALT、血脂、肝臟B 超圖像，34%(79/232)的患者B超肝脂肪存積程度下降1個或 1個以上等級，且用藥安全；陳妍凝等[10]的Meta分析顯示，膽寧片的臨床總有效性明顯高于其他治療方案。李紅山等[11]采用的祛濕化瘀方(茵陳、生山梔、田基黃、姜黃、虎杖)臨床觀察及動物實(shí)驗(yàn)均表明該方能有效減少肝臟脂肪沉積和抗肝損害，有效抑制氧化應(yīng)激，提高血清脂聯(lián)素水平。Peng等[12]通過薈萃分析評估中藥丹參制劑治療NAFLD的療效和安全性，共納入8個隨機(jī)對照試驗(yàn)，800例NAFLD患者，結(jié)果顯示，與安慰劑相比，丹參治療可提高總有效率，有效降低ALT、AST、TC和TG水平，肝/脾CT比值獲得改善，顯示中醫(yī)藥對NAFLD有一定干預(yù)治療作用。但就目前相關(guān)資料來看，應(yīng)更加重視嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床科學(xué)設(shè)計(jì)，尤其是NAFLD的診斷及其療效評價標(biāo)準(zhǔn)。肝臟瞬時彈性成像是較為客觀且有價值的指標(biāo)，CAP值可反映肝臟脂肪含量。核磁共振成像質(zhì)子密度脂肪分?jǐn)?shù)在療效評價上更客觀、穩(wěn)定，有條件(因目前能開展此項(xiàng)檢查的醫(yī)療機(jī)構(gòu)有限，且費(fèi)用較高)應(yīng)積極采用。

3 降低膽石癥的復(fù)發(fā)率

當(dāng)前手術(shù)仍是膽石癥治療的主流方式。纖維膽道鏡經(jīng)皮膽鏡碎石取石，具有安全、療效好、保留膽囊等特點(diǎn)，但術(shù)后結(jié)石復(fù)發(fā)率較高。內(nèi)鏡乳頭括約肌切開術(shù)主要適用于膽總管結(jié)石和術(shù)后殘留結(jié)石。目前多采用腹腔鏡下膽囊切除術(shù)，具有住院時間短、恢復(fù)快、術(shù)后并發(fā)癥少的優(yōu)點(diǎn)。但由于膽囊摘除后，膽汁液便成了“長流水”，術(shù)后會出現(xiàn)腹脹等消化不良癥狀，膽汁反流性胃炎、胃潰瘍及結(jié)腸癌發(fā)病率也隨之增加。口服藥物溶石治療主要是鵝去氧膽酸、熊去氧膽酸等，通過使膽汁膽固醇飽和度降低而達(dá)到溶石目的，但其療效極其有限，且對膽色素結(jié)石無效，價格高、療程長、復(fù)發(fā)率高。

中西醫(yī)結(jié)合治療膽石癥具有明顯的臨床優(yōu)勢。通過疏肝利膽、清熱通下，結(jié)合手術(shù)去除病因，抗生素抗感染，標(biāo)本兼治，可有效改善癥狀，減少不良反應(yīng)，降低復(fù)發(fā)率，提高生活質(zhì)量，療效顯著高于單純中醫(yī)或西醫(yī)治療[13]。大柴胡湯可通過促進(jìn)膽汁分泌，提高膽汁中膽汁酸水平和降低膽固醇水平和膽囊黏蛋白分泌及基因表達(dá)，改善膽囊動力學(xué)[14]。茵陳蒿湯可有效排出豚鼠膽囊內(nèi)色素性結(jié)石，降低膽汁中鈣離子水平，防止膽結(jié)石進(jìn)一步形成。此外，茵陳蒿湯還可通過上調(diào)肝代謝酶和轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白水平促進(jìn)膽紅素代謝，降低血清TBil、ALT活性等，從而改善膽汁流速、膽汁淤積及肝功能[15-16]。因此，對于結(jié)石比較小的(直徑<10 mm)患者，可采用中醫(yī)辨證論治結(jié)合治療，控制膽石癥的癥狀與發(fā)展；對于經(jīng)手術(shù)取石的患者，中醫(yī)辨證論治可改變內(nèi)環(huán)境和代謝，預(yù)防結(jié)石的再發(fā)生；對于年紀(jì)較大或不接受手術(shù)者，也可通過中醫(yī)辨證論治減少及控制膽石癥發(fā)作[17]。同時慢性膽道炎癥應(yīng)引起重視，是發(fā)生膽囊癌、膽管細(xì)胞癌的高風(fēng)險基礎(chǔ)病變，堅(jiān)持規(guī)范的中醫(yī)藥治療并長期隨訪，可以較好地控制膽道慢性炎癥，但這方面仍需開展多中心臨床對照研究，以獲得較高質(zhì)量的臨床證據(jù)。

4 改善重癥急性胰腺炎預(yù)后

急性胰腺炎是常見的急腹癥。近年來，從中西醫(yī)學(xué)角度，對急性胰腺炎分型、液體復(fù)蘇、器官功能維持、外科治療時機(jī)、腸內(nèi)營養(yǎng)、中醫(yī)辨證論治等方面進(jìn)行了深入研究，取得了較大進(jìn)展。中醫(yī)認(rèn)為腑氣不通是該病的基本病機(jī)，通里攻下應(yīng)貫穿治療始終。急性期針對肝郁氣滯、肝膽濕熱、腑實(shí)熱結(jié)、瘀毒互結(jié)及內(nèi)閉外脫的病機(jī)特點(diǎn)，分別予疏肝解郁、清熱化濕、通腑瀉熱、祛瘀通腑、回陽救逆的基本治療原則；緩解期針對肝郁脾虛、氣陰兩虛的病機(jī)特點(diǎn)，分別予疏肝健脾、益氣養(yǎng)陰的治療原則；此外，可將內(nèi)治法和外治法相結(jié)合進(jìn)行多途徑治療[18]。有學(xué)者[19]聯(lián)合使用大黃經(jīng)胃管或直腸灌注，芒硝外敷腹部，與內(nèi)科治療組相比，早期胃腸道癥狀緩解時間縮短，血淀粉酶、脂肪酶、TNFα、IL-6、IL-8、改良的CT嚴(yán)重指數(shù)評分及急性生理與慢性健康評分均明顯下降。王富兵等[20]觀察內(nèi)鏡下乳頭肌切開取石術(shù)后膽胰管內(nèi)支架植入聯(lián)合膽寧片治療膽源性急性復(fù)發(fā)性胰腺炎的臨床結(jié)果顯示，與內(nèi)鏡下乳頭肌切開取石術(shù)后清理膽道，行膽胰管內(nèi)支架植入的患者比較，在此基礎(chǔ)上口服膽寧片組的膽源性胰腺炎復(fù)發(fā)率(隨訪 3 年)顯著降低。經(jīng)Meta分析評價19項(xiàng)臨床研究資料[21]，顯示清胰湯輔助治療重癥急性胰腺炎，可降低患者病死率，縮短患者首次排便時間、腹痛緩解時間及住院時間。此類臨床相關(guān)研究表明，中西醫(yī)結(jié)合治療急性以及重癥胰腺炎有著相當(dāng)明顯的優(yōu)勢，進(jìn)一步整理、研究、提高，使之成為可推廣的治療方案具有重要的臨床及社會價值。

5 延長胰腺癌患者的生存期

胰腺癌惡性程度高，預(yù)后差，手術(shù)是其根治性治療方法，但僅有15%～20%患者適合手術(shù)，雖然化療及靶向治療取得很大進(jìn)展，但5年生存率僅2%左右[22]。中醫(yī)藥可有效降低化療的不良反應(yīng)，提高生活質(zhì)量，延長患者中位生存期[23]。劉魯明[24]認(rèn)為“濕熱蘊(yùn)結(jié)”是胰腺癌基本病機(jī)，清熱化濕法治療胰腺癌有顯著療效。對經(jīng)清胰化積方(由蛇六谷、絞股藍(lán)、白花蛇舌草、半枝蓮、靈芝、蔻仁、薏苡仁等組成)為主的中西醫(yī)結(jié)合治療232例胰腺癌術(shù)后患者進(jìn)行回顧性分析[25]，結(jié)果顯示，服中藥組≥3個月127例，1年生存率76%，2年生存率41%，3年生存率32%，中位生存期20.77個月，該結(jié)果顯示清胰化積方良好的應(yīng)用發(fā)展前景，期待能基于真實(shí)世界研究獲得更具說服力的結(jié)果。

6 問題與展望

中西醫(yī)結(jié)合治療肝膽胰疾病，可明顯改善患者生活質(zhì)量、提高臨床療效。中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會、中華中醫(yī)藥學(xué)會等已建立多個中西醫(yī)結(jié)合診療共識意見和治療指南以指導(dǎo)臨床實(shí)踐，對推動肝膽胰疾病臨床診療水平的提高發(fā)揮了良好的作用。但仍有不少問題需要解決：(1)較多研究的辨證分型、療效評價仍缺乏標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范；(2)已進(jìn)行的部分臨床試驗(yàn)多中心隨機(jī)對照設(shè)計(jì)方面存在不足；(3)不同功效中成藥的臨床適應(yīng)證需要進(jìn)一步加強(qiáng)對照研究；(4)復(fù)方中藥的作用機(jī)制尚不深入，物質(zhì)基礎(chǔ)不清；(5)要重視中成藥制劑質(zhì)量的全程控制，這是確保療效穩(wěn)定的基本條件；同時需加強(qiáng)中草藥對肝毒性、腎毒性的安全性評估。

充分挖掘中醫(yī)藥的獨(dú)特優(yōu)勢，傳承精華、守正創(chuàng)新。遵照循證醫(yī)學(xué)方法的基本要求，建立長期隨訪的技術(shù)方案，需要中西醫(yī)協(xié)同努力，為肝膽胰疾病防治提供更完善、更可靠的手段和方法，是臨床與科研工作者適應(yīng)當(dāng)今社會發(fā)展需求的責(zé)任。