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    門(mén)靜脈性肺動(dòng)脈高壓的研究現(xiàn)狀

    2020-12-20 15:25:02邵玥明秦婷婷溫曉玉
    臨床肝膽病雜志 2020年1期
    關(guān)鍵詞:內(nèi)皮素肝移植門(mén)靜脈

    殷 鑫,張 雨,邵玥明,高 卉,秦婷婷,溫曉玉

    1 吉林大學(xué)第一醫(yī)院 肝病科,長(zhǎng)春 130021; 2 泰安市立醫(yī)院 消化內(nèi)科,山東 泰安 271000

    門(mén)靜脈性肺動(dòng)脈高壓(portopulmonary hypertension,POPH)是與門(mén)靜脈高壓相關(guān)的肺動(dòng)脈高壓,不論是否合并肝病,任何可引起門(mén)靜脈高壓的疾病,如肝硬化、膽管阻塞及膽汁淤積性疾病、先天性肝外門(mén)腔分流等均可發(fā)生POPH。POPH是由于長(zhǎng)期門(mén)靜脈高壓引起的肺血管重構(gòu)導(dǎo)致肺動(dòng)脈高壓。根據(jù)2013年肺動(dòng)脈高壓的最新分類(lèi)將此種肺動(dòng)脈高壓列為1組肺動(dòng)脈高壓[1]。盡管POPH的發(fā)病率低、發(fā)病機(jī)制尚不明確,但其對(duì)患者的預(yù)后影響重大。近年來(lái),隨著診斷及治療方面的逐漸進(jìn)步,臨床醫(yī)生對(duì)該病的認(rèn)識(shí)也不斷深入。

    1 POPH的流行病學(xué)

    1951年Mantz 和 Craige[2]報(bào)告了第1例尸檢發(fā)現(xiàn)的POPH。該病的發(fā)病率在不同研究中有所不同,在各種原因引起的肺動(dòng)脈高壓疾病中占5%~10%[3],在門(mén)靜脈高壓患者中的發(fā)病率為1%~2%[4]。美國(guó)數(shù)據(jù)[5]表明在肝移植患者中POPH的發(fā)病率可增加至5%~8%。我國(guó)最新的流行病學(xué)數(shù)據(jù)[6]提示POPH患者占全部肝移植患者的6.3%,與前述范圍一致。POPH常發(fā)生在診斷為門(mén)靜脈高壓后的4~7年,且門(mén)靜脈高壓及肝硬化的嚴(yán)重程度與POPH的發(fā)生率之間無(wú)明顯相關(guān)性[7-8],但與POPH患者的預(yù)后相關(guān)[9],女性、自身免疫性肝病為該病的危險(xiǎn)因素,丙型肝炎為其保護(hù)因素[7],脾臟切除術(shù)也可能為POPH的危險(xiǎn)因素[10]。

    2 POPH的發(fā)病機(jī)制與病理改變

    由于POPH的低發(fā)生率及目前尚無(wú)相關(guān)動(dòng)物模型,POPH的發(fā)生機(jī)制尚不清楚。目前研究的主要發(fā)病機(jī)制有以下幾種:(1)高動(dòng)力循環(huán)狀態(tài)。晚期肝病患者血管張力失調(diào),內(nèi)臟血管舒張,總外周阻力降低,血壓降低,心臟通過(guò)增加心排出量進(jìn)行代償,內(nèi)臟動(dòng)脈血管擴(kuò)張引起的高動(dòng)力循環(huán)狀態(tài)和全身阻力降低是門(mén)靜脈高壓癥的特征。隨著肺動(dòng)脈血流的持續(xù)增加,肺動(dòng)脈床所受的剪切應(yīng)力增加,造成肺血管內(nèi)皮損傷,進(jìn)一步促進(jìn)原位血栓形成及血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖,使肺動(dòng)脈壓力進(jìn)行性升高[11]。(2)血管活性物質(zhì)失調(diào)。門(mén)靜脈壓力升高及側(cè)支血管的生成使得正常情況下由肝臟代謝的血管活性物質(zhì)未經(jīng)肝臟處理直接隨體循環(huán)進(jìn)入肺循環(huán),導(dǎo)致血管活性物質(zhì)失調(diào),如血管內(nèi)皮素1、IL-1、IL-6、血栓素等血管收縮因子上調(diào),而一氧化氮、前列環(huán)素等血管舒張因子減少,縮血管物質(zhì)同時(shí)參加血管增殖過(guò)程[12],使肺部血管發(fā)生重構(gòu)、收縮,肺動(dòng)脈壓力進(jìn)行性升高。嚴(yán)重的自發(fā)性門(mén)體分流明顯與中重度POPH相關(guān),且對(duì)治療無(wú)反應(yīng)[13-14],這些研究也進(jìn)一步說(shuō)明內(nèi)臟循環(huán)的血管活性因子可能是POPH發(fā)展的致病因素。(3)遺傳易感性。在門(mén)靜脈高壓患者中,并不是所有患者均發(fā)生POPH,故認(rèn)為該病存在一定程度的遺傳易感性。有研究[15-16]表明,遺傳性肺動(dòng)脈高壓患者骨形態(tài)發(fā)生蛋白(bone morphogenetic protein, BMP)9及其受體和下游效應(yīng)物存在功能缺失突變,在此基礎(chǔ)上Nikolic等[17]發(fā)現(xiàn)POPH患者血漿BMP9較其他原因的肺動(dòng)脈高壓患者明顯減低,因此,BMP9信號(hào)通路獲得性缺失可能也參與POPH的發(fā)病。針對(duì)POPH患者進(jìn)行基因分析的結(jié)果[18]顯示ENG基因突變頻率最大,進(jìn)一步證實(shí)遺傳因素在POPH的發(fā)展中起到重要作用,但很多遺傳因素需要進(jìn)一步在POPH患者中得以證實(shí)以便應(yīng)用于臨床,盡早篩查出易患人群加以防護(hù),提高生存率。(4)免疫機(jī)制、雌激素及氧化應(yīng)激:目前已發(fā)現(xiàn)POPH患者自然殺傷細(xì)胞功能減弱[19],有學(xué)者[20]認(rèn)為POPH可能是一種后天獲得的自然殺傷細(xì)胞介導(dǎo)的免疫缺陷疾病,而病毒感染可能是導(dǎo)致肺動(dòng)脈高壓的重要原因。POPH患者在雌激素信號(hào)通路和雌二醇含量方面存在更高的基因變異,同時(shí)女性是POPH的危險(xiǎn)因素,以上兩者均表明雌激素在疾病的發(fā)病機(jī)制中起重要作用,針對(duì)雌激素信號(hào)傳遞及血清雌二醇水平與POPH之間的聯(lián)系為當(dāng)下的研究熱點(diǎn)。另外,有研究[21]表明潛在POPH患者氧化應(yīng)激程度升高,抗氧化系統(tǒng)失調(diào),平衡氧化應(yīng)激可能是預(yù)防POPH進(jìn)展的治療靶點(diǎn)。以上各方面的發(fā)病機(jī)制為POPH患者帶來(lái)了新的治療靶點(diǎn)。

    POPH在病理上與特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓相似,均表現(xiàn)為內(nèi)膜增生,間質(zhì)肥大,纖維化和原位血栓的形成,這些病理變化導(dǎo)致肺血管阻力增加,肺動(dòng)脈壓力升高,部分POPH患者同時(shí)存在肺內(nèi)分流,該因素使POPH患者生存率進(jìn)一步降低[22]。

    3 POPH的臨床表現(xiàn)

    POPH患者臨床表現(xiàn)多無(wú)特異性,早期常無(wú)特殊癥狀,由于多數(shù)患者仍為肝硬化基礎(chǔ)上發(fā)展為POPH,故常以肝硬化癥狀為主,逐漸出現(xiàn)疲乏、水腫及呼吸困難,呼吸困難逐漸由勞力性呼吸困難發(fā)展為靜息性呼吸困難,同時(shí)需要排除大量腹水、肺部感染、胸腔積液等繼發(fā)因素所致。不到1/3的患者可出現(xiàn)胸痛、暈厥癥狀,體征上可表現(xiàn)為肝硬化體征,如肝掌、蜘蛛痣及右心室肥大體征(如第二心音亢進(jìn)、三尖瓣區(qū)舒張期雜音)等,晚期患者可出現(xiàn)右心衰竭癥狀及體征,如肝頸靜脈回流征陽(yáng)性等。

    4 POPH的診斷及鑒別診斷

    根據(jù)最新的肺動(dòng)脈高壓的定義,POPH的診斷標(biāo)準(zhǔn)[23]為:(1)門(mén)靜脈高壓的臨床診斷(伴或不伴慢性肝病);(2)右心導(dǎo)管檢查測(cè)量滿(mǎn)足以下標(biāo)準(zhǔn):平均肺動(dòng)脈壓力升高(mean pulmonary artery pressure, mPAP)>20 mm Hg (1 mm Hg=0.133 kPa);肺血管阻力增高(pulmonary vascular resistance, PVR)>240 dyn·s·cm-5(=3 Wood Units);肺毛細(xì)血管楔壓<15 mm Hg。根據(jù)平均肺動(dòng)脈壓力可將POPH進(jìn)行分級(jí):輕度(20 mm Hg≤mPAP≤35 mm Hg)、中度(36 mm Hg≤mPAP≤45 mm Hg)、重度(mPAP>45 mm Hg)。在常規(guī)檢查中POPH表現(xiàn)無(wú)特異性,在胸片上可顯示心影增大伴肺動(dòng)脈主干增寬。心電圖顯示電軸右偏、右束支傳導(dǎo)阻滯及V1~V4導(dǎo)聯(lián)的T波倒置。動(dòng)脈血?dú)饪娠@示輕度至中度低氧血癥及低碳酸血癥,這與肺泡-動(dòng)脈氧梯度升高有關(guān),且研究[24]表明門(mén)靜脈高壓患者動(dòng)脈血CO2分壓<30 mm Hg,提示存在肺動(dòng)脈高壓。

    目前,經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖常作為篩查肝硬化或門(mén)靜脈高壓患者中是否存在肺動(dòng)脈高壓的有效工具,利用超聲心動(dòng)圖提示的三尖瓣反流峰值速度可計(jì)算出右心室收縮壓。Colle等[25]發(fā)現(xiàn)采用肺動(dòng)脈壓力<38 mm Hg作為排除POPH患者的截?cái)嘀禃?huì)更準(zhǔn)確,其最大特異度為82%,同時(shí)保證了100%的靈敏度和陰性預(yù)測(cè)值,若合并右心室擴(kuò)張,這個(gè)新的截?cái)嘀档奶禺惗壬踔猎黾拥?3%,但POPH診斷的金標(biāo)準(zhǔn)仍為右心導(dǎo)管檢查,由其有創(chuàng)性及肝硬化患者的凝血功能下降使得右心導(dǎo)管檢查不能大規(guī)模開(kāi)展并作為篩查工具,目前公認(rèn)以心臟彩超篩查肺動(dòng)脈壓力≥50 mm Hg的患者需要進(jìn)一步行右心導(dǎo)管檢查來(lái)確診[26]。為了減少POPH患者的有創(chuàng)操作需要進(jìn)一步尋找具有診斷意義的指標(biāo),最近研究[27]發(fā)現(xiàn)POPH患者巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子(macrophage migration inhibitory factor, MIF)升高,MIF>60 ng/ml或三尖瓣返流梯度>50 mm Hg對(duì)POPH的診斷具有92%的靈敏度和特異度,陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為86%,陰性預(yù)測(cè)值為96%,因此MIF是一種有前途的新型生物標(biāo)志物,可以在肝病和門(mén)靜脈高壓癥患者中預(yù)測(cè)POPH的存在及其嚴(yán)重程度。如上所述POPH患者的BMP9水平明顯低于其他肺動(dòng)脈高壓患者,當(dāng)BMP9的血漿濃度<132 pg/ml時(shí),BMP9水平對(duì)識(shí)別POPH具有較高的靈敏度及特異度[17],可將其視為POPH的標(biāo)志物,是無(wú)移植生存的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。外源性BMP9在幾種肺動(dòng)脈高壓動(dòng)物模型中被發(fā)現(xiàn)可以減輕肺動(dòng)脈高壓、血管重塑和右心室肥大[28],但尚未在人體進(jìn)行相關(guān)研究。以上2種生物標(biāo)志物有待在前瞻性研究中進(jìn)一步證實(shí),以便于通過(guò)無(wú)創(chuàng)方法鑒別出肝硬化或門(mén)靜脈高壓患者中的POPH患者。

    需要與POPH相鑒別的疾病為肝肺綜合征(hepatopulmonary syndrome, HPS),兩者最大的鑒別點(diǎn)為HPS表現(xiàn)為肺部血管的擴(kuò)張,故當(dāng)懷疑為HPS時(shí)可行發(fā)泡試驗(yàn)進(jìn)一步鑒別,其原理為振動(dòng)生理鹽水可產(chǎn)生60~90 μm的微泡,外周靜脈注射直徑>25 μm的微泡在正常情況下不能通過(guò)肺泡毛細(xì)血管(直徑8~15 μm)到達(dá)左心,若右心房出現(xiàn)微泡后,左心房在3個(gè)心動(dòng)周期內(nèi)出現(xiàn)微泡提示心內(nèi)右向左分流;4~6個(gè)心動(dòng)周期后左心房微泡延遲出現(xiàn)提示肺內(nèi)血管擴(kuò)張即HPS的出現(xiàn),若陰性可基本除外HPS[29]。在POPH患者中由于肺動(dòng)脈直徑減小,微泡常常不能出現(xiàn)在左心房?jī)?nèi),由此進(jìn)行兩者的鑒別。

    5 POPH的治療

    POPH患者的治療目標(biāo)為減輕癥狀,促進(jìn)肝移植及改善預(yù)后。目前對(duì)于POPH的治療有多種,可根據(jù)患者實(shí)際情況選擇。一些非特異性治療目前已不推薦使用,具體原因如下:(1)β受體拮抗劑增加患者惡性心律失常的風(fēng)險(xiǎn)同時(shí)降低患者運(yùn)動(dòng)能力;(2)抗凝劑增加肝硬化患者出血的風(fēng)險(xiǎn);(3)鈣離子通道拮抗劑增加患者門(mén)靜脈高壓及腹水的風(fēng)險(xiǎn)。TIPS手術(shù)治療因臨床療效不確切及增加患者肝硬化并發(fā)癥相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)而不建議在POPH患者中使用。目前POPH患者的治療主要依靠肺動(dòng)脈高壓的特異性治療,主要包括以下幾種。

    5.1 前列環(huán)素及其類(lèi)似物 前列環(huán)素是一種強(qiáng)效的肺和全身血管擴(kuò)張劑,還具有抗血小板聚集及抗增殖的作用。近期研究[30]表明早期應(yīng)用腸外前列環(huán)素治療可提高患者5年生存率并改善POPH患者的肺動(dòng)脈壓力、肺血管阻力及心輸出量,其不良反應(yīng)包括血小板減少、脾功能亢進(jìn)和全身性低血壓。該藥物還有吸入型制劑伊洛前列素及口服的前列環(huán)素類(lèi)似物曲前列尼爾,其副作用與前列環(huán)素一致。賽樂(lè)西帕是一種口服前列環(huán)素受體激動(dòng)劑,可提高肺動(dòng)脈高壓患者的無(wú)事件生存率[31],但該研究中未包含POPH患者,也沒(méi)有肝毒性的報(bào)告,故該藥物在POPH患者的效用及副作用尚待進(jìn)一步觀察。

    5.2 內(nèi)皮素受體拮抗劑 內(nèi)皮素1是一種血管收縮劑和平滑肌有絲分裂原,有助于肺動(dòng)脈高壓的發(fā)展,內(nèi)皮素有2種受體,與內(nèi)皮素A受體結(jié)合會(huì)產(chǎn)生血管收縮及血管增殖的作用,與內(nèi)皮素受體B結(jié)合會(huì)產(chǎn)生舒張血管的作用,阻斷內(nèi)皮素受體可有效緩解肺動(dòng)脈高壓。對(duì)于內(nèi)皮素受體拮抗劑,有不同的口服治療選擇。波生坦是一種口服雙效非選擇性受體拮抗劑,能顯著改善肺動(dòng)脈高壓患者的血流動(dòng)力學(xué)及運(yùn)動(dòng)耐受性,但波生坦存在肝毒性[32],故患者在應(yīng)用該藥物時(shí)需要密切監(jiān)測(cè)肝功能。安立生坦是一種高選擇性的內(nèi)皮素A受體拮抗劑,其優(yōu)點(diǎn)為單用安立生坦治療可顯著改善肺動(dòng)脈壓力和肺血管阻力,且對(duì)肝功能無(wú)不良影響[33]。馬西替坦是一種新型雙重內(nèi)皮素受體拮抗劑,在POPH患者中進(jìn)行了三期臨床試驗(yàn),證明該藥物顯著改善了患者的肺血管阻力,且對(duì)肝功能沒(méi)有影響[34],其主要不良反應(yīng)為貧血、鼻咽炎及頭痛[35]。

    5.3 磷酸二酯酶5抑制劑 磷酸二酯酶5抑制劑通過(guò)阻止平滑肌細(xì)胞中環(huán)狀鳥(niǎo)苷一磷酸的降解,提高了一氧化氮含量,一氧化氮是一種有效的血管擴(kuò)張劑。本類(lèi)型包括口服制劑西地那非、他達(dá)那非和伐地那非,該藥改善POPH患者的血流動(dòng)力學(xué)及WHO功能分級(jí)[36],其作用溫和,與上述兩類(lèi)藥物聯(lián)合使用均具有良好的安全性和療效。不良反應(yīng)主要與其擴(kuò)血管作用相關(guān),如頭痛、顏面潮紅等。也有研究[37]表明單靠磷酸二酯酶5抑制劑治療可能是不夠的,在嚴(yán)重POPH患者中,聯(lián)合治療能增強(qiáng)血管擴(kuò)張和抗增殖能力。

    5.4 可溶性鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶的刺激劑 利奧西呱是一種新型的口服制劑,通過(guò)增強(qiáng)一氧化氮的活性而降低肺動(dòng)脈壓力[38]。在PATENT-1及后續(xù)2年的PATENT-2研究[39]中發(fā)現(xiàn)利奧西呱安全性高且該藥物有效的改善了患者的運(yùn)動(dòng)能力,由于藥物代謝慢會(huì)造成藥物的蓄積,故在嚴(yán)重肝損傷(Child-Paugh C級(jí))患者中仍不建議使用,其不良反應(yīng)主要為低血壓。在肝硬化大鼠模型[40]中,利奧西呱顯著降低了門(mén)靜脈壓力并延緩肝纖維化,但這一效應(yīng)尚未在人類(lèi)身上得到證實(shí),需要在以后的前瞻性實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)。以上幾類(lèi)藥物的的研究往往不包含POPH患者,但小系列的POPH病例研究及相關(guān)的病例報(bào)道[41]已證明前列環(huán)素類(lèi)、內(nèi)皮素受體拮抗劑及磷酸二酯酶5抑制劑的有效性及安全性。

    5.5 聯(lián)合治療 在相關(guān)病例報(bào)道及研究[42]中均證實(shí)以上幾種藥物的聯(lián)合使用優(yōu)于單藥,尤其在嚴(yán)重的POPH患者中,但具體聯(lián)合方案及原則尚不明確,有待在臨床中逐步積累經(jīng)驗(yàn)。

    5.6 肝移植 肝移植是終末期肝病的最佳選擇,但中至重度POPH的存在使肝移植的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。POPH患者的死因主要為右心衰及肝病并發(fā)癥,肝移植時(shí)有多種潛在問(wèn)題可導(dǎo)致急性右心衰,包括前負(fù)荷增加、血栓栓塞、細(xì)胞因子顯著釋放等,這些都會(huì)對(duì)已經(jīng)受損的右心室造成嚴(yán)重?fù)p害,導(dǎo)致術(shù)中或術(shù)后急性右心衰而死亡。隨著肺動(dòng)脈高壓靶向治療的發(fā)展,在肝移植術(shù)前積極控制肺動(dòng)脈壓力,使越來(lái)越多的POPH患者可以安全地進(jìn)行肝移植。2016年發(fā)表的國(guó)際肝臟移植學(xué)會(huì)實(shí)踐指南的最新共識(shí)聲明指出mPAP<35 mm Hg且PVR正常的患者不一定需要治療,尤其是無(wú)癥狀、右心房壓力和心輸出量正常的患者,如果mPAP升高,應(yīng)啟動(dòng)靶向肺動(dòng)脈高壓治療,中度POPH患者經(jīng)肺動(dòng)脈高壓特異性治療優(yōu)化肺血流動(dòng)力學(xué)后可行肝移植治療,臨床療效良好。嚴(yán)重POPH(mPAP>45 mm Hg沒(méi)有或盡管進(jìn)行了肺動(dòng)脈高壓治療)患者是肝移植的絕對(duì)禁忌癥[43]。術(shù)前控制肺動(dòng)脈壓力至關(guān)重要,在肝移植等候期間建議至少每3個(gè)月復(fù)查心臟彩超評(píng)估肺動(dòng)脈壓力,亞臨床高三尖瓣反流壓力梯度是預(yù)測(cè)肝移植后生存惡化的重要指標(biāo)[44]。肝移植術(shù)后血管活性藥物聯(lián)合治療POPH可使術(shù)后心血管相關(guān)病死率降低并使大多數(shù)患者肺動(dòng)脈高壓正?;?,是肝移植術(shù)后肺動(dòng)脈高壓正?;奈ㄒ活A(yù)后因素[45],部分患者在肝移植后可停用肺動(dòng)脈高壓靶向藥物而肺動(dòng)脈壓力恢復(fù)正常,部分患者肝移植后仍需繼續(xù)口服藥物,停藥時(shí)間無(wú)明確截?cái)帱c(diǎn)?;加袊?yán)重POPH和終末期肝病的患者可考慮聯(lián)合肺移植和肝移植,盡管這種手術(shù)稀少,來(lái)自德國(guó)的一個(gè)病例系列[46]報(bào)告了13例肺移植和肝移植患者中5例為POPH,1、3、5年生存率分別為69%、62%、49%。

    6 POPH的預(yù)后

    POPH患者的預(yù)后在未接受治療時(shí)生存率低,自診斷起平均生存期約15個(gè)月[47]。法國(guó)注冊(cè)中心對(duì)154例POPH患者進(jìn)行回顧性分析[48],結(jié)果顯示,POPH患者的1、3、5年生存率分別為88%、75%、68%。也有研究[49]相繼報(bào)道POPH患者較家族性或特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓患者死亡風(fēng)險(xiǎn)高出3倍,并且POPH患者的2、5年生存率比特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓患者差[50],回歸分析提示POPH是死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,但隨著肺動(dòng)脈高壓靶向治療藥物的發(fā)展及肝移植技術(shù)的成熟,接受治療的POPH患者生存率較前大幅度提高。Swanson等[51]研究提示無(wú)治療干預(yù)的POPH患者5年生存率為14.2%,單純藥物治療組45.3%,單純肝移植組25.4%,藥物治療聯(lián)合肝移植組67%,故仍應(yīng)加強(qiáng)POPH患者的聯(lián)合治療從而提高患者的生存率。

    7 展望

    由于POPH的相關(guān)動(dòng)物模型較難誘發(fā),故該病的發(fā)病機(jī)制研究尚不全面,許多研究結(jié)論需要大樣本的前瞻性研究進(jìn)一步證實(shí),以期待發(fā)現(xiàn)更多的發(fā)病機(jī)制及治療靶點(diǎn)。目前仍需要進(jìn)一步尋找更有臨床意義的POPH診斷標(biāo)志物來(lái)避免患者診斷的有創(chuàng)性。采用肺動(dòng)脈高壓靶向治療和(或)肝移植聯(lián)合治療,可以達(dá)到POPH的穩(wěn)定或可逆性,隨著肺動(dòng)脈高壓治療的改善,可能需要考慮單獨(dú)使用肝移植治療POPH的適應(yīng)證,特別是對(duì)于那些對(duì)治療有反應(yīng)且沒(méi)有其他肝移植適應(yīng)證的患者,進(jìn)一步探索不同的治療途徑和POPH表型可能是未來(lái)研究的重點(diǎn)。

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