肝豆?fàn)詈俗冃缘闹委煬F(xiàn)狀

周思敏，郭麗萍，蔡王鋒，周 璐，王邦茂

天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院 消化科，天津 300052

肝豆?fàn)詈俗冃杂置鸚ilson病(Wilson disease,WD)，是一種先天性銅代謝異常遺傳性肝病。美國肝病學(xué)會(AASLD)[1]及2012年歐洲肝病學(xué)會(EASL)[2]均指出，對于任何不明原因的肝功能異?；蛏窠?jīng)精神功能障礙的患者，均應(yīng)考慮WD的可能性。如果在出現(xiàn)癥狀后的2年內(nèi)不能正確地診斷和治療，將有可能出現(xiàn)不可逆的腦損傷[3]。WD一經(jīng)診斷，需進行長期、綜合的臨床治療，早期診斷和合理治療可以顯著改善WD患者的預(yù)后。

1 早期診斷的必要性

臨床和生化檢查的結(jié)合通常是診斷WD的必要條件。AASLD及EASL均指出，WD的早診早治將顯著改善患者的預(yù)后，否則其病死率極高。我國是一個乙型肝炎大國，因此需要注意的是，必須考慮乙型肝炎與WD并存的情況。故對于血清肝酶升高的患者，不管有無肝炎病毒指標(biāo)的異常，均應(yīng)進行肝損傷的病因?qū)W檢測。WD一般都有家族聚集傾向，因此對于已經(jīng)確診WD患者的直系親屬，都應(yīng)進行ATP7B基因突變篩查。Trocello等[4]指出，測定相對可交換銅，即血清銅的不穩(wěn)定部分與血清銅總量的比值，對篩查WD患者直系親屬，尤其是生化檢查無異常或有輕微異常的ATP7B雜合基因攜帶者，具有里程碑意義。Schaefer等[5]指出WD患者皮下脂肪瘤的形成比一般人群更為常見，因此脂肪瘤的存在可能有助于WD的早期識別和鑒別診斷。雖然肝細胞癌篩查尚未常規(guī)用于WD患者，但至少應(yīng)對WD合并肝硬化患者進行肝細胞癌的篩查。

2 治療

2.1 治療原則 WD一經(jīng)診斷，需進行長期、綜合性的臨床治療，應(yīng)盡早治療、終身治療、定期隨訪，中斷治療將很可能惡化為急性肝衰竭。早期診斷并及時治療，患者預(yù)后良好。病情穩(wěn)定且服藥依從性較好的WD患者，除了貝殼類及動物肝臟，一般不對食物中銅的含量進行限制[6]。應(yīng)該根據(jù)藥理特點聯(lián)合交替給藥，選用含巰基多而副作用小的藥物療效較好。驅(qū)銅藥物排銅的同時大量的鈣離子也被排出體外，故驅(qū)銅治療的同時應(yīng)聯(lián)合補鈣治療。

2.2 治療藥物選擇

2.2.1 青霉胺 EASL及AASLD均指出，將青霉胺、曲恩汀及鋅劑應(yīng)用于神經(jīng)型WD患者的初始治療，均會出現(xiàn)神經(jīng)癥狀惡化的表現(xiàn)，而以青霉胺最為嚴(yán)重。Hedera等[7]指出深部腦刺激對于難治性震顫或肌張力障礙的WD患者是有效的。Litwin等[8]指出，青霉胺初始治療后，有11%～50%的腦型WD患者出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)的不完全可逆性反應(yīng)。Poujois等[9]指出，這可能是由于顱內(nèi)螯合的無效或者螯合劑導(dǎo)致銅的異常動員，肝臟中過量的銅一部分轉(zhuǎn)移到血液循環(huán)導(dǎo)致銅的毒性增加，另一部分轉(zhuǎn)移到顱內(nèi)使神經(jīng)癥狀惡化。因此，不推薦青霉胺作為腦型WD的初始治療，對此應(yīng)形成廣泛認(rèn)識。

作為一種銅螯合劑，青霉胺在臨床上得到了廣泛的應(yīng)用，但因毒副反應(yīng)許多患者不能耐受。青霉胺最嚴(yán)重的副作用是引起免疫異常進而導(dǎo)致系統(tǒng)性紅斑狼瘡及免疫復(fù)合物性腎炎，青霉胺還可以引起明顯的骨髓抑制，包括嚴(yán)重的血小板減少等，這些均是停藥的指征。長期應(yīng)用青霉胺的患者血清銅藍蛋白降低提示其銅耗竭過度，還與中性粒細胞減少、鐵粒幼細胞性貧血及含鐵血黃素沉著相關(guān)。Seessle等[10]亦指出，與使用鋅(0/58)或曲恩汀(0/58)的患者相比，使用青霉胺治療的患者(6/91,6%)更容易發(fā)生自身免疫性疾病。Sini等[11]指出，與應(yīng)用鋅劑治療的患者(0/3)相比，應(yīng)用青霉胺治療的患者(1/14，7%)進展為肝硬化的概率更高。維持治療期間螯合劑劑量應(yīng)該適度，以防止銅缺乏。24 h尿銅低于200 μg/d，可能表明對青霉胺治療的不依從或治療過度。青霉胺用藥期間需要注意補充維生素B6，因為青霉胺可影響維生素B6的代謝，且青霉胺會干擾吡哆醇的作用[12]。

2.2.2 曲恩汀 AASLD及EASL均指出，對有癥狀WD患者的初始治療為給予青霉胺或曲恩汀等螯合劑，相比之下曲恩汀的耐受性較好。Vieira等[13]指出，由于青霉胺作為一線螯合劑治療的不良反應(yīng)，一半的患者改用曲恩汀治療。Ala等[14]提出，曲恩汀1次/d單一用藥可明顯提高治療的依從性。曲恩汀過度治療可引起肝鐵負(fù)荷過多及銅缺乏，導(dǎo)致可逆性鐵幼粒紅細胞性貧血。原發(fā)性膽汁性膽管炎(PBC)的患者應(yīng)用曲恩汀后，可能引起出血性胃炎、味覺喪失和皮疹等。曲恩汀應(yīng)用于腦型患者初始治療后，約有24%的患者出現(xiàn)神經(jīng)癥狀的惡化，有半數(shù)甚至死亡，因此曲恩汀仍然不適用于腦型WD的治療[15]，神經(jīng)元特異性烯醇化酶可用于判斷驅(qū)銅治療中神經(jīng)癥狀是否加重[16]。

2.2.3 二巰基丙磺酸鈉 2,3-二巰基丙磺酸鈉為人工合成的低毒、高效巰基絡(luò)合劑，可較強地絡(luò)合鋅和鈣，搶救爆發(fā)性WD患者的療效確切，但治療過程中需要補充鋅和鈣。該藥也有加重精神癥狀的可能，約5%的WD患者在治療早期發(fā)生短暫腦癥狀的加重[8]。

2.2.4 三乙撐四胺 三乙撐四胺療效確切，服藥依從性較青霉胺明顯提高，且被認(rèn)為是可以代替青霉胺的一線療法[17]。Weiss等[17]報道，接受青霉胺治療的患者中有90.7%的患者出現(xiàn)肝臟癥狀的改善，67.5%的患者出現(xiàn)了神經(jīng)癥狀的改善。而在接受三乙撐四胺治療的患者中，上述數(shù)據(jù)則分別為92.6%和55%[18]。

2.2.5 四硫鉬酸鹽 四硫鉬酸鹽可抑制細胞因子的產(chǎn)生，進而表現(xiàn)出抗炎和抗纖維化的特性[19-20]。EASL指出，腦型WD患者給予四硫鉬酸鹽治療8周后用再用鋅劑維持治療較好。四硫鉬酸鹽不能用于維持治療，因為鉬會滯留于肝臟、脾臟和骨髓內(nèi)。Brewer等[15]指出，對于已經(jīng)出現(xiàn)神經(jīng)癥狀的WD患者，四硫鉬酸鹽的療效強于曲恩汀。Dalvi等[21]指出，四硫鉬酸鹽為神經(jīng)型WD患者最有前途的候選藥物，但其骨髓抑制的副作用限制了其在兒童中的應(yīng)用。

2.2.6 鋅劑 AASLD及EASL一致將鋅劑用于腦型WD患者的初始治療、妊娠WD患者的初始治療、無癥狀WD患者的初始治療、兒童WD患者的初始治療、術(shù)前WD患者的治療及各型WD患者的維持治療。越來越多的研究[22-23]表明，鋅劑可以作為WD的一線治療。Czonkowska等[24]指出，對于包括無癥狀或者癥狀輕微的患者在內(nèi)的所有WD患者，鋅劑單藥治療作為一線治療和青霉胺具有同等的療效。血清直接膽紅素水平在正常范圍內(nèi)降低，可能反映肝功能的改善，可作為反應(yīng)療效的指標(biāo)[25]。Eda等[26]指出，50 mg/d的劑量單藥治療6歲以下的癥狀前患兒是安全有效的。對于有嚴(yán)重肝損傷的WD患者，初始應(yīng)用鋅制劑及三甲基四胺后，再應(yīng)用鋅劑維持治療，有良好的效果[27-28]。Abuduxikuer等[25]指出高劑量和常規(guī)劑量的鋅劑相比既不增加療效，也不增加副作用。鋅治療期間必須嚴(yán)密監(jiān)測轉(zhuǎn)氨酶水平，若患者應(yīng)用鋅劑治療一段時間后轉(zhuǎn)氨酶仍然較高，則需要換用其他藥物治療。單用鋅劑或者鋅劑聯(lián)合四硫鉬酸鹽或二巰基丁二酸可作為神經(jīng)型WD的首選方法。為了避免銅缺乏導(dǎo)致的神經(jīng)癥狀的惡化，應(yīng)及時調(diào)整用量[29-30]。

2.2.7 聯(lián)合治療 Chen等[31]指出，螯合劑聯(lián)合鋅劑治療的成功率僅為60%，但存在由于服藥過于密集而造成的服藥依從性問題的干擾[32]。Fox等[33]指出螯合劑1次/d聯(lián)合鋅劑治療的簡化維持治療效果較為理想。Chen等[31]發(fā)現(xiàn)強有力的證據(jù)支持聯(lián)合治療對肝型WD患者效果不佳(有效率為47.1%)，而神經(jīng)型WD患者更可能從聯(lián)合治療中獲益(有效率為78.6%)。Weiss等[17,23]和Bruha等[34]報道的青霉胺單藥治療有效率為73.7%，曲恩汀單藥治療有效率82.6%，鋅劑單藥治療有效率71.6%，且接受聯(lián)合治療的總體病死率為單藥治療的2倍。Yonetani等[35]也強調(diào)了螯合劑聯(lián)合鋅劑治療的弊大于利。

2.2.8 妊娠WD的治療 美國食品藥品監(jiān)督管理局對妊娠期婦女應(yīng)用青霉胺的致畸作用評定為 D 級，即有證據(jù)表明存在風(fēng)險；而鋅制劑致畸作用則評定為 A 級，即已證實無風(fēng)險。因此，無癥狀維持治療期的孕婦首選鋅劑治療。EASL和AASLD均指出，雖然青霉胺有致畸的危險，但終止治療有可能會導(dǎo)致急性肝衰竭，故應(yīng)減少青霉胺和曲恩汀用量，但鋅劑治療的孕婦不需要調(diào)整鋅劑用量。在可以耐受的情況下，可以考慮在妊娠早期改用鋅劑。早期研究指出，孕婦血銅降低也是胎兒先天性無腦畸形的危險因素。故對妊娠婦女既不能過度驅(qū)銅，也不能驅(qū)銅不足，必須將血銅控制在一個合適的范圍內(nèi)。需要定期監(jiān)測24 h尿銅，避免出現(xiàn)過度治療導(dǎo)致的銅缺乏。青霉胺可進入乳汁，對嬰兒有害，故不推薦青霉胺用于哺乳期WD患者的治療。

2.2.9 肝移植 暴發(fā)性肝衰竭患者及慢性失代償性WD患者突發(fā)急性肝衰竭是肝移植的最佳適應(yīng)征[36-37]。WD患者突然出現(xiàn)重度黃疸、低血紅蛋白、低膽堿酯酶、轉(zhuǎn)氨酶輕度升高以及低堿性磷酸酶，應(yīng)該高度懷疑急性病變。Eisenbach等[38]指出，因急性肝衰竭需行肝移植的患者中，WD導(dǎo)致的肝衰竭占6%～12%。Schilsky等[39]指出近年來WD患者肝移植的5年生存率已達到85%～90%。Vieira等[13]通過對瑞士三級轉(zhuǎn)診中心進行研究指出，3例急性肝衰竭患者中有2例成功接受了肝移植治療，另1例急性肝衰竭患者在螯合治療后恢復(fù)。肝移植對于螯合治療無效的神經(jīng)型WD患者也是有益的[40-41]，但神經(jīng)型WD患者由于移植術(shù)后服藥依從性過差會影響預(yù)后[42]。

2.2.10 新療法

2.2.10.1 基因療法 基因治療主要是利用質(zhì)粒、慢病毒、腺病毒等為載體，將ATP7B基因轉(zhuǎn)入動物模型的肝細胞，從而使肝細胞表達ATP7B基因，改善肝功能[43]。Murillo等[44]將重組腺相關(guān)病毒注射到小鼠體內(nèi)，觀察到6個月后小鼠銅代謝明顯恢復(fù)。Roybal等[45]將慢病毒載體介導(dǎo)的ATP7B基因植入到鼠模型中，觀察到肝細胞內(nèi)銅含量的降低和肝纖維化的改善，為宮內(nèi)基因療法提供了理論依據(jù)。Hamilton等[46]指出，肝X受體(liver X receptor，LXR)/視黃醇X受體激動劑可降低WD患者的銅毒性。研究指出，在ATP7B基因敲除的小鼠中，LXR的激動劑可改善小鼠肝纖維化程度和肝臟炎癥情況，從而證明LXR失調(diào)是WD小鼠發(fā)病的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。因此，LXR激動劑在WD的治療中有廣闊的前景。Concilli等[47]指出，熱休克蛋白70(HSP70)及其上游調(diào)控因子p38和JNK為ATP7B突變校正的新靶點，HSP70的抑制劑可保護細胞的整體機能，使ATP7B突變體免于降解，促進ATP7B突變體從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)到高爾基復(fù)合體的運輸，這為WD的治療開辟了新的思路。目前的基因療法尚處于動物研究階段，未真正應(yīng)用于臨床。

2.2.10.2 細胞移植 肝細胞移植能緩解WD患者的肝損傷，降低銅在肝臟的蓄積，促進血清銅的代謝[48-49]。細胞移植治療已經(jīng)被證明可以改善和預(yù)防疾病的進展[50]，但是由于炎細胞的存在削弱了移植的效果[19]，且肝再生需要很長一段時間，意味著此種方法治療WD的療程較長[49]。而且植入的細胞因細胞免疫排斥反應(yīng)難以存活，仍然難以廣泛應(yīng)用于臨床。

2.2.10.3 抗氧化治療 常規(guī)銅螯合劑不能從線粒體中清理有毒金屬，而甲烷氧化菌素(methanobactin，MB)治療可抑制肝細胞死亡，進而防止肝衰竭。短療程的MB治療使肝細胞中的銅明顯下降，線粒體功能也因此全面恢復(fù)，可以有效地逆轉(zhuǎn)銅積累導(dǎo)致的急性肝損傷。將MB經(jīng)腹膜注射到WD大鼠模型中，可檢測到轉(zhuǎn)氨酶降至正常，且血清銅含量也明顯降低，表明甲烷氧化菌素有很好的驅(qū)銅活性[47]。

此外，WD患者血清維生素E及維生素E /脂質(zhì)比率明顯低于健康對照組，WD患者服用維生素E可抑制銅的毒性作用導(dǎo)致的線粒體氧化損傷，從而改善癥狀，起輔助治療作用[51-52]。用琥珀酸鹽處理銅負(fù)載的鼠肝細胞提高了細胞的生存能力并完全減少了細胞的氧化損傷[53]。姜黃素是一種有效的活性氧清除劑，且可作為銅螯合劑。體外試驗中，4-苯丁酸鈉和姜黃素聯(lián)合治療，可直接增加ATP7B突變體的蛋白表達，成為WD治療的新策略[54]。

2.2.10.4 其他新療法 最近，Tian等[55]指出，9例WD患者同時接受了皮質(zhì)類固醇、一種銅螯合劑和血漿置換聯(lián)合治療，其中有6例WD患者痊愈。血漿置換療法的置換量并不大，因此驅(qū)銅能力有限。分子吸附再循環(huán)系統(tǒng)可有效驅(qū)銅，為患者爭取更多時間來準(zhǔn)備肝移植，但價格高昂，且對于凝血功能差的暴發(fā)性WD患者應(yīng)慎用[39,56-57]。研究[58]表明，經(jīng)靜脈注射間充質(zhì)肝細胞，可減輕炎癥反應(yīng)，減少膠原沉積，促進組織塑形，修復(fù)肝損傷。臍血間充質(zhì)干細胞經(jīng)靜脈移植途徑聯(lián)合丹紅注射液，可改善WD失代償期肝硬化患者肝功能和臨床癥狀，為安全有效的方法。Goyal等[59]指出炎性反應(yīng)參與了WD的發(fā)病，與對照組相比，WD患者體內(nèi)炎性細胞因子如TNFα、IFNγ、IL-6 的含量明顯增加，而炎癥抑制因子IL-2明顯降低。因此，抑制慢性炎癥，加強固有肝臟的再生為研究WD提供了新的方向。

3 展望與思考

對于任何不明原因的肝臟疾病、神經(jīng)精神疾病或者腎臟、骨關(guān)節(jié)病變或溶血性貧血等病變，尤其是青少年患者，均應(yīng)考慮WD的可能性，早期診斷早期治療具有十分重要的意義。目前關(guān)于最佳治療方法尚沒有達成明確的國際共識，原因之一就是WD基因型和表型的多樣性使藥物療效的差異很難確定。必須承認(rèn)，仍然有很少一部分患者對任何療法都無效，原因或許與臨床表型的異質(zhì)性相關(guān)。應(yīng)該根據(jù)疾病的不同類型和不同的發(fā)展階段，制訂WD患者的個體化治療方案。隨著診療技術(shù)的不斷改進，相信WD終將被人類完全攻破。